儿童身材矮小与生长迟缓

儿童身材矮小与生长迟缓,福建省中医学院附属第二人民医院 主任医师 李淑闽,主任简介,个 人 简 介李淑闽，福建省第二人民医院儿科主任，主任医师，副教授,福建省中华医学会儿科分会委员。亚太儿童内分泌遗传学会学员1976年毕业于福建医科大学。从事儿科遗传内分泌，小儿急救等专业37年。对儿童身材矮小，生长迟缓，性早熟，甲状腺病，糖尿病及儿童肥胖症伴高胰岛素血症及代谢综合症等方面有较深的研究。1998年在全省最早开设儿童内分泌专科，矮小儿童门诊，并在我省最早参与国产生长激素三期临床验证，治疗了较多生长障碍儿童。积累了丰富的临床经验。在国内外医学杂志上发表专业论文20多篇。2000-2006年在国外知名医院担任客座医生，期间开设了儿童内分泌专科门诊,吸取国际最先进诊疗技术并应用于临床,荣获业务技术优良一等奖等。,内容提要,正常生长发育儿童生长发育的调控怎样监测儿童生长发育身材矮小与生长迟缓定义常见身材矮小病因身材矮小治疗与预防,儿童身矮，生长迟缓，不容忽视,身矮是病易致心理障碍生长发育障碍影响健康成长弃除：“迟长” “早长” “晚发育”的错误观念,正常生长发育，你知道吗？,出生 身高4853cm,体重2.73.8kg六个月内 身高每月长2cm左右，体重每月增500600g1岁 身高75cm（1年25cm），体重9kg（出生3倍）2岁 身高858cm（1年1012cm）,体重12kg（出生4倍）3岁 9597cm（1年约7cm）3岁青春前期 每年约长56cm身高，体重每年约增2.5kg 婴儿期和青春期-出现二个生长高峰 青春期身高 男约7-12CM /年 女约6-11 CM/年,正常生长发育您知道吗？,人体在达到成人体格之前以持续性生长为其特征 经因宫内、生后二个生长高峰（婴儿期、 青春期。见图,青春期,青春期通常开始于： 女：平均11岁 男：平均13岁 青春期历时45年 性发育： 女孩：乳房发育 月经周期开始 男孩：阴茎增粗 睾丸增大,青春期,青春期,青春期,爆发式生长均达2年 女孩：每年长高611cm 男孩：每年长高712cm爆发式生长结束： 爆发式生长后，生长减慢，生长板（骨骺）融合时，停止生长。一旦融合，就不可能再有生长。 女孩：大约1516岁左右停止 男孩：大约1718岁左右停止,青春发育与生长有关 ？,与生长潜势有关的标志 生长加速 生长高峰 生长高峰已过 女 乳房发育 初潮前一年 初潮后 (早期) 男 睾丸发育 变声前 变声后 (中期) 青春发育总增长 女 25 cm 男 30 cm,身高、增长速率与终身高、总增长率之比 年龄 身高 占终身高% 增长 占总生长% 长速出生 50 29-31 3岁 97-96 56-60 47-46 39-41 25、13、77岁 126-124 73-77 29-28 24-25 511岁 147-149 85-92 21-25 17-22 10-815岁 170-161 98.8-99.8 23-12 19-1118岁 172-161 100-100 2-0.2 1.6-0.1数字前、后列为男、女 出生至成人身高增长男122 cm、女111 cm,生长发育是怎样调控的？,正常生长发育是健康的重要标志（身高、体重）生长主要受遗传、营养、内分泌三大因素调控。控制生长的内分泌调控： 参与刺激生长的激素：促生长激素释放激素（GHRH） 生长激素（GH） 甲状腺素 胰岛素 皮质醇 雄激素、雌激素（青春期） 小分子肽类激素（IGF1、IGF2等）,下丘脑-垂体-IGF轴,生长激素的生理作用,长高、促进软骨、骨骺生长促进蛋白质合成代谢减少脂肪组织增加身体肌肉组织改善骨胳中的矿物质含量,关键作用的激素-GHRH （促生长激素释放激素） -GH （生长激素）,下丘脑分泌GHRH刺激下垂体分泌GH 若其中一种激素分泌不足，如：下丘脑不能分泌GHRH，或脑下垂体不能分泌GH或分泌GH不足，孩子便不能以正常速度生长。 身高的增长过程是受人体内分泌激素的调控，从婴儿期到青春期，依赖于生长激素和甲状腺激素，青春期的增长依赖生长激素和性激素。,生长激素的生理作用,长高、促进软骨、骨骺生长促进蛋白质合成代谢减少脂肪组织增加身体肌肉组织改善骨胳中的矿物质含量,身高是如何增长的？,骨的生长： 骺板的存在显示软骨细胞仍有增长能力 成人生长软骨消失、骨骺融合，骨就不再生长,观察骨生长，以骨龄评估为手段之一,教您预测孩子未来能长多高,临床粗略预测法 1.