恶性肿瘤伴贫血与放射治疗

恶性肿瘤伴贫血与放射治疗,Experience of St. Lukes-Roosevelt Hospital, The Oncologist,2000对我科380例鼻咽癌的统计，以Hb=13g/dl作为阈值，82例（21%）鼻咽癌放疗前伴贫血，放疗后该比例升高至35%。,恶性肿瘤伴贫血的发生率,恶性肿瘤合并贫血的原因,肿瘤本身的因素：（1）慢性失血如：宫颈癌等；（2）肿瘤骨髓转移破坏造血功能；（3）晚期肿瘤患者消化功能下降；（4）肿瘤引起脾功能亢进等。以肿瘤治疗有关的因素：如（1）放射治疗的骨髓急慢性损伤；（2）化疗药物的肾骨髓毒性等。与肿瘤无关的慢性其它状态：血红蛋白本身病变；消化不良等。细胞因子对红细胞前体细胞的破坏；红细胞寿命缩短等内源性EPO相对不足,对红细胞前体的破坏研究表明，肿瘤患者红细胞前体细胞数下降; 同时，前体细胞对EPO的反应能力下降。N Engl J Med, 1990; 322,恶性肿瘤合并贫血的原因,84例上皮性恶性肿瘤，13例伴贫血伴贫血的恶性肿瘤患者EPO升高，但幅度小于相同程度的缺铁性贫血非贫血的恶性肿瘤EPO低于健康对照 Eur J Cancer，1994；30(A),内源性EPO相对不足,恶性肿瘤合并贫血的原因,10例头颈部恶性肿瘤化疗前5例内源性EPO下降与患者红细胞压积和贫血程度有关，但与肿瘤分期年龄等无关。Cancer,1991;68.,内源性EPO相对不足,肿瘤贫血的病理生理涉及肿瘤细胞与免疫系统之间的相互作用，导致巨噬细胞激活和一系列细胞因子表达增加，增加的细胞因子如：Interferon- , interleukin-1, TNF等抑制红细胞前体细胞的分化，EPO生成下降，影响对铁的利用等。另外，肿瘤细胞产生的“肿瘤诱导物质”使红细胞寿命缩短，引起肿瘤性贫血。,恶性肿瘤合并贫血的原因,贫血对肿瘤放射治疗的影响,宫颈癌,头颈部肿瘤,贫血对肿瘤放射治疗的影响,其它肿瘤：,贫血对肿瘤放射治疗的影响,非小细胞肺癌食管癌胰腺癌前列腺癌乳腺癌等,贫血的程度与出现的时间,对影响肿瘤放疗疗效的贫血程度无统一的标准，甚至Hb14.5g/dl有可能影响疗效多数报道以治疗前血红蛋白为标准，但：Dunst等对比宫颈癌放疗前和放疗中（放疗19.8Gy）Hb浓度与预后的关系，虽然放疗前Hb浓度与局控率有关，但放疗19.8Gy时的Hb浓度是最重要的局控率和总生存率预后因素。Girinski等认为，放疗过程中Hb浓度即使仅有1次降至10g/dl以下，也将明显增加肿瘤局部复发的危险。Tarnawski等则认为，放疗结束时的Hb浓度至少与放疗总时间一样是局控率最重要的预后因素。,贫血影响肿瘤放疗疗效的原因,乏氧,宫颈癌组织氧分压(pO2),Hb13g/dl,Hb13g/dl,28.1mmHg,12.4mmHg,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(suppl 1),贫血患者对VEGF等细胞因子的影响，促进肿瘤转移。,Hb12g/dl Hb=11.011.9g/dl Hb11g/dl, VEGF(pg/ml) 33.1+/-17.5 56.1+/-26.4 67+/-47.5ng/ml,Hematol J, 2002; 3,贫血影响肿瘤放疗疗效的原因,临床思路(1)放射物理方法或放射技术改进：3DCRT;IMRT; High LET等(2)治疗方法的改进： 分割方法；联合治疗等(3)乏氧细胞增敏剂(4)改善肿瘤内氧含量：利用血管活性物质（如：nicotinamide,hydralazine）改善肿瘤血液灌注；增加血红蛋白释放氧的能力；高压氧(hyperbaric oxygen)或高浓度氧（carbogen)吸入；(5)纠正贫血,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,输血：临床疗效：Bush等认为，输血提高了宫颈癌放疗局控率（1976）Overgarrd等对头颈部肿瘤的研究：输血和未输血的局控率分别为39%和36%；（Eur. J. Cancer, 1999 ）Santin等对宫颈癌的研究：B 患者输血和未未输血的死亡比例分别为68%和31.8%；期 患者在随访期内死亡的比例分别为90%（输血）和54%（未输血）（Gynecol Obstet Invest ，2003）部分研究提示：围手术期输血降低乳腺癌肺癌大肠癌和头颈部肿瘤的生存率（Semin Oncol 1992）,输血（1）临床研究难以肯定输血的作用，部分研究甚至认为输血患者预后差。（2）输血可能出现相关的并发症：医源性感染；输血反应；血源紧张；免疫抑制,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,输血：免疫抑制的原因：Santin等认为，输血可以通过IL-10下调NK细胞和T细胞的细胞毒作用，对机体产生免疫抑制作用。Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002; 54,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,输血适应症：贫血严重需要快速纠正贫血，如Hb8g/dl或患者伴严重的贫血相关症状。,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,r-HuEPO基础：恶性肿瘤合并贫血患者内源性EPO相对不足,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,rH-EPO对血红蛋白的影响：Henke等的临床期研究：病例选择：头颈部和盆腔肿瘤血红蛋白：9.5-13g/dl治疗方法：根治性放疗或放疗+手术EPO治疗方法与疗效：放疗前10-14天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化(%)150u/kg,iv,tiw(19例） 10.9 14.1 3.2 (29)300u/kg,iv,tiw(14例） 11.4 14.9 - 3.5 (31)150u/kg,sc,tiw(6例） 11.5 15.4 - 3.9 (34)对照组（11例） 12.3 12.9 -0.6 (5)Radiother Oncol 