anticcp的临床意义10

抗环瓜氨酸肽抗体(Anti-CCP)在诊断类风湿性关节炎中的应用,类风湿性关节炎（RA）,RA是风湿病之一，属于自身免疫性疾病；RA是慢性炎症性疾病，可导致关节破坏、 残疾、畸形，甚至过早死亡。是造成残疾的主要原因；RA的发病无年龄限制，以20-45岁为主；,RA的症状和分级,RA的症状： 关节痛、关节肿胀、晨僵、关节畸形RA的分级： 根据影响生活的程度分为四级： I级 ： 照常工作和生活 II级：有些活动受限 级：重度限制 级：失去活动能力,RA的诊断,防治RA的主要目标是：预防和控制关节损害 防止功能丧失 减轻疼痛,手RA的进展,RA的早期诊断和治疗至关重要,需要一种比较好的方法及早诊断出RA患者, 明确哪些人最有可能发生严重的侵蚀性病变,目前，没有诊断RA的“金标准”,RA诊断中的实验室检查,医生要诊断(或排除)RA时，要做很多项不同的实验室检查 传统“类风湿四项 ”类风湿因子(RF) 自身免疫强弱的标志物 红细胞沉降率(ESR) 炎症的标志物 C反应蛋白(CRP) 炎症的标志物 抗链球菌溶血素“O”（ASO）急性炎症、自身免疫疾病的标志物,这些检测项目对诊断 RA的特异性都不高，但可与Anti-CCP联合检测诊断类风湿性关节炎,单一RA标志物的不足之处特异性低,类风湿因子（RF）：RF检测对于诊断RA非常重要(主要治疗指南中都包括这个指标) 确诊的RA患者中，约80%可检出RF(即, 灵敏度比较好) 但是 10 15%的健康人也可检出RF RF检测阴性不能完全排除RA (如, 疾病早期, 可能是处于缓解期等) 导致RF升高的常见疾病有：其他炎症性疾病 （冷球蛋白血症,进行性全身性硬化症、血管炎、肝病等）；某些自身免疫性疾病：干燥综合征、系统性红斑狼疮、Graves病等,RF诊断RA的特异性比较低, 导致假阳性率高,抗CCP、RF、CRP、ASO 对类风湿关节炎的诊断意义论。临床和实验医学杂志2011 年4 月第10 卷第8 期,ASO抗体：ASO 在类风湿关节炎和其他自身免疫病中没有统计差异，与RF 等同为阳性可能是因为该类风湿关节炎患者有链球菌感染，可作为RA 诊断的参考 。ASO升高的常见疾病：咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、脓皮病、风湿热等感染链球菌后,可产生链球菌溶血素O抗体。,抗CCP、RF、CRP、ASO 对类风湿关节炎的诊断意义论。临床和实验医学杂志2011 年4 月第10 卷第8 期,抗CCP抗体（anti-CCP）,anti-CCP是针对含瓜氨酸的蛋白质产生的一类自身抗体的名称。对类风湿性关节炎（RA）具有很好的敏感性和特异性。anti-CCP阳性的RA病人骨破坏较anti-CCP阴性者严重。,anti-CCP的敏感性及特异性,与RF相比，Anti-CCP具有的诊断价值更高,Van Venrooij et al., Neth J Med 2002, 60: 383-388Vasishta, Am Clin Lab 2002, 21: 34-36Pinheiro et al., Ann Intern Med 2003, 139: 234-235Suzuki et al., Scand J Rheumatol 2003, 32: 197-204Lee and Schur, Ann Rheum Dis 2003, 62: 870-874,Dubucquoi et al, Ann Rheum Dis 2004, 63: 415-419De Rycke et al, Ann Rheum Dis 2004, 63: 1587-93Vallbracht et al, Ann Rheum Dis 2004, 63: 1079-84Greiner et al, Ann.N.Y.Acad.Sci 2005,1050: 295-303,anti-CCP的临床应用,一、RA的鉴别诊断anti-CCP抗体对于类风湿（RA）疾病的特异性高达96%，可作为其他疾病导致的关节炎的鉴别诊断的指标之一。,anti-CCP的临床应用,首次出现症状的年数,CCP的阳性率（%）,抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体先于RA的临床表现1-10年出现，适合健康人群体检筛查。