男孩身高： (父亲身高母亲身高13)/2（5 cm） 2.女孩身高： (父亲身高母亲身高13)/2（5 cm）骨龄预测法相对准确但复杂 骨龄、年龄和身高结合，建立多元回归方程预测身高,：,影响身高增长的因素,人体生长是个复杂的生理过程，是一系列因素共同作用的结果，除内分泌调节外，还与先天遗传、后天营养因素密切相关。遗传因素（家族性矮小、体质性青春期延迟）营养因素宫内发育落后（小于胎龄儿）原因不明（特发性）内分泌紊乱（生长激素缺乏-垂体功能不全)、 (非生长激素缺乏甲状腺、皮质醇，性早熟)与激素无关（先天性疾病、染色体异常、药物等）慢性疾病,怎样早发现孩子矮？,关心每年增长速度与同龄儿比自身衣裤定期儿童保健细心记下孩子每年的身高是多少？连续记录数据比一瞬间的身高测量更重要,怎样早发现孩子矮？,如果怀疑你的孩子生长不正常，请注意： 1、若生长迟缓你的孩子身高曲线图落后 他 人，远离正常轨迹。 3岁到青春前期，每年生长少于5cm。 青春期每年生长少于7cm. 2、身材矮小身高低于同龄儿、同性别 孩子的第三百分位； 身高 低于同龄儿、同性别 孩子的平均身高2个标准差-2SD；,生长曲线图,中国218岁男童身高、体重标准差单位曲线图,如何早发现孩子矮？,孩子生长缓慢、身材矮小就应该及时看医生,去除陈旧观念，早就诊、早诊断、早治疗千万不要拖延，耽误病情，失去最佳治疗时机。专科就诊定期随访制定诊疗方案,专科就诊程序,详细病史（出生史、生长发育史、以往身高、家庭史、父母身高）全面体检（身高、体重、臂长、血、尿,肝肾功能等检查）诊断性检查（骨龄片、生长激素激发试验、染色体检查、颅脑MRI ） *诊断过程可能很长，细心观察，配合医生，支持你的孩子。,儿童矮小病因,主要有两大类生长激素(GH)缺乏:原发性生长激素缺乏,是由于下丘脑垂体结构或分泌功能异常,如垂体性侏儒:继发性生长激素缺乏,如脑外伤,肿瘤或放射损伤引起垂体功能功能降低,使生长激素分泌不足引起矮小.非生长激素缺乏性:家族性身材矮小,体质性生长发育迟缓,小于胎龄儿(宫内发育迟缓),甲状腺功能减低症,先天性卵巢发育不全症,特别性身材矮小,性早熟引起矮小的全身性疾病(如心,肾,肺,胃肠道的慢性疾病,小儿童哮喘等)情感剥夺性侏儒.,常见矮小病因及表现,生长激素缺乏症（垂体侏儒）宫内发育迟缓（小于胎龄儿）特纳综合征（ Turner）普威综合征（ Prader-Willi）家族性矮小先天性甲低症性早熟软骨发育不全特发性矮小(ISS),生长激素缺乏症（GHD）,导致儿童矮身材的重要原因大部分为特发性下丘脑、垂体功能障碍，5%为GH基因缺陷所致，小部分为继发性第一个被FDA批准可用GH治疗,GHD之诊断标准,身高低于同年龄同性别正常儿平均身高-2SD以上或第3百分位呈匀称性矮小,娃娃脸,声细.外貌比年龄小,智力正常.身高年增长率4 cm 或身高增长率SDS-1在两种生长激素刺激试验中GH峰值10 g/L除外慢性肝肾疾病、甲状腺功能减低、糖尿病等骨龄落后2岁或以上生长激素治疗疗效佳，治疗年龄宜早，疗程宜长。,性早熟,性早熟定义 女童在8岁前 ，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病中枢性性早熟（CPP） 性激素水平升高 线性生长加速、骨龄提前，第二性征出现，性腺增大并具备生育能力 生长时间缩短 成年身高减损,性早熟现状,重庆性早熟儿童增速惊人，以每年20%的速度递增重庆晨报,目前上海地区儿童性早熟的患病率为1左右，仅次于肥胖症，占小儿内分泌疾病的第二位，已成为现代儿科关注的主要健康问题之一。文汇报,根据我国流行病学调查显示，我国儿童性早熟率约为1%，在某些经济发达的城市约为3%。,广州儿童性早熟发病率已由10年前的0.5%上升至1.3%，并有上升趋势。专家指出，性早熟像其它疾病一样，也应及时治疗。 羊城晚报,进入青春期年龄提前,性早熟已经引起我国广泛重视,2010年12月7日，卫生部发布性早熟诊疗指南（试行）,治 疗,目的：以改善患儿的成年期身高为核心 1，还应注意防止早熟和早初潮理带来的心理问题，控制性的发育。 