类风湿关节炎-(临本).ppt

结缔组织病和风湿性疾病 类风湿关节炎 RheumatoidArthritis RA 王新云副教授滨州医学院附属医院风湿免疫科 1 掌握RA的临床表现 诊断和鉴别诊断掌握RA的治疗2 熟悉RA的病理改变和实验室检查3 了解RA的病因 发病机制 讲授目的和要求 讲授主要内容 概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗 RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病 主要表现为慢性 对称性 进行性多关节炎关节滑膜的慢性炎症 增生形成血管翳 侵犯关节软骨 骨和肌腱等 导致关节破坏 最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性 患病率 我国0 32 0 36 欧美为1 60 70 的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子 rheumatoidfactor RF 概述 风湿性疾病增加家庭和社会负担 Discomfort痛苦 Dollarlost经济损失 Drugtoxity药物中毒 Disability残疾 Death死亡 尚不完全清楚 一 感染因子 改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞 T细胞和巨噬细胞 释放细胞因子分子模拟 molecularmimicry 二 遗传倾向流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因 HLA DR HLA DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病 发展有关 即RA是一个多基因的疾病 病因 三 机体免疫功能异常抗原 Ag 进入人体 Th细胞活化 分泌细胞因子等 B细胞活化 浆细胞 分泌RF和其他抗体 形成免疫复合物 关节炎等炎症病变抗原 Ag 滑膜的巨噬细胞活化 Th细胞浸润 IL 2 IFN TNF IL 1 IL 6 IL 8增多 滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程 发病机制 RA的发生是多因素共同作用的结果 RA的基本病理改变 滑膜炎 synovitis 急性期滑膜炎 渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎 滑膜细胞增生 间质层大量炎症细胞浸润 微血管新生 血管翳 pannus 形成 软骨和骨破坏关节外病变的病理改变 血管炎 vasculitis 病理 正常 滑膜炎 病理 滑膜炎 80 患者35 50岁发病 女 男 3 1起病缓慢 隐匿 少数急剧呈慢性病程 反复发作一般症状有低热 乏力 全身不适 体重下降等关节炎特点 主要累及小关节 尤其是手的对称性多关节炎 临床表现 关节表现 晨僵 morningstiffness 持续时间较长 见于95 以上的患者 是病情活动指标之一疼痛 pain 压痛 tenderness 对称性 持续性关节肿胀 swelling 因关节腔内积液 关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起关节畸形 jointdeformity 类风湿结节位于关节隆突及受压部位表明疾病活动 临床表现 关节外的表现 临床表现 关节表现 关节肿 关节畸形多见于晚期病变 心包炎胃肠道症状与服药有关肾较少累及神经系统脊髓和周围神经血液系统贫血干燥综合征干燥性角膜炎 临床表现 关节外的表现 级 能照常进行日常活动和各项工作 级 可进行一般的日常生活和某种职业工作 但参与其他活动受限 级 可进行一般的日常生活 但参与某种职业工作或其他活动受限 级 日常生活的自理和参与工作的能力均受限 美国风湿病学会 关节功能障碍分级 类风湿血管炎 临床表现 血管炎 Episcleritisispresentinthesuperficiallayersofthenasalportionoftheeye 血管炎 vasculitis 肺间质病变 结节样改变 