,Adapted from: Rantap-Dahlqvist et al, Arth Rheum 2003,48:2741-49,二、RA早期诊断指标,anti-CCP减少RF阴性的RA的漏诊,RF阴性的RA 患者 （血清阴性RA） 中有24-69% 的Anti-CCP阳性,3.Vallbracht et al. Ann Rheum Dis 2004;63:1079-844.Fernandez-Suarez et al. Clin Chem Lab Med 2005;43(11):1234-395.Choi et al. J Korean Med Sci 2005;20:473-84.,2.Quinn et al. Rheumatology, 2005,1.Suzuki et al. Scan J Rheumatol 2003;32:197-204,anti-CCP的临床应用,RA患者血清中抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体浓度越高，容易出现微小关节损坏，预后越差；此外，治疗过程中，定期检测抗CCP抗体，通过对比治疗前后的抗体浓度是否下降，来判断治疗是否有效。,三、RA预后评估和疗效判断,小结,RA的鉴别诊断RA早期诊断RA预后评估和疗效判断,北京热景生物技术有限公司,抗环瓜氨酸肽抗体测定试剂盒（酶联免疫法 ELISA）抗环瓜氨酸肽抗体测定试剂盒（胶体金法）抗环瓜氨酸肽抗体测定试剂盒（上转发光法）,16,Anti-CCP-上转发光法特点,1.样本：血清2.样本量：10ul2.检测时间：机外反应15分钟 ，上机检测30秒3.检测范围： 25-1600 RU/ml4.正常参考值：25RU/ml5.储存条件：4-306.保质期：18个月,适用人群及科室,适宜人群： 1、健康体检者；2、RA高危人群筛查；3、RA疑似患者；4、RA患者预后评估；5、RA患者疗效观察适用科室：科室：专科医院、风湿免疫科、内科、老年科、儿科等推广领域：三甲及以下医院、乡镇卫生院、老年医院、专科医院等,竞品分析,竞争策略：化学发光：暂缓竞争酶免：半定量、费时，样本少检测成本高.胶体金：定性检测，敏感性偏低，临床意义不大热景UPT:发光全定量、操作简单，可单人份检测出结果快。,市场策略：已开展的医院：1.替代酶免和胶体金为主；（定量、操作简单、 出结果快、可 单人份检测） 2.临床科室。未开展医院：风湿病专科医院,带头效应； 三级医院：未开展较少；可做体检中心 二级医院：上转发光（发光全定量、操作简单、 出结果快、可单人份检测节约成本，亦可高通量）、体检 二级以下：体检,白介素6（IL-6）在炎症和脓毒症预警方面的应用,脓毒症由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎症反应综合征）,脓毒症患者主要分布在急诊科和ICU脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性血培细菌养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性IL-6和PCT的出现为脓毒症更早更准确的诊断提供依据,脓毒症的进展和死亡率与时间的相关性,感染/外伤,SIRS,SIRS+脓毒症,严重脓毒症/脓毒性休克,28天死亡率高达80%,10%,20%,40%,高,减少脓毒症的死亡率重在早诊早治,IL-6与炎症,非特异性的炎症标志物IL-6是一种炎症因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎症反应中起重要作用；IL-6的产生要早于CRP和PCT；IL-6诱导产生CRP和PCT；IL-6与炎症和脓毒症的严重程度成正比。,“Sepsis”生物标记物,IL-6-预警由 IL-1 and TNF-诱导产生 出现时间 1小时内 半衰期 1 小时CRP-辅助由 IL-6诱导产生 出现时间 IL-6产生后12-48 h 半衰期 约 20 hPCT-确诊由内毒素, IL-6 and (?) not known 出现时间 IL-6产生24 hours后 半衰期 约 24 h,IL-6的临床意义,一、急性炎症的早期标志物外伤、创伤、应激、感染、脑死亡和肿瘤等导致的急性炎症时，IL-6迅速升高； IL-6是比CRP产生更早的炎症介质，理论上凡是检测CRP的样本都可以检测IL-6,1. Song M, et al. 20052.Groeneveld AB, et al. 20013. M. Meisner: Prpcalcitonin (PCT) Thieme (Stuttgart, New York), 2000,IL-6的临床意义,第二、脓毒症的早期预警指标IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高IL-6 