药物：一般应用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）达菲林，抑那通治疗 效果：有利方面：使性激素分泌回至青春前期状态，延缓骨骺的增长和融合，尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的控制延缓第二性征的成熟和速度，预防初潮早现，恢复其年龄应有的心理年龄不利的是部分出现生长减速,联合重组人生长激素克服生长减速,联合治疗时机、对象：使用GnRHa治疗后，年生长速率（GV）10 g/L,特发性矮小-GH治疗显著改善终身高,青春前期治疗目地：追赶生长。治疗时机：骨龄在6-10岁青春后期治疗目地；冲刺生长。治疗时机：骨龄在12-15岁推荐药物：重组生长激素（GH）推荐剂量：0.15-0.22u/kg/d疗程：视需要而定，通常不短于1-2年。,小于胎龄儿（SGA）指出生体重和（或）身长低于同胎龄正常参考值 第10百分位的新生儿。指出生体重和（或）身长低于同胎龄正常参考值 -2 SD或第3百分位的新生儿。若2岁后身高仍低于同龄儿平均身高的-2SD，为SGA持续矮小.发生率：人群中3%10%，中国7.5%。SGA与宫内发育迟缓（IUGR）IUGR：胎儿的生长状态，如果两项宫内生长指标低于正常， 提示胎儿宫内生长速率减慢。SGA：小儿出生时的状态，与胎龄不符的低体重和/或短身长。,小于胎龄儿（SGA）,病 因,母亲因素 感染 慢性疾病：高血压、贫血 不健康的生活方式： 吸烟、酗酒和吸毒等 妊娠期营养不良 其他：年龄、身高、体重和 种族等,胎儿因素 染色体或其他遗传缺陷疾病： Fanconi综合征、Bloom综合征、Down综合征和 Turner综合征等。 先天性畸形 宫内病毒或细菌感染 多胎,胎盘因素 胎盘功能不全 梗死 胎盘早剥 血管畸形等,小于胎龄儿治疗,婴儿期喂养适度，以免今后发生肥胖。GH 应用前要测定生化，常规检查，评价糖尿病危险因素。因为存在潜在风险。GH 治疗：a.开始治疗年龄应在3-4岁后。 b.剂量：0.2-0.3u/kg /d. c.可能存在GH抵抗.,身矮现有的治疗方法,生长激素（GH）：自1985年国外成功用于 治疗GHD，国际公认。 经FDA（美国食品及药品管理局注册）GH是唯一安全有效的治疗GHD等疾病的药物。 我国1997年开始国产GH的临床应用，16年取得可喜的成绩。,FDA批准生长激素适应症,1985 儿童生长激素缺乏症（GHD）1993 慢性肾功能不全肾移植前1996 HIV感染相关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小1997 成人GHD 替代治疗2000 Prader-Willi综合征 2001 小于胎龄儿（SGA）2003 特发性矮身材（ISS）2003 短肠综合征2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿,生长激素治疗的适应症,生长激素治疗的注意事项,生长激素需要坚持，在青春期、骨骺闭合前生长激素是蛋白质，口服会破坏结构，必须注射治疗每天睡前一次，注入皮下脂肪层（模拟自然分泌模式）,影响疗效的主要因素,rhGH剂量：剂量依赖促生长效应，大剂量GH更能促进身高的增加治疗开始年龄 年龄越小，疗效越好 治疗开始时身高与遗传身高的差距： 差距越大，效果越好疗程：终身高 生长速率2cm/y；骨龄：女孩14岁 男孩16岁,rhGH治疗的其他作用,rhGH可改善以下指标：体重指数（BMI）：正常化血脂：显著降低血压：平均收缩压降低骨代谢：改善骨质疏松，增加骨密度社会心理障碍 总智商增加 自我知觉改善 行为问题减少,治疗后随访,每3个月随访一次 身高、体重；计算身高SDS、身高增长率SDS 调整剂量 注射技巧、依从性 密切观察治疗者是否出现副反应骨龄 除非是对一些发育已到晚期的患者，否则骨龄的检测并非必需 IGF-I和IGFBP-3 每年测定一次，并保持在同年龄同性别儿童正常水平 甲状腺功能和空腹血糖 治疗开始后第3、6、12个月时检测，此后每年检查一次,生长激素疗效评估-可靠.显著. 安全。,依不同疾病疗效不同依个体差异不同依治疗时间长短而不同依剂量大小而不同，,长期使用生长激素安全性？,1985年美国食品药品监管局（FDA）批准GH应用于临床20年，观察54996例，北美有900多位科学家参与此研究，对长期应用GH 是否出现以下不良反应：糖尿病，良性颅高压，液体平衡，骨骼影响，甲状腺功能，恶性肿瘤，性腺功能，免疫功能等，结果：研究表明GH治疗所有的安全性持续良好。