胸膜炎 临床表现 关节外的表现 手关节畸形常见有五种 尺侧偏移 ulnardeviation 天鹅颈畸形 swan neckdeformity 钮扣花畸形 boutonnieredeformity 槌状指畸形 mallet fingerdeformity 望远镜手 opera glasshand 关节表现 尺侧偏斜 关节表现 畸形 Deformity 左手MCP尺侧偏斜 半脱位 双手背肌有肌肉萎缩 第 手指关节天鹅颈样畸形第 纽扣花样畸形 关节表现 关节表现 天鹅颈样畸形 关节表现 关节表现 纽扣花样畸形 关节表现 畸形 Deformity 进行性加重的关节破坏 一位60岁女性RA患者右PIP37年内的变化 3 1989 11 1990 3 1992 11 1993 1 1995 6 1996 同一患者右腕关节的变化 3 1989 11 1990 3 1992 11 1993 1 1995 6 1996 不同部位关节炎的表现 峰谷畸形 颈椎受累 颈痛 活动受限 脊髓受压肩 髋关节受累 局部疼痛和活动受限 很难发现肿胀颞颌关节受累 讲话或咀嚼时疼痛加重 甚至张口受限 特殊关节表现 颞颌关节 主要表现为局部疼痛 肿胀和张口受限 以致患者不敢咀嚼 颞颌关节受累致张口受限 关节外表现 1 类风湿结节 rheumatoidnodules 多位于关节隆突及受压部位的皮下 提示RA病情活动2 类风湿血管炎可出现在任何系统3 肺损害 肺间质病变 肺结节样改变 胸膜炎 关节外表现之血管炎 关节外之肺脏表现 肺间质改变 以及肺大泡形成 4 心脏损害心包炎是最常见的心脏受累表现5 胃肠道表现上腹痛 恶心 黑便等 应注意抗风湿药物的损伤6 肾损害抗风湿药物可能引起肾损害 长期RA可并发淀粉样变性 7 神经病变脊髓受压 由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征 正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎 小血管炎的缺血性病变引起8 血液系统病变贫血 白细胞减少 血小板增多或减少 血液系统 贫血 血小板增高Fetly综合征 Fetlysyndrome RA伴有脾大 中性粒细胞减少等干燥综合征 Sj gren ssyndrome SS 约30 40 RA患者有继发性SS 表现为干燥性角结膜炎和口干燥征 实验室和其他检查 血常规 bloodroutine 轻至中度贫血 活动期可有血小板增高红细胞沉降率 erythrocytesedimentationrate ESR 观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白 Creactiveprotein CRP 观察疾病活动性和严重性的指标 自身抗体检查 类风湿因子 rheumatoidfacter RF 有IgM 1gG和IgA型临床IgM型RF多见 见于约70 的患者 其滴度与RA的活动性和严重性呈比例RF也见于其他疾病 如其他结缔组织病 肺结核和恶性肿瘤等5 的正常人出现低滴度的RF 类风湿因子 RF 是诊断类风湿关节炎的指标之一 只有70 的类风湿关节炎RF阳性 其他疾病及部分健康人RF也阳性 随着病情发展 RF的滴度可增高 值得注意的是 RF 不能排除RA的诊断 RF 也不能诊断RA 抗角蛋白抗体 anti keratinantibodies AKA 抗核周因子 anti perinuclearfactors APF 抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体 anti filaggrinantibody AFA 抗环瓜氨酸肽抗体 anti cycliccitrullinatedpeptideantibody anti CCP 上述各抗体对RA的敏感性较RF低 特异性90 较RF高 有助于RA的早期诊断 抗角蛋白抗体谱 名称阳性率 特异性 RF60 7086AKA44 7390APF48 6692AFA47 6993anti CCP47 8296 RA相关的自身抗体 其他免疫学检查 免疫复合物 immunocomplex IC 70 患者血清中出现各种类型的免疫复合物 尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体 complement C 急性期和活动期 患者血清补体升高 伴有血管炎者可出现低补体血症 关节滑液 synovialfluid 正常膝关节腔滑液不超过3 5ml 关节有炎症时滑液增多 正常滑液中WBC 200 106 L 粘度高 关节炎滑液WBC 2000 75000 106 L 中性粒细胞占优势 粘度差类风湿结节的活检呈血管炎改变 其他辅助检查 关节X线检查 关节病变的分期I期关节端的骨质疏松 II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄 期关节面出现虫凿样破坏性改变 期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT 可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI 可以显示关节软组织早期病变ECT 可显示全身骨骼及关节情况 影像学检查 关节影像 X线 ECT 女性 RA4年 未正规就诊的X线 骨质破坏关节变形 美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准一些早期或不典型的患者 需结合RA临床特点 结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析2009ACR EULAR分类标准和评分系统 诊断标准 RA分类标准 美国风湿病学会1987年 晨僵持续1小时 每天 病程至少6周 有3个或3个以上的关节肿 至少6周 腕 掌指 近端指关节肿 至少6周 对称性关节肿 至少6周 有皮下结节 手X线片改变 至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄 血清RF含量升高满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA 2009年EULER ACRclassificationforRA 关节受累情况 0 5 评分1个大关节02 10个中大关节11 3个小关节24 10个小关节3 10个关节 至少1个小关节 5 血清学 0 3 RF和抗CCP均 0RF和抗CCP低滴度 2RF和抗CCP高滴度 3高滴度血清学定义为 正常上限3倍 滑膜炎的病程 0 1 6周0 6周1 急性时相反应物 0 1 CRP或ESR正常0CRP或ESR快1 患者评分6分或以上可确诊RA 标准补充说明 关节炎定义为肿胀或压痛远端指间关节 第一腕掌和第一跖趾关节除外 大关节包括肩 肘 髋 膝和踝关节 小关节包括第二至第五跖趾关节 近端指间关节 拇指指间关节和腕关节 新标准有何不同特点 基于患者数据资料及专家的一致意见基础上开发的标准 去除对称性 晨僵和类风湿结节 强调在未出现侵蚀性的早期 考虑了受累关节类型 强调小关节和MTP关节 新标准与87年标准相比 初步的研究结果表明新标准能有效地诊断更多的 积分 的患者将会发展成持续和关节破坏性病变 新标准提供了早期诊断和治疗的可能 RA临床缓解标准 1晨僵时间低于15分钟 2无疲劳感 3无关节疼痛 4无关节压痛或活动时无关节痛 5无关节或腱鞘肿胀 6ESR 魏氏法 女 30mm h 男 20mm h符合以上6项中的5项或5项以上至少连续2个月为临床缓解 鉴别诊断 强直性脊柱炎 ankylosingspondylitis AS 银屑病关节炎 psoriaticarthritis PA 骨关节炎 osteoarthritis OA 痛风 gout 结缔组织病所致的关节炎 如SS 系统性红斑狼疮 SLE 其他病因的关节炎 风湿性关节炎 反应性关节炎等 鉴别诊断一 风湿热 风湿性关节炎为风湿热主要的症状之一 有以下的特点发病前有上感等溶血性链球菌感染的病史以四肢大关节游走性肿痛为主常伴有心瓣膜的损害ASO升高 风湿热之环形红斑 鉴别诊断二 骨关节炎 骨关节炎 老百姓俗称骨刺 发病年龄多在40岁以上 主要累及膝 颈椎 腰椎等负重关节 表现为疼痛 肿胀 但无游走性的特点 血沉 类风湿因子均正常 骨关节炎 鉴别诊断三 脊柱关节病 1 AS以青少年男性为多见 