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文献阅读综述报告文献阅读综述报告 邵丹 2010712075 白求恩医学院药理学系 纳米粒子介导肝癌诊治一体化的研究进展纳米粒子介导肝癌诊治一体化的研究进展 Research Progress of Nanoparticle mediated Theranostic in Hepatic Carcinomab5E2RGbCAP 传统临床上 疾病的诊断和治疗是两个独立过程 诊断和治疗用药也是两种独 立的药物 癌症患者为接受相应仪器诊断 通常要使用造影剂 而治疗时还要 使用其他药物 这样两次医疗过程间隔时间较长 容易贻误最佳治疗时机 还 会增加患者的痛苦和风险 因此 诊断用药和治疗用药能否合二为一 一直是 生物医药界的一大难题 p1EanqFDPw 肝癌是我国常见的恶性肿瘤 发病率和死亡率居高不下 手术 放疗和化疗等 传统疗法对肝癌患者均显疗效不足 因此 临床上亟待研究更有效的治疗方法 1 由于肿瘤发生发展的本质是基因的改变 因此基因治疗是人类从根本上征服肿 瘤的希望 DXDiTa9E3d 近年来 肿瘤基因治疗发展异常迅速 其方法主要包括抑制致癌基因 激活肿 瘤抑制基因 诱导肿瘤细胞凋亡或者利用自杀基因治疗 在形式多样的自杀基 因治疗系统之中 单纯疱疹病毒胸苷激酶 丙氧鸟苷 HSV TK GCV 系统是目前研 究最多 进展最快 作用最为确切的自杀基因治疗系统 HSV tk 基因是一种自 杀基因 其编码的胸苷激酶可将无毒的前体药物 GCV 磷酸化 转变成细胞毒性 产物 干扰肿瘤 DNA 的合成 从而将肿瘤细胞杀死 2 此基因的另一重要特征 是 旁观者效应 即有较少的肿瘤细胞被转染就可引起周围未被转染的多数 肿瘤细胞死亡 导致肿瘤消退 3 因此 旁观者效应的优势不仅在于扩大了自 杀基因的杀伤作用 而且也明显增强了基因转染效率 克服了基因转移载体转 染率低的缺陷 目前国内外已将 HSV tk GCV 基因疗法用于肝癌 甲状腺癌 结肠癌 头颈部鳞状细胞癌 肾癌 卵巢癌 膀胱癌 前列腺癌等多种肿瘤的 体外实验及动物移植瘤实验性研究 4 5 我们课题组也开展了一系列关于 HSV tk GCV 系统对肿瘤杀伤的体内外实验研究 结果表明腺病毒介导的 HSV tk 基因 AdCMV tk 与 GCV 联合应用通过诱导肿瘤细胞凋亡或坏死杀伤细胞 并且 存在旁观者效应 AdCMV tk GCV 系统明显抑制在体肿瘤生长 延长荷瘤小鼠生 存期 6 8 虽然 HSV tk 基础研究效果显著 但临床研究效果不佳 未在临 床推广应用 其主要原因是 缺乏具有靶向性的高效基因转移载体系统 不 能选择性杀伤肿瘤 引起毒副作用 未能在癌症发病早期对其进行精确定位 或示踪 即早期诊断 RTCrpUDGiT 目前常用的基因转移载体系统 主要有病毒型载体和非病毒型载体两大类 虽 然病毒型载体的转染效率高 但是它存在遗传毒性 免疫原性 细胞毒性 载 基因容量小等缺点使其在临床应用中受到限制 而非病毒型载体是近来的研究 热点之一 它不但具有合成简单 改性容易 生物相容性好 无免疫原性等特 点 而且能与 DNA 紧密结合 在基因转染的过程中 可以增强 DNA 耐核酸酶降 解能力 延长血液流动半衰期 实现靶向性治疗 提高基因转染效率 目前常 用的非病毒基因转移载体主要以聚阳离子电解质为主 包括 PEI 聚乙烯亚胺 PLL 聚左旋赖氨酸 和和树枝状大分子 PAMAM 等 9 10 其中 PLL 因其具有低细胞毒性以及生物可降解等优点备受科研工作者关注 然而它存在 着靶向性差 血液流动半衰期短和转染效率不足的缺点 11 因此 开发新 型生物相容性好 靶向性能强 转染能力高的聚合物载体是非病毒载体发展的 主要方向 5PCzVD7HxA 近年来 天然高分子生物材料如透明质酸 胶原 壳聚糖和海藻酸盐等被 广泛的用于基因药物载体的研究 透明质酸 Hyaluronic Acid HA 又名玻璃 酸 是一种独特的线性大分子酸性粘多糖 由葡萄糖醛酸和 N 乙酰氨基葡萄糖 的双糖单位反复交替连接而成 与其它天然粘多糖不同 HA 分子内不含硫酸基 团 也不与蛋白质共价结合 能以自由链形式在体内游离存在 是一种广泛分布 于人体结缔组织细胞外基质中的非蛋白酸性粘多糖 和其他天然高分子一样 HA 具有良好的生物可降解性和生物相容性 无毒 无免疫原性 无炎症性 被 FDA 认证 广泛的应用于医药领域 12 13 研究表明 HA 受体 CD44 RHAMM HARE LYVE 1 主要分布于正常肝 肾和肿瘤中 发挥着内吞 降解和信号传导等广泛的生物学作用 HA 通过 HA 受体介导的内吞作用靶向蓄 积在肝脏 尤其在 HA 受体高表达的肝癌组织中 Laurad 等给肝癌小鼠注射 188Re 标记的 HA 检测发现其在癌组织的中的聚集明显高于其他组织 14 因此 HA 作为一个新型肝靶向性的载体已经成为了药物载体领域研究的热点 15 19 jLBHrnAILg 在增强基因靶向治疗效果的同时 早期诊断是提高肿瘤治愈率的另一个关 