,生长激素治疗有无副作用？,已验证 无毒、安全、有效 常见副作用 局部皮肤红肿、暂时甲状腺素水平、 水肿、头痛、关节痛 禁用 肿瘤、白血病、骨骺已闭合、高血糖,其它增高产品疗效如何？,内服：成分为氨基酸、维生素等 疗效：不确定 外用：足底按摩型和牵引拉伸型 疗效：有害而无益 手术：骨延长术 疗效：伴有多种并发症,其它增高产品疗效如何？,广告产品许多广告产品含性激素，会加速孩子的骨骼愈合，减少了生长空间，对孩子的生长发育有害无益。,如何促进儿童健康自然生长？,合理营养 充分睡眠 阳光空气、户外活动 减少精神、心理压力 无疾病,【诊断】对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。一、病史应仔细询廿J：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体莺；生长发育史；父母亲的青春发育和家族中矮身材情况等。二、体格榆查除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：当前身高和体莺的测定值和百分位数；身年增长速率(至少观察3个月以上)；根据其父母身高测算的靶身高；BMI值；性发育分期。三、实验室检查1常规榆查应常规进行血、尿检杳和肝、肾功能检测；疑诊肾小管酸中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。2骨龄(boneage，BA)判定骨骼的发育贯穿于整个生长发育过程，足评估生物体发育情况的良好指标。骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位x线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法(GreuliehPyle)和7rw，法(TannerWhitehouse)，我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在4-1岁之问，落后或超前过多即为异常。,3特殊检查(1)进行特殊检查的指征 身高低于正常参考值减2SD(或低于第3百分位数)者；骨龄低于实际年龄2岁以上者；身高增长率在第25百分位数(按骨龄计)以下者，即：2岁儿童为7cm年；45岁至青春期儿童5cm年，青春期儿童6cm年；临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；其他原因需进行垂体功能检查者。(2)生长激素一胰岛素样生长因子I轴(GH-IGF-I)功能测定以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验(表2)。,GH峰值在药物刺激试验过程中10L则属正常。由于任何一种刺激试验都有15的假阳性率(指GH分泌低下)，因此，必须在两项刺激试验结果都不正常时，方能确诊GHD。目前多数主张选择作用方式不同的两种药物试验：一种抑制牛长抑素的药物(胰岛素、精氨酸、吡啶斯的明)与一种兴奋生长激素释放激素的药物组合；可以分2d进行，也可一次同时给予(复合刺激，combinedstimulation)。胰岛素试验不仅可靠，而且可以同时测定下丘脑一垂体一肾上腺轴功能，按0075Ukg剂量进行胰岛素试验时甚少发生有症状的低血糖，但仍需密切观察，对少数出现低血糖症状者町即刻静注25一50葡萄糖，仍可继续按时取血样检测GH。由于下丘脑病变所致的GHD患儿的垂体功能是正常的，生长激素释放激素(GHRH)可以促使垂体正常分泌GH，因此，GHRH试验一般不用于诊断，而常用于区别病变部位位于下丘脑抑或垂体。可乐定试验巾可能出现疲乏、嗜睡等症状，少数有恶心、呕吐；吡啶斯的明可能引起腹痛，一般多可耐受，严重者可予以阿托品肌注，但可能会影响检测结果。(3)胰岛素样生长因子I(IGFI)和胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP03)测定两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。