RA以女性为多见2 AS主要侵犯脊柱 也可侵犯外周关节 RA以侵犯外周关节为主3 AS病人中 HLA B27多为阳性 RA病人为多阴性4 AS病人中 RF多为阴性 RA病人多为阳性5 影像学上有明显的区别 鉴别诊断之四 痛风 痛风为嘌呤代谢紊乱导致血尿酸偏高而引起的疾病 多见于男性 痛风性关节炎好发部位为第一跖趾关节 发病较急 数小时内红 肿 热 痛 痛风 治疗 目的 减轻关节肿痛和关节外的症状 控制关节炎的发展 防止和减轻关节的破坏 保持受累关节的功能 促进已破坏的关节骨的修复措施 一般性治疗 药物治疗 外科手术治疗等 其中以药物治疗最为重要早期诊断 早期治疗是RA治疗的关键 一般性治疗 休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗 药物治疗 一 非甾体抗炎药 nonsteroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 作用机制 通过抑制环氧酶 COX 的作用 减少前列腺素合成 产生抗炎止痛作用 COX有两种同功酶 COX 1 COX 2 不能更改病程和预防关节破坏不良反应 胃肠道反应 水肿 血压升高 血细胞减少 凝血障碍 肝肾损害等注意事项 剂量个体化 只有在一种NSAIDs足量使用1 2周后无效才更改为另一种 不宜同时服用两种NSAIDs 老年人宜选择半衰期短的NSAIDs DMARDs具有改善和延缓病情进展作用 较NSAIDs发挥作用慢 临床症状的明显改善大约需1 6个月 故又称慢作用药RA一经诊断即开始DMARDs治疗 首选甲氨蝶呤 MTX 并将其作为联合治疗的基本药物 如患者对MTX不能耐受 可改来氟米特或其他DMARDs 二 改变病情抗风湿药 diseasemodifyingantirheumaticdrugs DMARDs 药物 起效时 间 个月 常用剂 量 mg 给药 途径 毒性反应 甲氨蝶呤 1 2 7 5 15 每周 口服 肌注 静注 胃肠道症状 口腔炎 皮疹 脱发 偶有骨髓抑制 肝脏毒 性 肺间质变 罕见但严重 可能危及生命 柳氮磺吡啶 1 2 1000 2 3 次 日 口服 皮疹 偶有骨髓抑制 胃肠道 不耐受 对磺胺过敏者不宜服用 来氟米特 1 2 10 20 1 次 日 口服 腹泻 瘙痒 可逆性转氨酶升 高 脱发 皮疹 氯喹 2 4 250 1 次 日 口服 头晕 头痛 皮疹 视网膜毒 性 心肌损害 禁用于窦房结 功能不全 传导阻滞者 常用于RA的DMARDs 啶 常用于 RA 的 DMARDs 药物 起效 时间 个月 常用剂量 mg 给药 途径 毒性反应 羟氯喹 2 4 200 1 2 次 日 口服 偶有皮疹 腹泻 罕有视网 膜毒性 禁用于窦房结功能 不全 传导阻滞者 金诺芬 4 6 3 1 2 次 日 口服 可有口腔炎 皮疹 骨髓抑 制 血小板减少 蛋白尿 但发生率低 腹泻常见 硫唑嘌呤 2 3 50 150 1 次 日 口服 骨髓抑制 偶有肝毒性 早 期流感样症状 如发热 胃 肠道症状 肝功能异常 青霉胺 3 6 250 750 1 次 日 口 服 皮疹 口腔炎 味觉障碍 蛋白尿 骨髓抑制 偶有严 重自身免疫病 强大的抗炎作用 可迅速缓解关节炎症状 改善关节功能 在DMARDs起效前发挥 桥梁 作用适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者GC治疗RA的原则 不需用大剂量时则用小剂量 能短期使用者 不长期使用不良反应 向心性肥胖 痤疮 并发或加重感染 高血压 高血糖 精神症状等 三 糖皮质激素 glucocorticoid GC 糖皮质激素类药物的比较 1 雷公藤雷公藤多甙10mg 20mg tid 饭后服不良反应 性腺抑制 胃肠道反应 骨髓抑制 可逆性肝酶升高2 白芍总苷白芍总苷600mg bid tid不良反应 大便次数增多 轻度纳差等 四 植物药 1 生物制剂 如抗肿瘤坏死因子 TNF 1 infliximab是TNF 的单克隆抗体 2 etanercept是重组的人可溶性TNF 受体融合蛋白2 自体外周血干细胞移植 其他治疗 生物制剂 biologics 1 以细胞因子为靶点的药物 1 1抗TNF生物制剂 Etanercept 