抗抑郁治疗的优化策略

抗抑郁治疗的优化策略,目 录,抑郁症治疗现状及治疗目标抑郁症治疗原则及STAR*D的启示抑郁症治疗的优化策略,我国精神障碍患者超1亿1600万！,我国精神病患者超1亿1600万 重症患者监护不力 精神疾病已成为我国严重的公共卫生和社会问题，重性精神疾病患者的救治和监管仅靠亲属远远不够 -新华网,抑郁生命竟然如此脆弱,世界不同国家和地区患病率大约510，约13%20%的人一生中曾有过一次抑郁体验（WHO）在当前世界十大疾病中，抑郁症名列第5位预计到2020年将跃升到第2位；估计我国的抑郁症患者约3000万；抑郁症最严重的后果是自杀，约15抑郁症患者最终死于自杀；自杀行为者中大约70患有抑郁症,JAMA. 2003;289(23):3095-3105; Lepine JP, et al. 1997,N=9090例年龄18岁,The Depression Research in European Society (DEPRES)，n=78,463人,6.9%,1.8%,8.3%,抑郁生命竟然如此脆弱,欧美抑郁症的流行病学,中国精神疾病总患病率,Phillips MR et al. Lancet, 2009, 373(9680): 2041-2053,心境障碍占首位（2001-2005）,中国抑郁症的流行病学,P=0.0042,2.066,2.24,1.57,0,0.5,1,1.5,2,2.5,总体,农村,城市,1,个月的患病率（,%,）,抑郁生命竟然如此脆弱,Phillips MR et al. Lancet, 2009, 373(9680): 2041-2053,现状抑郁话题如此沉重,就诊率低50% 80%的抑郁症不寻求治疗 识别率低地市级以上综合医院对抑郁症识别率不到20抑郁症的误诊率高达50% 治疗率低50的病人接受治疗，仅不到20病人得到充分治疗,疾病特点：高患病率高复发率高致残率疾病负担沉重,多数抑郁症患者未获治疗,GBD 对中国的精神疾病治疗率的估计,精神分裂症 30%抑郁症 5%酒依赖 5%痴呆 10%,张明园. 上海精神医学 1999,GBD：Global Burden of Disease,抑郁症治疗的目标？,预后不良（复燃率或复发率更高、复燃或复发速度更快、抑郁发作持续时间长）持续的社会功能损害持续的自杀风险治疗的依从性差增加中风、糖尿病、冠心病、艾滋病等其它躯体疾病的死亡率医疗资源占用更多,Corey-Lisle PK, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:717-726. Judd LL, et al. Psychiatr Clin North Am. 2002;25:685-698. Tranter R, et al. J Psychiatry Neurosci. 2002;27:241-247. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108. Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 1998;55:694-700. Miller IW, et al. J Clin Psychiatry. 1998;59:608-619. Van Londen L, et al. Psychol Med. 1998;28:731-735. Paykel ES. Acta Psychiatr Scand. 2002(Suppl.):12-17. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1997;45(1-2):5-17.,仅仅“有效”是不够的？,“有效”,“治愈”,应以“治愈”为治疗目标,以临床治愈为治疗目标，提高显效率和临床治愈率，最大限度地减少自杀率和病残率全面恢复患者社会功能，提高生存质量，达到真正意义上的治愈预防复发治疗的针对性自始至终、全面改善抑郁的核心症状；去除残留症状,抑郁障碍防治指南2007年6月第1版,“有效”,“治愈”,痊愈=精神状态评定量表 (PSR) 1或 2分. *用舍曲林或米帕明治疗后的心理社会功能. P0.05与痊愈组患者比较.Miller IW, et al. J Clin Psychiatry. 1998; 59: 608-619.,临床治愈改善工作能力和人际关系,社会适应量表Self Report (mean SD),无效者有效者痊愈者健康对照(n=299)(n=122)(n=202)(n=482),*Remission=HAM-D17 7.Based on odds ratio (OR) for DSM-IV major depression at 6-, 9-, 12-, 18-, and/or 24-month assessments for remitters at 3 months (OR=0.32; 95% confidence interval CI, 0.18-0.54).Simon GE, et al. Bull World Health Organ. 