键因素 量子点 Quantum Dots 独特的发光性质和成功地用于细胞标记和示踪 研究的进展为肿瘤的早期诊断提供了新的手段 量子点是一种由 族 族或 族 族元素组成的介于 1 100 nm 的半导体纳米晶粒 具有独特的光学和电子 学性质 包括激发光谱宽且连续分布 发射光谱窄而对称 发射光稳定性强 荧光量子产率高且不易发生光漂白 荧光寿命长 同时其生物相容性好 对细 胞生长 发育 信号转导以及迁移等正常生理活动无影响 20 量子点的这些 特性使其成为一种理想的荧光探针 应用于生物大分子 核酸 蛋白质 多肽 标记 细胞及生物组织的荧光标记与活体成像等方法 可进行超灵敏 多色和 多组分检测 21 23 目前研究较多的 族 族半导体量子点 如 CdSe CdS CdT e 等 尽管它们的合成方法相对简单 但它们均含有重金属离子 Cd2 毒性相对较大 限制了其在生物标记方面的应用 与它们相比 族 族的量子点 如 InP 的毒性相对要小得多 有更好的生物相容性 且荧光发 射波长可以从蓝色区拓展到近红外区 具有好的可调性 此外 InP 量子点形成 的共价键更强 稳定性更好 综上所述 族 族量子点比 族 族半导体 量子点更有希望在生物标记等领域得到应用 因此 研究和开发新型低毒性 近红外发射光谱的 族 族量子点已经成为了该领域的研究热点 24 25 Yong 等人制备了新型的 族 族 InP ZnS 量子点 并将其修饰后与 anti PSCA 抗体连接 成功的靶向到胰腺癌细胞 发现其具有比传统 CdSe 量子点更低的细 胞毒性和更强近红外发光性能 26 xHAQX74J0X 近年来 纳米粒子介导的癌症诊治一体化已经成为生物材料和基础医学研 究的热点 已有文献分别报道了以 HA 为载体进行的肿瘤靶向基因治疗及 QD 荧 光标记的 HA 的靶向作用研究 Y Takei 等用构建的 HA PLL 共聚物包裹 DNA 对 肝窦内皮细胞进行转染 结果表明该复合物可以稳定 DNA 并获得了较高的转染 效率 27 Kim 等用 QD 标记的经过 ADH 修饰的 HA 衍生物并发现其可以特异 性的靶向至肝硬化小鼠的肝脏部位 且能维持八天而不被清除 表明该透明质 酸衍生物可以作为一个新型的靶向传递治疗肝脏疾病药物的载体 28 Ge 等 将 HA 衍生物与 PEI 构建建成共聚物 并发现用该共聚物将 anti VEGF siRNA 包 裹后能高效的转染小鼠黑色素瘤 B16F1 细胞 且瘤内注射该 anti VEGF siRNA PEI HA 聚合物可以明显抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长 表明 HA 通过其在肿 瘤组织高表达的 HA 受体介导的内吞作用将基因药物靶向运输到肿瘤组织 29 LDAYtRyKfE 综上所述 纳米医学的发展为解决肝癌诊治一体化的难题提供了全新思路 和方法 量子点作为生物探针可进行肝癌精确定位及成像 透明质酸共聚物纳 米颗粒作为靶向载体可将自杀基因选择性输送至肝癌细胞 HSV tk 作为自杀基 因只杀伤表达其产物的肝癌细胞 对正常细胞无杀伤作用 因此 未来的肿瘤 诊治一体化的基础研究的在于构筑对肿瘤微环境中有智能化响应的多功能自组 装载体 开展其对肝癌细胞标记 活体成像 早期诊断及可视化靶向治疗研究 并且探索其在动物体内代谢过程及对动物安全性 达到既能对肝癌进行示踪定 位 同时又能靶向治疗 降低毒性的目的 最终将基础研究的成果转化成为实 际患者提供的真正治疗手段 造福广大癌症患者 Zzz6ZB2Ltk 参考文献参考文献 1 Yuen M F Hou J L Chutaputti A The Asia Pacific Working Party on Prevention of Hepatocellular Carcinoma Hepatocellular carcinoma in the Asia Pacific region J Gastroenterol Hepatol 2009 24 346 53 dvzfvkwMI1 2 Kajiwara E et al Long circulating liposome encapsulated ganciclovir enhances the efficacy of HSV TK suicide gene therapy J Control Release 2007 120 1 2 p 104 10 rqyn14ZNXI 3 Boucher P D I m M M Freytag SO Shewach D S A novelmechanism of synergistic cytotoxicitywith 5 fluorocytosine and ganciclovir in double suicide gene therapy J CancerRes 2006 66 6 3230 7 EmxvxOtOco 4 W Xing S Wu X Yuan Q Chen X Shen F He J Bian P