水平的升高提示患者有发生脓毒症的高危风险,脓毒症患者各种生物标志物的水平变化,A:当特异性保持约95%时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值；B：当敏感性和特异性相似时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值,L. Bender1, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen4 55:219-23,IL-6诊断脓毒症cut-off值设为250pg/ml时，其特异性高达94%,IL-6的临床意义,第三、脓毒症严重程度及预后的评估,Oberholzer A., et al. Shock. 2005;23(6):488-93,n= 281,IL-6与脓毒症严重程度正相关；半衰期1h，能快速反应治疗效果。,29,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,诊断,预后,监测,脓毒症诊断的生物标志物PCT和IL-6推荐级别最高,IL-6&PCT&CRP 联合应用,持续动态监测显示： IL-6 是第一个升高的血清标志物. IL-6在出现明显的临床症状之前即发生升高. IL-6 在SIRS与非SIRS之间的水平有明显的区别 PCT峰值在 24以后出现 CRP 非特异性升高 CRP 在SIRS和非SIRS之间没有明显的区别 IL-6是SIRS/脓毒症早期敏感性的预警指标 PCT的峰值出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的高特异性的指标. CRP辅助诊断指标 三者联合，持续动态监测脓毒症高危人群，具有早期发现和早期治疗 的重要意义,脓毒症实验室诊断与监测,小结,急性炎症的早期标志物脓毒症的早期预警指标脓毒症严重程度及预后的评估,33,IL-6-上转发光法特点,1.样本：血清2.样本量：100ul3.检测时间：机外反应15分钟 ，上机检测30秒4.检测范围： 3-4000 pg/ml5.正常参考值： 脓毒症：250pg/ml 炎症：7250pg/ml6.储存条件：4-307.保质期：18个月,适用科室：急诊科；重症监护室（ICU）；儿科/新生儿科；呼吸科；外科病房 ；血液科；风湿免疫科；肿瘤科 .,竞品分析,竞争策略：热景UPT:发光全定量、操作简单，可单人份检测出结果快。已开展UPT的医院，通过脓毒症的早期诊断先进入医院；,市场策略：宣传脓毒症的诊断，用量比较少；作为脓毒症的预警，对感染尤其是全身性感染发展为脓毒症的风险进行评估；理论上能检测CRP的均能检测IL-6，将IL-6作为CRP检测的补充指标，用于炎症的早期诊断；,人血浆磷脂酶A2(LP-PLA2)在心脑恶性事件管理中的应用,Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14,癌症21%,心血管疾病50%,糖尿病3%,疟疾2%,慢性呼吸道疾病11%,结核病8%,中国每年有300万人死于CVD（占总死亡的45%）,动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因,大部分心脑血管患者存在一个或多个危险因子，传统危险因子并不能解释所有的冠状动脉事件，这促使人们去寻找新的致病因子。 炎症已经被公认为是AS发生发展过程中的核心因素，多种炎症因子参与其中导致斑块的形成、进展和最终破裂。炎症标记物的寻找对心脑血管疾病的预测是目前研究的热点。CRP和脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）是近年来引起广泛关注与AS密切相关的新炎症标记物。Lp-PLA2的检测能直接准确的反映血管内炎症的程度，并且可作为一个动态指标。,动脉粥样硬化炎症标记物,来源：冠心病患者脂蛋白相关磷脂酶 A2 的变化及其与炎症标记物的相关性。 郝丽娟等，中西医结合心脑血管病杂志 2010年7月第8卷第7期 。