感染性角膜病临床诊疗专家共识final

感染性角膜病临床诊疗专家共识中华医学会眼科学分会角膜病学组,WHO(2001年)报告，角膜病在世界范围内已占致盲性眼病的第二位, 仅次于白内障，感染性角膜病是角膜盲的首要原因中国感染性角膜病主要包括,真菌性角膜炎 单纯疱疹病毒性角膜炎 细菌性角膜炎 棘阿米巴角膜炎,是四个主要难治性致盲性角膜病，是重大的公共卫生和社会问题,BK,AK,HSK,FK,Whitcher JP,et al. Corneal blindness: a global perspective. Bull World Health Organ2001;79:214-221,真菌性角膜炎 Fungal keratitis（FK）,真菌性角膜炎是真菌直接感染角膜引起的一种严重致盲性眼病，该病主要与农业外伤有关，是我国感染性角膜病致盲主要原因,现已证实我国FK主要致病菌为镰刀菌属，约占感染病例的70-80%次之为曲霉菌属，约占10%,串珠镰刀菌 Fusarium moniliform,烟曲霉菌 Aspergillus fumigatus,一、病因和风险因素,1、我国真菌性角膜炎的主要致病菌,2、真菌性角膜炎的风险因素,局部因素植物外伤史佩戴角膜接触镜史局部使用糖皮质激素史既往眼部手术史局部使用抗生素史眼表慢性疾病,全身因素长期应用免疫抑制剂机体免疫功能低下全身使用抗生素史全身使用糖皮质激素史,二、临床表现,1、症状 感染早期眼部刺激症状较轻，病变发展相对缓慢，常表现为异 物感或刺痛、视物模糊，有少量分泌物 合并有细菌感染或滥用糖皮质激素会使病情迅速加重2、体征 真菌性角膜炎典型的角膜病变有 ：菌丝苔被 、伪足、卫星灶 、免疫环 、内皮斑 、前房积脓,菌丝苔被 表现为角膜感染处有灰白色轻度隆起，外观干燥，无光泽，有的为羊脂状，与下方炎症组织粘连紧密,伪足 在感染角膜病灶周围似树枝状浸润，称为伪足,卫星灶：位于角膜主要感染灶周围，与病灶之间没有联系的小的圆形感染灶,免疫环 在感染灶周围，有一混浊环形浸润环，与感染灶之间有一模糊的透明带，称为免疫环，此环的出现被认为是真菌抗原与宿主之间的免疫反应,内皮斑 角膜内皮面有圆形块状斑，比KP大，常见于病灶下方或周围,前房积脓 有前房积脓时说明感染已达角膜深基质层，部分菌丝已穿透后弹力层进入前房。前房积脓，真菌培养的阳性率为47%。脓液较细菌性角膜炎粘稠，不易随头位移动,三、诊断,1、病史：角膜是否有植物性、泥土等外伤史、异物史、眼部手术史或长期局部、全身应用糖皮质激素及抗生素病史等2、体征：角膜病灶表面较干燥，常合并菌丝苔被、伪足、卫星灶、内皮斑、粘稠的前房积脓等典型的真菌性角膜炎的特征,3、实验室诊断 角膜病灶刮片检查A 组织病理学检查B 真菌培养鉴定C 4、临床共聚焦显微镜检查C,A基层医院掌握 B县、市级以上医院掌握 C省级以上医院掌握,10%氢氧化钾湿片法 患者行表面麻醉后，在手术显微镜下，刮去角膜表面坏死组织，用眼科显微手术刀刮取病变明显处角膜组织，放在清洁的载玻片上，滴10%氢氧化钾1滴于标本上，覆以盖玻片，在显微镜下观察 此法快速、简便易行，阳性率可达到90%以上,角膜病灶刮片检查,x400,PASM,PAS,400,组织病理学检查,临床共聚焦显微镜检查,临床共聚焦显微镜检查：真菌性角膜炎感染灶中央可见大量菌丝,阳性率 96.9%优点：快捷、无创伤、可重复缺点：无法对不同致病菌株做鉴别诊断,800,800,四、治疗原则,采取多元化治疗药物治疗：早期应用抗真菌的药物 角膜溃疡清创联合药物治疗手术治疗：结膜瓣遮盖、板层角膜移植和穿透角膜移植术辅助治疗：适当应用胶原酶抑制剂、非甾体类抗炎药、睫状肌松弛剂等,眼科学2010全国卫生专业技术资格考试指导.