Lei H Zhu S Wang and G Shen The anti tumor effect of human monocyte derived dendritic cells loaded with HSV TK GCV induced dying cells Cell Immunol 254 135 141 2009 SixE2yXPq5 5 M Ahn S J Lee X Li J A Jimenez Y P Zhang K H Bae Y Mohammadi C Kao and T A Gardner Enhanced combined tumor specific oncolysis and suicide gene therapy for prostate cancer using M6 promoter Cancer Gene Ther 16 73 82 2009 6ewMyirQFL 6 陈立 李凡 张海英等 肿瘤细胞陈立 李凡 张海英等 肿瘤细胞 v 整合素对腺病毒载体转染的影响 吉林大学学报整合素对腺病毒载体转染的影响 吉林大学学报 医学版 医学版 2007 33 1 109 111kavU42VRUs 7 陈立 李凡 高航等 腺病毒介导的陈立 李凡 高航等 腺病毒介导的 HSV tk GCV 系统对肺癌细胞的杀伤作用 吉林系统对肺癌细胞的杀伤作用 吉林 大学学报 医学版 大学学报 医学版 2006 32 4 621 623y6v3ALoS89 8 陈立陈立 李凡李凡 易世红等 腺病毒介导的易世红等 腺病毒介导的 HSV tk 体外抗喉癌作用体外抗喉癌作用 J 白求恩医科大学学白求恩医科大学学 报 报 2001 27 6 581 583M2ub6vSTnP 9 ZonghuaLiu Ziyong Zhang Changren Zhou Yanpeng Jiao Hydrophobic modifications of cationic polymers for gene deliveryProgress in Polymer Science Volume 35 Issue 9 September 2010 1144 116210 Misael O Avile s Chia Hsuan Lin Marina Zelivyanskaya John G Graham Ryan M Boehler Phillip B Messersmith Lonnie D Shea The contribution of plasmid design and release to in vivo gene expression following delivery from cationic polymer modified scaffolds Biomaterials 31 2010 1140 11470YujCfmUCw 11 T Okuda A Sugiyama T Niidome and H Aoyagi Characters of dendritic poly l lysine analogues with the terminal lysines replaced with arginines and histidines as gene carriers in vitro Biomaterials 25 2004 pp 537 544 eUts8ZQVRd 12 G Jiang K Park J Kim K S Kim E J Oh H Kang S E Han Y K Oh T G Park S K Hahn Hyaluronic acid polyethyleneimine conjugate for target specifi c intracellular delivery of siRNA Biopolymers 89 2008 635 642sQsAEJkW5T 13 H Lee H Mok S Lee Y K Oh T G Park Target specifi c intracellular delivery ofGMsIasNXkA siRNA using degradable hyaluronic acid nanogels J Control Rel 119 2007 245 252TIrRGchYzg 14 Mel ndez Alafort L Nadali A Zangoni E Banzato A Rondina M Rosato A Mazzi U Biokinetic and dosimetric studies of 188Re hyaluronic acid a new radiopharmaceutical for treatment of hepatocellular carcinoma Nuclear Medicine and Biology August 2009 Pages 693 7017EqZcWLZNX 15 Park K Hong SW Hur W Lee