,Lavi S, McConnell JP,et al. Circulation 2007.,Lp-PLA2 是血管特异性的炎症因子,冠状动脉粥样硬化,非动脉粥样硬化,与对照组相比，冠状动脉粥样硬化LP-PLA2含量差异显著（P1000已发表研究结果显示: Lp-PLA2 升高导致心血管事件风险加倍,Packard (WOSCOPS), N Engl J Med 2000 CHDBlake (WHS), J Am Coll Cardiol 2001 CHDBlankenberg (AtheroGENE), J Lipid Res 2003 - CADBallantyne (ARIC), Circulation 2004 - CHD LDL 130Winkler, J Clin Endocrinology and Metabolism 2004 CHDOei (Rotterdam), Circulation 2005 CHDBrilakis (Mayo Heart), Eur Heart J 2005 CHDBallantyne (ARIC), Arch Intern Med 2005 StrokeOei (Rotterdam), Circulation 2005 StrokeWinkler (LURIC), Circulation 2005 CHDKhuseyinova (HELICOR), Atherosclerosis 2005 CHDKoenig (KAROLA), Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 CVDMay (Intermountain Heart), Am Heart J - CHDJenny (CHS), AHA-EPI Abstract 2006 MIElkind (NOMAS), Arch Intern Med 2006 StrokeODonoghue (PROVE IT), Circulation 2006 CVDCorsetti (THROMBO), Clinical Chemistry 2006 - CHDGerber (Olmsted County), ATVB 2006 - Death S/P MIOldgren (GUSTO / FRISC), Eur Heart J 2007 - Acute ACSSabatine (PEACE), AHA-Scientific Sessions 2006 - CVDPersson (Malmo), Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007 - CVDMockel (NOBIS-II), Clin Res Cardiol 2007 CVDHatoum (Nurses Health Study), Circ Suppl 2007 MIDaniels (Rancho Bernardo), JACC 2008 CHD,Davidson MH, Jones PH. Am J Card Suppl 2008.,Lp-PLA2前瞻性研究汇总分析 Lancet 2010,32项前瞻性研究 79,036 名受试者 每年新增474,976 名患者存在心脑血管风险 17,346 次血管与非血管事件,The Lp-PLA2 Studies Collaboration, Lancet 2010; 375: 153644.,Lancet 2010,Lp-PLA2 水平与心脑血管疾病呈显著线性相关。 Lp-PLA2是独立的心脑血管疾病风险预测指标，不受其他生物指标的影响，也为炎症、动脉粥样硬化与心脑血管疾病之间的联系提供了新的佐证。,The Lp-PLA2 Studies Collaboration, Lancet 2010; 375: 153644.,P = 0.03,Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中发生率呈正相关性,调整传统危险因子和hsCRP后，位于Lp-PLA2活性最高四分位数者与最低四分位数者相比,发生缺血性脑卒中的风险显著增加,随机抽取1822例,平均随访6.4年，有 110例缺血性脑卒中。,传统危险因子：年龄、性别、体重指 数、收缩压、LDL、HDL、糖尿病、 胆固醇、白细胞计数、吸烟、饮酒,Hok-Hay S. Oei et al. Circulation 2005, 111：570-575.,LP-PLA2的临床意义,Lp-PLA2 染成棕红色,早期斑块出现脂质池,稳定斑块纤维帽变薄，出现小型坏死脂质核,易损斑块薄纤维帽,破裂斑块血管中出现血栓,Kolodgie F, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006,血栓,不稳定斑块的易损性跟血液中Lp-PLA2含量成正比,第一、血管特异性炎症及动脉粥样硬化炎症程度的动态监测指标,第二、各种动脉粥样硬化相关的心脑血管栓塞性疾病的风险评估,冠心病LP-PLA2是