人民卫生出版社,1、药物治疗,局部用药：在确定致病菌种前，应采取经验治疗首选5%那他霉素滴眼液，或两性霉素B滴眼液30分钟1次,频繁滴眼，可联合0.3%氟康唑滴眼液，24小时后改为每2小时1次维持获得药敏结果后，选择其敏感药物治疗，一般联合应用2 种或2种以上药物，每12小时滴眼1次临床治愈后，应维持用药12 周，以防复发,药物治疗12周，炎症控制,全身用药：应用于深层感染或病变侵入前房伊曲康唑：200mg,qd,口服,持续用药不超过3周，注意复查肝肾功能氟康唑氯化钠注射液：首次0.4g，qd，静滴，次日起0.2g，qd，静脉滴注静脉滴注伏立康唑：第一个24小时，每次6mg/kg,给药2次 维持剂量，每次4mg/kg，给药2次/每日 或者改为伏立康唑，200mg,口服，给药2次/每日,2、手术治疗,角膜溃疡清创联合药物治疗A结膜瓣遮盖术 A 板层角膜移植术, LKP B 穿透角膜移植术, PKP C,(1)角膜溃疡清创联合药物治疗,行溃疡清创治疗40天，溃疡愈合，遗留较淡斑翳,适应证 角膜溃疡偏中心位置、浸润较浅，或位于中央但溃疡面积较小者，药物治疗效果较好,(2)病灶清创联合结膜瓣遮盖,行病灶清创联合结膜瓣遮盖2个月,LKP的优点,(3)板层角膜移植术 (LKP),适应证：对于浅中层角膜感染，尤其是大面积、偏中心者,LKP术后4年,一次手术成功率达92.7%免疫排斥反应率低于10%复发率非活性供体角膜易得，其远期疗效明显优于穿透角膜移植术,1998-2005年 7.8% (17/218)2006-2009年 1.9% (2/102),适应证全层角膜感染角膜穿孔LKP术后复发,(4)穿透角膜移植术 (PKP),PKP术后1年,细菌性角膜炎Bacterial Keratitis（BK）,细菌性角膜炎是由细菌感染造成的一种急性化脓性角膜炎，常发生在轻微的角膜擦伤或角膜异物剔除术后，角膜上皮缺损或结膜囊内的细菌黏附到角膜基质，形成局部炎症,1、细菌性角膜炎的主要致病菌,目前我国主要致病菌：（1）铜绿假单胞菌（2）表皮葡萄球菌（3）金黄色葡萄球菌 河南省眼科研究所，6年中共分离细菌39个种属2044株，依次为表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及蜡样芽孢菌（中华眼科杂志，2012，48：542-547.）,一、病因和风险因素,2、细菌性角膜炎的风险因素,局部因素慢性泪囊炎外伤、异物角膜接触镜倒睫角膜暴露污染的眼药制剂等,全身因素营养不良长期应用免疫抑制剂糖尿病严重烧伤昏迷高龄等,二、临床表现,1、症状 发病急，常在角膜感染后24 48 小时发病，表现为眼痛、畏光、流泪、视力骤降、患侧头痛等，多伴有脓性分泌物2、体征 眼睑水肿及痉挛、混合性充血；角膜上有黄白色浸润灶，边界模糊，周围角膜组织水肿；病灶很快形成溃疡，底部污浊，表面常有坏死组织覆盖,不同的致病菌感染角膜会造成不同的角膜病变特征,革兰阳性菌感染常表现为圆形或椭圆形局灶性脓肿，伴有边界明显的灰白色基质浸润和小范围的周边上皮水肿,表皮葡萄球菌,肺炎链球菌、溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌感染造成的匐行性角膜溃疡，溃疡基底常有坏死组织覆盖，溃疡边缘向周围和深部呈潜行性扩展，后弹力层有放射状皱褶，易伴有前房积脓及角膜后纤维素沉着，常发生角膜穿孔,金黄色葡萄球菌,不同的致病菌感染角膜会造成不同的角膜病变特征,肺炎链球菌,革兰阴性细菌所致的角膜炎，如铜绿假单胞菌所致的角膜炎起病急，病情重，发展迅速，由于铜绿假单胞菌产生蛋白分解酶使角膜板层融解并迅速坏死，往往24小时波及全角膜，常伴有多量前房积脓，如不及时治疗，极易导致角膜穿孔和眼内炎,铜绿假单胞菌,不同的致病菌感染角膜会造成不同的角膜病变特征,LASEK术后铜绿假单胞菌感染,三、诊断,1、根据病史，注意是否有外伤、泪道阻塞或泪囊炎、戴角膜接触镜史2、临床症状：注意病情发展速度和症状严重程度,3、实验室诊断： 