2000;78:439-445.,3 months treatment,Relapse/recurrence rate over 24 months (%),治疗3个月患者未达临床治愈者，长期随访复燃/复发风险是达临床治愈者的 3倍,不能获得临床治愈预示结局较差,抑郁治疗疗效不佳的预测因素,Axis 人格障碍共患焦虑、精神病性障碍等初始治疗延迟物质滥用家族史发病时间抑郁类型,Anita S. Kablinger, Treatment Resistent Depression,抑郁治疗疗效不佳的其他因素？,医生漏诊抑郁症状和抑郁症医生在信念与自己的处方实践之间存在一定距离医生倾向于选择躯体治疗，忽视心理社会治疗不同治疗中心采用自身“独特”的治疗方式患者拒绝治疗，或治疗的依从性低担心不良反应、其他禁忌证及药物过量中毒患者的自卑心理（源自病理、社会）对患者的社会歧视无法享受卫生保健系统,目 录,抑郁症治疗现状及治疗目标抑郁症治疗原则及STAR*D的启示抑郁症治疗的优化策略,抑郁症的处理原则,明确诊断，辨明症状特征（单相？双相？）了解既往用药的疗效，不良反应以及过敏史对屡次治疗的病人，应多注意最近一次的系统治疗情况。同时也需考虑家族类似病史者用药史全面查体并注意性别、年龄、个体差异，及并存的躯体疾病，完成实验室检查等注意合并治疗时的药物相互作用和合理配伍医生掌握具体药物的知识和经验,抑郁障碍防治指南2007年6月第1版,抑郁症药物治疗原则,全面考虑病人症状特点，个体化合理用药尽可能单一用药：足量、足疗程；采用最小有效剂量 增量策略：小剂量疗效不佳时根据不良反应和耐受情况增至足量（有效剂量上限）和足疗程（612周？）换药策略：换用同类另一种或另一类作用机制的药物 使用增效剂策略：抗抑郁药物的基础上+其他药物联合用药策略：联用二种作用机制不同的抗抑郁药物,抑郁障碍防治指南2007年6月第1版,抑郁症的治疗原则,长程治疗：急性 / 巩固 / 维持对治疗药物的要求高效（high efficacy）起效迅速（fast onset of action）良好耐受性（well-tolerated medication）不良反应轻微（less adverse effect）依从性高（high compliance）无过度镇静（no sedation）不成瘾或依赖（no habituation or dependence）,如何选择理想的治疗方案,理想的治疗方案？抑郁症临床研究循证证据目前临床研究的局限性, 主要体现在以下三方面: 第一、样本的选择：通常这些研究都会选择没有躯体合并症的或者是首次发作的病人，而那些慢性病人以及目前具有自杀观念的病人都被排除在外第二、治疗的选择：研究实施者及被实施者对于治疗的选择被严格的控制，模式单一或狭窄。如入组患者的治疗的双盲、固定的药物剂量、对患者过度频繁的随访和评估第三、不够理想的预后：即使是经过严格控制和筛选的抑郁症患者，也只有大约一半的人症状会得到缓解，大约2035%的人达到临床治愈，而这个比例在出现治疗抵抗的人群中又会大大下降,当患者经历了抗抑郁药物足量、足程治疗，仍然无法缓解病情时,下一步该怎么办? 面对以上现状, STAR*D 以期能够对现实世界中对治疗有抵抗(treatment-resistant)抑郁症患者进行下一步治疗措施可行性评估, 以改善其临床转归尽管没有最终发现哪种药物或方法可以一标中的/一劳永逸, 但是当临床医生在开始抑郁症患者治疗时或者最初的治疗失败后, 这项研究的结果可以为医生们提供指导迄今，抑郁症的序贯治疗研究(STAR*D) 是关于重症抑郁最大型的前瞻性临床研究,研究对象,非精神病性重性抑郁障碍患者4041名入选一级治疗方案，其中931例未达到中度抑郁标准2876名患者可评价年龄18-75岁，平均41岁男性36 %，女性占64 %，234例失访，HAMD评分14分,Am J Psychiatry 2006; 163:2840,Rush J et al, Control Clin Trials, 2004,舍曲林N=238,安非他酮n=239,文拉法辛n=250,安非他酮n=565,丁螺环酮N=286,转换为 以下的单独药物治疗：n=727,与下述药物合并治疗：n=851,病人未获缓解,西酞普兰开放治疗20-60 mg/d x 12 周，n=2876,心理治疗,心理治疗,Level I：,STAR*D 第一/二阶段,Level II：,平均剂量：41.8mg/d,第1阶段治疗方案的疗效,西酞普兰平均剂量41.8mg/d临床治愈率为33%(943/2876)有效率为47%(1343/2876)平均6周治疗有效，7周可达到完全缓解9%的患者由于副作用停药,Am J Psychiatry 2006; 