MY Yang JA Kim SW Yoon SK Hahn SK Target specific systemic delivery of TGF siRNA PEI SS g HA complex for the treatment of liver cirrhosis Biomaterials 2011 Jul 32 21 4951 8 lzq7IGf02E 16 Kim EJ Cho HJ Park D Kim JY Kim YB Park TG Shim CK Oh YK Antifibrotic effect of MMP13 encoding plasmid DNA delivered using polyethylenimine shielded with hyaluronic acid Mol Ther 2011 Feb 19 2 355 61 zvpgeqJ1hk 17 MartinMeyer ArkadiZintchenko ManfredOgris ErnstWagner Adimethylmaleicacid melittin polylysine conjugate with reduced toxicity pH triggered endosomolytic activity and enhanced gene transfer potential J Gene Med 2007 9 797 805 NrpoJac3v1 18 S Asayama M Nogawa Y Takei T Akaike A Maruyama Synthesis of novel polyampholyte comb type copolymers consisting of a poly L lysine backbone and hyaluronic acid side chains for a DNA carrier Bioconj Chem 9 1998 476 481 1nowfTG4KI 19 S E Han H Kang G Y Shim S J Kim H G Choi J Kim S K Hahn Y K Oh Cationic derivatives of biocompatible hyaluronic acids for delivery of siRNA and antisense oligonucleotides J Drug Target 17 2009 123 132 fjnFLDa5Zo 20 Rosenthal SJ Chang JC Kovtun O McBride JR Tomlinson ID Biocompatible quantum dots for biological applications Chem Biol 2011 Jan 28 18 1 10 24 tfnNhnE6e5 21 C Srinivasan J Lee F Papadimitrakopoulos L K Silbart M Zhao and D J Burgess Labeling and intracellular tracking of functionally active plasmid DNA with semiconductor quantum dots Mol Ther 14 192 201 2006 HbmVN777sL 22 L D Chen J Liu X F Yu M He X F Pei and Z Y Tang et al The biocompatibility of quantum dot probes used for the targeted imaging of hepatocellular carcinoma metastasis Biomaterials 29 31 2008 pp 4170 4176 V7l4jRB8Hs 23 M E Akerman W C Chan P Laakkonen S N Bhatia and E Ruoslahti Nanocrystal targeting in vivo Proc Natl Acad Sci U S A 99 12617 12621 2002 83lcPA59W9 24 Xie R Battaglia D Peng X Colloidal InP nanocrystals as efficient emitters covering blue to near infrared J Am Chem Soc 2007 Dec 19 129 50 15432 3 mZkklkzaaP 25 Renguo Xie Kai Chen Xiaoyuan Chen and Xiaogang Peng InAs InP ZnSe core shell shell quantum dots as near infrared emitters Bright narrow band non cadmium containing and