角膜病灶刮片检查 A 细菌培养加药敏试验 B 4、临床共聚焦显微镜检查 C 可以用于排除真菌或阿米巴的感染,实验室诊断,细菌涂片阳性球菌 X1000,细菌涂片阴性杆菌 X1000,四、治疗原则,1、去除风险因素，如治疗慢性泪囊炎、处理内翻倒睫、剔除角膜异物等 2、对于拟诊为细菌性角膜炎患者，开始时即按经验治疗，首选广谱抗菌药物滴眼液进行治疗，对已有细菌培养结果的，按药敏结果执行3、如药物不能控制感染，病情加重者应果断手术治疗，包括清创加结膜瓣遮盖术、板层角膜移植和穿透角膜移植术4、辅助治疗：适当应用非甾体抗炎药、胶原酶抑制剂、睫状肌松弛剂等,眼科学2010全国卫生专业技术资格考试指导.人民卫生出版社眼科临床指南(美国眼科学会编，中国眼科学会编译,2002-2005)抗菌药物临床应用指导原则(2004年),外用抗菌滴眼液应用原则,*针对致病原选用相应有效药物（公认的品种）*选用抗菌作用强，局部给药毒性低、刺激性小、不易致敏的品种*避免擅自将全身用药的品种改为局部给药,青霉素，头孢类抗生素，因其致敏性及药物不稳定性，不易保存，不宜制成滴眼剂，需临时配置。考虑可能带来的不便性及风险，建议优先选择已经商品化的滴眼制剂。特殊细菌感染患者再进行配置,（1）抗菌药物滴眼液的经验治疗首选广谱抗菌药物氟喹诺酮类如氧氟沙星和左氧氟沙星滴眼液等对病情较重患者可以考虑两种抗菌药物联合使用氟喹诺酮类+氨基糖苷类药物等同时进行角膜刮片细胞学检查和细菌培养药物敏感试验等,1、药物治疗,目前眼科可选的抗菌滴眼剂,氨基糖苷类：妥布霉素、庆大霉素滴眼液等大环内酯类：红霉素眼膏等四环素类：四环素、金霉素眼膏等氯霉素类：氯霉素滴眼液利福平：利福平滴眼液氟喹诺酮类：氧氟沙星，左氧氟沙星滴眼液等,抗生素分类,PPP诊疗规范推荐首选的抗菌药物,Bacitracin杆菌肽,Cefazolin 头孢唑啉:先锋霉素,Ceftazidime头孢他啶:复达欣,Clarithromycin克拉霉素,Azithromycin阿奇霉素,Sulfacetamide乙酰磺胺trimethoprim甲氧苄氨嘧啶:磺胺增效剂,在病原菌未明确的前提下采用经验性治疗-喹诺酮类,或氟喹诺酮类抗生素,国际眼科理事会建议的起始抗菌药物的选择法A:III,病原菌,病原菌尚未分离或多重病原感染,抗菌药,局部用药浓度,头孢唑啉联合 50 mg/ml,妥布霉素或庆大霉素 9-14mg/ml,3或5mg/ml,眼科用药指南,国际眼科理事会,2006,/guide/guidebac.html,喹诺酮抗生素特点,喹诺酮类药物：快速起效浓度依赖性抗生素通过抑制DNA旋转酶能抑制大部分的革兰染色阳性和阴性的细菌氧氟沙星是氟化羧基奎诺酮类药物，是左旋与右旋的混合体，起抗菌作用的是其左旋部分。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体。,“眼部细菌感染的治疗目标是在感染部位长时间地维持较高的抗生素浓度，以迅速清除眼部病原体。”,国内常见的氟喹诺酮类滴眼剂,0.1%诺氟沙星0.3%环丙沙星0.3%洛美沙星0.3%氧氟沙星0.3%左氧氟沙星0.5%左氧氟沙星,0.5%左氧氟沙星首创高浓度制剂治疗外眼感染,药物浓度穿透力药敏性,选择请注意.,点一滴0.5%左氧（可乐必妥）眼药水后人角膜中的药物浓度高于致病菌MIC90,Daniel P.Healy,et ai.cornea.2004,vol.23,No.3;255-263,对细菌性角膜感染致病菌，常用抗菌药物敏感性从高到低依次是：左氧氟沙星氧氟沙星妥布霉素环丙沙星,局部抗菌药物细菌敏感试验结果,孙旭光等,临床细菌性眼内炎的病原学分析.