1999;50,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,r-HuEPO对血红蛋白的影响：,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,Sweeney等的临床/期研究：病例选择：肺癌/宫颈癌/前列腺癌/乳腺癌血红蛋白：13g/dl（男性）或12g/dl(女性）EPO治疗方法与疗效：放疗前14天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化(%)200u/kg,sc,5次/周(24例） 12.1 13.6 1.5 (12)对照组（24例） 10.7 11.0 0.3 (3)Br J Cancer 1998;77,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,r-HuEPO对血红蛋白的影响：,Dusenbery等的临床/期研究：病例选择：宫颈癌血红蛋白：12.5g/dlEPO治疗方法与疗效：放疗前5-10天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化200u/kg,sc, 200 U/kg/day sc 10.3 13.2 - 2.9 (28)10 days(2周），改为200 U/kgTiw, (15例） 对照组（5例） 10.7 10.4 -0.3 (-3) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,r-HuEPO对血红蛋白的影响：,Lavey等的临床/期研究：病例选择：无转移的膈上肿瘤血红蛋白：13.5g/dlEPO治疗方法与疗效：放疗前0-10天开始使用 基础Hb 疗后Hb 变化300 U/kg sc tiw， 1 wk, 11.9 15.1 - 3.2 (27)改为150U/kg tiw, (20例）对照组（20例） 11.8 11.8 - 0 (0)Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993; 27,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,r-HuEPO对血红蛋白的影响：,r-HuEPO动物实验结果：Stuben等采用全身放疗（24Gy）诱导实验鼠贫血然后将肿瘤移植于实验鼠后臀，在全身放疗前皮下注射EPO 2周，每周3次，每次750U/kg体重，全身放疗2周后再给予1次“根治性”放疗。与对照组相比，贫血和非贫血组的TCD50分别为49.4和40.1Gy，EPO纠正贫血后TCD50为39.8Gy。,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,r-HuEPO动物实验:荷瘤实验鼠接受非根治剂量（10Gy)放射治疗后，合并EPO治疗者的肿瘤生长速度比单纯放射的慢。Br J Cancer, 1998; 78,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,r-HuEPO对肿瘤治疗的影响：Glaser等随机分组研究放化疗配合EPO治疗口腔鳞癌的临床疗效,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(suppl 1),恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,使用EPO使Hb上升至14.5g/dl可以提高肿瘤局控率和总生存率，并且与治疗前Hb14.5g/dl的非贫血者的疗效相似，认为EPO治疗完全纠正了贫血给肿瘤放疗带来的不利影响。Int J Radiat Oncol Biol Phys.，2001 ;50(3),EPO对放疗患者生存质量的影响：使用EPO纠正肿瘤贫血后，一般情况明显改善，贫血引起的乏力头昏等症状明显减轻，生存质量提高。,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,Hb浓度与正常组织放射损伤的关系损伤Henke等分析60例接受常规放疗的头颈部肿瘤患者的急性放射损伤的相关因素发现：Hb11g/dl的级皮肤和粘摸损伤的发生率为13%和0；11g/dl的患者级皮肤和粘摸损伤的发生率分别为19%和21%。Hb影响正常组织氧含量从而影响正常组织的放射敏感性？Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000 ;48,恶性肿瘤合并贫血的纠正方法,Hb浓度与正常组织放射损伤的关系损伤Daly分析238例头颈部肿瘤接受常规或加速超分割放疗结果45例贫血（男性Hb13g/dl, 女性6个月 有住宅电话,排除标准,未控制的高血压静脉血栓病史,停药标准,Hg18g/dl难以控制的高血压患者拒绝,方法,信封法分组放疗：面颈联合野36-40Gy，缩野照射30-34Gy，如肿瘤退缩差，补量6-10GyEPO治疗：与放疗同时进行，每周2次10000U皮下注射治疗第三周开始口服铁剂,疗效评价,早期：（1）血红蛋白变化；（2）治疗结束时的肿瘤消退情况；（3）正常组织的急性放射损伤。长期疗效评价：（1）肿瘤局控率 远处转移率和总生存率；（2）正常组织的晚期放射损伤。,结果,入组病例一般临床资料 放疗组 联合组 性别 男 18 19 女 13 11年龄 范围 2574 2470 中位 46 48分期 3 2 13 13 15 15基础Hb 范围 10.813.0 8.612.9 平均 12.1 11.7,血红蛋白变化 治疗组 （n=30) 对照组(n=31)升高 0.8-4.4,平均2.1(n=29) 0.1-1.4(n=12)下降 1.0(n=1) 0.8-3.1(n=18)60%治疗组患者血红蛋白升高2.g/dl; 1例对照组患者血红蛋白保持稳定。,结果,肿瘤消退： 治疗组 (n=29) 对照组(n=30) CR 25 24 PR 4 6治疗组和对照组各1例治疗过程中出现远处转移而未行根治性放疗,结果,急性放射损伤： 治疗组 对照组皮肤 25 26 3 2 1 2粘摸 10 12 17 16 2 2放疗总时间（天） 50-62（平均56） 51-60（平均55天