(4)IGFI生成试验对疑为GH抵抗(Lamn综合征)的患儿。可用本试验检测GH受体功能。方法一：按0075015U(ksd)每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和8天各采血样一次测定IGFI；方法二：按03u(kgd)每晚皮下注射rhGH，共4d，于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGFI。正常者的血清IGFI在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。(5)其他内分泌激素的检测依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测。 (6)下丘脑、垂体的影像学检查矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。(7)核型分析对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。,【鉴别诊断】根据病史、体检等资料分析，对营养不良、精神心理性、家族性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别。对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：PraderWilli综合征、SilverRussell综合征、NoonaIl综合征等。【治疗】1矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，Et常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。2生长激素随着基因霞组人生长激素(rhGH)临床应用经验的大量累积，目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的疾病有慢性肾功能衰竭(1993)、先天性卵巢发育不全(19961997)、PraderWilli综合征(2000)、小于JL(2001)和特发性矮身材(2003)。由于大部分小于胎龄儿在生后23年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察，一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA核准GH用于特发性矮身材，即：非GH缺乏的原因不明者；身高低于同性别、同年龄儿正常参比值225SD以上；预计其成人期终身高在一2SDS以下。,(1)剂型国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。(2)剂量生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是01015U(kgd)(每周023035 mgkg)；对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为015020u(kgd)(每周035046mgkg)(注：WHO标准生长激素1 mg=30 U)。(3)用法每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部12的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。(4)疗程生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于12年，过短时，患儿的获益对其终身高的作用不大。(5)副作用常见的副作用为：甲状腺功能减低：每在开始注射23月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正。糖代谢改变：长期、较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗，空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程