中华眼科杂志, 2007, 43:1106-1109,比较不同氟喹诺酮抗菌药物的角膜穿透性,滴药后第90分钟氟喹诺酮类抗菌药物平均浓度,Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics Vol 20, No3, 2004,（2）个体化治疗对于严重角膜炎（深层基质受累或累及面积2mm，周围广泛浸润的患者），及时应用广谱抗生素，先用冲击剂量（第1-3小时内加大用药量，每515分钟滴药1次，以后每30分钟1小时滴药1次）好转后，应该适当地减少用药频率对淋球菌性角膜炎使用抗生素（青霉素）全身治疗 一般来说，如果初始治疗后48小时没有好转或仅仅稳定，需要调整初始治疗方案,眼科学2010全国卫生专业技术资格考试指导.人民卫生出版社眼科临床指南(美国眼科学会编，中国眼科学会编译,2002-2005)抗菌药物临床应用指导原则(2004年),调整用药：细菌培养/药敏,对已有细菌培养结果的，按药敏结果执行，但是实验室的结果不是绝对的，仍然需要观察临床效果以便及时调整用药对于正在使用糖皮质激素滴眼液的患者，如果怀疑有细菌性角膜炎时，应当减少或停用糖皮质激素治疗，直到感染控制；当抗生素治疗明显有效，感染控制后的修复结瘢期，可加用低浓度的糖皮质激素滴眼液，用后至少12天内需裂隙灯检查患者,眼科学2010全国卫生专业技术资格考试指导.人民卫生出版社眼科临床指南(美国眼科学会编，中国眼科学会编译,2002-2005)抗菌药物临床应用指导原则(2004年),药物治疗无效、病变累及到内皮层或眼内、角膜穿孔、瘢痕形成，严重影响视力（视力0.3 单眼0.1）,2、手术治疗,羊膜移植术结膜瓣遮盖术部分板层角膜移植术穿透角膜移植术,术前,羊膜移植术后2周,术前,羊膜移植术后2周,（1）羊膜移植术,HSK合并细菌感染,（2）结膜瓣遮盖术,术后2周，视力0.6+,LKP术后,（3）板层角膜移植术,铜绿假单胞菌感染,PKP术后3yrs,（4）穿透角膜移植术,单纯疱疹病毒性角膜炎herpes simplex keratitis （HSK）,一、病因和发病机制,单纯疱疹病毒引起，人是HSV-1唯一的天然宿主密切接触传染，引起眼部感染的主要是HSV-1病毒男性占64.5%，女性占35.5% 正常成人血清阳性率大于90%,HSK是世界上最常见的感染性角膜病之一,1、原发感染,HSV-1是嗜神经病毒绝大部分病毒被机体的特异性抗体和免疫细胞清除1%-6%的初次感染患者会有临床表现,发病机制,角膜,三叉神经节(TG）,逆行,顺行,诱因,？,上皮,基 质,角膜潜伏,TG潜伏,2、潜伏感染,病毒经周围神经末梢逆轴浆流运输到宿主感觉神经节内三叉神经节（TG）6个月5岁的儿童60%有潜伏感染,成人100%有潜伏感染除了TG外，我国学者首先提出角膜也是HSV-1潜伏感染和复发的源地,3、复发感染,潜伏在三叉神经节和角膜内的HSV活化增殖疾病的严重性和发作次数是多因素作用的结果与病毒株和它的毒力及宿主抵抗力有关复发诱因：与机体抵抗力下降有关,1、原发感染：常见于幼儿眼部主要表现为急性滤泡性或假膜性结膜炎，角膜 点状、树枝状上皮型角膜炎，眼睑皮肤水疱和脓疱可同时存在唇部和头面部的皮肤感染，常有全身发热和耳前淋巴结肿痛,二、临床表现,2、复发感染：典型的角膜损害,分型：根据病变累及深度分为 -上皮型（点状、树枝状、地图状角膜炎） -基质型（浅中基质型、深基质型角膜炎 深基质型又包括基质坏死型和盘状角膜炎） -内皮型（线状、弥漫型内皮炎）分期：根据病程变化分为 -活动期 -稳定期 -晚变期,上皮型,点状,树枝状,地图状,基质型,浅中基质型,深基质型（盘状角膜炎）,深基质型（基质坏死型）,内皮型,临床分期,活动期,晚变期,稳定期,反复发作的病史 A典型的临床表现 A辅助检查,三、诊断,印迹细胞学检查 