163:2840,参研机构（23专科+18个社保）,第2阶段转换治疗3组临床治愈率相似,HAM-D17临床治愈率（%）,QIDS-SR16临床治愈率（%）,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,727例患者改用舍曲林、缓释文拉法新、缓释安非他酮,最大剂量：舍曲林200mg；缓释文拉法辛375mg；缓释安非他酮400mg,达到临床治愈的时间3组相似,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,第2阶段增效治疗2组的临床治愈率相似,HAM-D17临床治愈率（%）,QIDS-SR16 临床治愈率（%）,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,851例在西酞普兰+丁螺环酮/安非他酮,丁螺环酮：60mg/天；缓释安非他酮400mg/天,2组达完全缓解的时间相似,N Eng J Med 354;12 Mar. 23, 2006,第2阶段方案的结果,第一阶段单药治疗治愈率,第二阶段换药治疗治愈率,第一阶段单药治疗治愈率,第二阶段增效治疗治愈率,第一阶段方案治疗无效的情况下，换用另一种抗抑郁药物是可行的3种换药治疗方案舍曲林、缓释文拉法辛、缓释安非他酮的疗效相似未能证明多通道药物优于单通道药物这一假设在同一类别药物之间进行转换是可行的第一阶段方案治疗无效的情况下，合用增效剂或另一种抗抑郁药，均可增加抗抑郁疗效抗抑郁剂与缓释安非他酮、丁螺环酮的联合应用疗效相似增效治疗获得的治愈率，优于换药治疗组,第2阶段方案的临床意义,“临床治愈”为治疗目标，较“好转”有更好的预后尽管患者对于不同作用机理的药物的耐受性不同, 但是其临床症状改善方面并没有明显的差别如果第一阶段治疗未收到良好效果, 换药或者增效治疗都是可行的。在患者可以耐受副作用的基础上, 倾向于首先选择增效策略换用新药有可能使得病人对原用抗抑郁药的部分疗效也失去对个体病人无法预估新药的有效性和副作用部分抗抑郁药会因为停用而出现停药不良反应要求其放弃某种治疗药物或方法会使病人感到治疗无希望等,抗抑郁药物与丁螺环酮联合应用，可有效提升抑郁症患者的临床治愈率,目 录,抑郁症治疗现状及治疗目标抑郁症治疗原则及STAR*D的启示抑郁症治疗的优化策略,抗抑郁治疗的优化策略,抗抑郁治疗以临床治愈为治疗目标，最大限度地减少自杀率和病残率，全面恢复患者社会功能，提高生存质量，达到真正意义上的治愈抑郁症治疗的优化策略：提升临床治愈率、恢复社会功能,优化策略提升临床治愈率,STAR*D研究结果显示，单用一种抗抑郁药物临床治愈率较低（仅为33%），并且多通道药物与单通道药物临床治愈率相似联合使用丁螺环酮可获得更高的临床治愈率,对单药效果不佳/无效患者，仍可获得33%的治愈率,第一阶段单药治愈率,单药无效添加丁螺环酮治愈率,回顾在抗抑郁药治疗中使用5-HT制剂作为增效策略,通过加用非选择性5-HT1A部分激动剂缩短SSRIs起效时间一项双盲安慰剂对照研究（西酞普兰安慰剂，西酞普兰吲哚洛尔；n30）显示，在联合治疗中吲哚洛尔可以显著缩短起效时间近来已有几项药理学的研究正在沿着这条线索进行如SSRIs和选择性5-HT1A拮抗剂复合制剂或者能够同时抑制5-HT再摄取和部分阻断5-HT1A受体的单药（Lu AA21004）,F. Artigas. Inst. dInvestigative biomedicine, Dept. of Neurochemistry, Barcelona, Spain,优化策略缩短起效时间,丁螺环酮治疗抑郁障碍,迄今，少见单独应用丁螺环酮治疗抑郁症，获得肯定疗效的报道有建议用二倍于抗焦虑的剂量时，对抑郁障碍有效丁螺环酮是一种良好的抗抑郁剂的增效剂。丁螺环酮对抗抑郁的增效作用可能与提高了中枢神经系统的5-HT功能有关抗抑郁剂合并丁螺环酮治疗难治性抑郁症,Fabre, Rickels.向智国.丁螺环酮治疗抑郁的临床对照研究.临床精神医学杂志,2006;16(2):101,丁螺环酮 45mg/d阿米替林 75mg/d,丁螺环酮对焦虑/抑郁效果明显,有效治疗剂量为5-60mg/d，平均279mg/d,陈晋东、李乐华、赵靖平等.丁螺环酮治疗焦虑伴发的抑郁症状的疗效.中国新药杂志,2003;12(2):129-131解克平、韩莹、翟慕远.文拉法辛丁螺环酮治疗伴有焦虑症状的抑郁症的疗效观察,2002;10(4):252-253,焦虑/抑郁状态,伴焦虑症状的抑郁症,优化策略控制焦虑状态,中国新药与临床杂志2002，8：453,约有50%的抑郁症患者伴发焦虑障碍，共病患者临床表现更复杂，症状和功能损害更严重，病程更迁延，自杀率更高。,J Clin Psychaitry, 2008,165(3)342-351,丁螺环酮对各种焦虑症状疗效确切,优化策略治疗强迫障碍,有多项研究表明丁螺环酮对强迫症有效疗效与氯米帕明基本相当作为联合性治疗的选择之一，合并SSRI时的效果优于单用SSRI目前肯定的是，丁螺