C免疫病理学 C,100,200,印迹细胞学检查,免疫组化检查,100,200,辅助检查,四、治疗原则,1、药物治疗2、手术治疗羊膜移植术结膜瓣遮盖术板层角膜移植术穿透角膜移植术,上皮型HSK：早期应用有效的抗病毒滴眼液频繁点眼；禁用糖皮质激素，以防病变扩散 基质型及内皮型HSK：全身和局部抗病毒治疗，适当应用糖皮质激素,药物治疗原则,（1）局部首选：阿昔洛韦(ACV)滴眼液、更昔洛韦（GVC）滴眼液 联合更昔洛韦（GVC）眼膏（2）重症患者全身静脉应用: 乳酸林格氏液 500ml ACV 0.25g ivdrop q8h 共用57天（3）全身静脉应用57天后改为阿昔洛韦口服，需持续13个月,陈祖基.眼科临床药理学.化学工业出版社 2002,445,1、抗病毒治疗,2、糖皮质激素的应用原则,有效抗病毒药物治疗的同时，联合糖皮质激素的应用HSK上皮型禁止使用HSK基质型HSK内皮型,药物治疗前,药物治疗后2月,糖皮质激素抗炎路径,73,损伤,血小板活化因子,花生四烯酸,白三烯,前列腺素类产物,磷脂酶,糖皮质激素,临床对激素的要求,疗效确切安全对眼压影响小，尤其对敏感人群及需长期、频繁使用者舒适度好，使用方便,74,75,糖皮质激素来源,机体所产生的：可的松、氢化可的松人工合成的：氟米龙、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙倍他米松、地塞米松,短效,中效,长效,*效力：淋巴细胞转化测定I-50，按氢化可的松的效力倍数计算,Herbert et al, Comparison of In Vitro Potency of Corticosteroids with Ability to Raise Intraocular Pressure, American Journal of Ophthalmology, 1975 Jun;79(6):1012-7.,效力,各种糖皮质激素抗炎效力比较,眼压上升值（Meam mmHg SE),七种常用激素对比对眼压的影响,Herbert, Comparison of in vitro potency of corticosteroids with ability to raise intraocular pressure, American Journal of Ophthalmology, 1975.,77,0.1%地塞米松,1.0%泼尼松龙,0.005%地塞米松,0.1%氟米龙,0.5%氢化可的松,0.25%四氢化曲安西龙,1.0%甲羟松,3、人工泪液,辅助用药缓解眼部干涩症状HSK反复发作致泪液中某些成分缺失长期局部用药毒性作用,ACV口服200mg 每日4次 或400mg 每日2次 治疗36个月 陈祖基.眼科临床药理学.化学工业出版社 2002,445,4、抗复发治疗,阿昔洛韦口服,注意药物毒副作用,转移因子、中医中药的应用,手术治疗,羊膜移植术结膜瓣遮盖术板层角膜移植术穿透角膜移植术,1、羊膜移植术,适应证 角膜上皮持续性缺损或基质坏死型,术后20天,2、结膜瓣遮盖术,适应证：不能通过羊膜移植治愈的偏位角膜溃疡、角膜小穿孔,术前,结膜瓣遮盖术后,3、板层角膜移植术,适应证反复发作的深基质型稳定期的角膜瘢痕，但内皮功能良好手术方法 行深板层角膜移植术,LKP术后一年， BCVA 0.5,LKP术后14M, BCVA 0.3,4、穿透角膜移植,适应证：角膜穿孔、角膜全层感染、全层瘢痕，视力0.1,术前,术后3年,术前,术后3年,棘阿米巴角膜炎 Acanthamoeba keratitis（AK）,棘阿米巴角膜炎是一种由棘阿米巴原虫感染引起的慢性、进行性、疼痛性角膜溃疡。棘阿米巴的致病机制目前仍不十分明确。合并细菌感染是棘阿米巴角膜炎发生、发展的一个重要因素