商品名Enbrel Infliximab 商品名Remicade Adalimumab 商品名Humira 1 2抗IL 1受体拮抗剂 Anakinra1 3抗IL 6受体单克隆抗体 tocilizumab ActemraTM MRA 2 以B细胞及其表面靶位为靶点的药物 抗CD20单克隆抗体 Rituximab 利妥昔单抗 3 以T细胞为靶点的药物 abatacept 阿巴西普 依那西普 etanercept 药理机制 1998年11月2日第一个获得FDA批准用于治疗疼痛性关节疾病 该药是一种完全人源化的重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白 与内源性的可溶性受体相似 该药与血浆中可溶性的TNF 以及细胞膜表面的TNF 高亲和结合并中和其作用 使TNF 的生物活性丧失 它还可以和TNF 结合 后者与TNF 有相似的生物活性 在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用 但依那西普结合TNF 并产生抑制作用与临床疗效的关系还不清楚 依那西普 etanercept 相对分子质量为150000Daltons在人体的半数清除时间为 102 30 小时 推荐剂量和使用频率是25mg 每周2次 皮下注射 FDA批准依那西普单独或者联合其他DMARDs治疗活动性RA 英利昔单抗 infliximab 1999年11月10日它首次获得FDA批准用于疗类风湿性关节炎 为第二个获得FDA批准的抗人肿瘤坏死因子 2008年9月1日西安杨森制药公司的用于治疗类风湿关节炎 强直性脊柱炎以及克罗恩病的生物制剂 肿瘤坏死因子抑制剂注射用英夫利西单抗 类解克 在我国上市 英利昔单抗 infliximab 药理机制 该药是人 鼠嵌合的抗TNF IgG1 同型链单克隆抗体 由人体恒定区和鼠类可变区组成 其中75 为人源化 25 为鼠源化 英利昔单抗与可溶性和细胞膜表面的TNF 高亲和结合 从而使TNF 丧失生物活性 但它不与TNF 结合 当英利昔单抗与细胞膜表面特异性的抗原结合 通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 ADCC作用 导致细胞溶解 英利昔单抗 infliximab 相对分子质量为149100Daltons在人体的半数清除时间为8 9 5d英利昔单抗的推荐剂量是首剂3mg kg 1 然后分别在第2周和第6周给药 3mg kg 1 以后每隔8周给药 3mg kg 1 对于只有部分疗效的患者 英利昔单抗的剂量可增加到10mg kg 1 给药间隔可缩短到每隔4周给药 FDA批准应用英利昔单抗时必须给予MTX用于降低人抗嵌和体抗体的产生 不良反应 感染 感染是较常见而重要的不良反应 我国是结核感染率比较高的国家 接受生物制剂治疗的风湿免疫病患者 有必要对结核感染保持警惕 值得注意的是 接受TNF拮抗剂治疗者发生结核病的特点有别于其他结核病患者 其中包括结核菌素纯蛋白衍生物 PPD 皮试假阴性 对抗结核药物治疗不敏感 潜在或陈旧的结核病灶活化等 因此 建议在用药之前进行PPD皮试 治疗前 后定期进行胸片检查另外 少数患者有诱发感染加重的危险性 对于有严重感染或机会性感染者 不应开始或继续用这类药 但感染控制后可恢复治疗 使用这类药的少数患者 乙型肝炎的症状和病毒血症加重 故这类药物不用于乙肝感染者 不良反应 肿瘤 既然这是一种肿瘤坏死因子抑制剂 会不会增加肿瘤的发生 可能主要与B细胞在慢性炎症的长期刺激下发生突变有关 高度活动性类风湿关节炎患者本身的淋巴瘤发病率增加 而既往的研究表明 目前没有患者因为使用这类药物而增加淋巴瘤的发生 并没有数据发现使用这类生物制剂的人比正常人淋巴瘤的发生率高 不良反应 注射部位 静注反应 皮下给药的阿达木单抗和依那西普引起注射部位的反应较多 静脉给药的英夫利昔引起输注反应少见 即使有 也多为轻中度 神经系疾病 仅有脱髓鞘样综合征 视神经炎 横断性脊髓炎 多发性硬化及帕金森病的个案报道 有脱髓鞘病或视神经炎的患者不应接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗 充血性心力衰竭 大剂量英夫利昔似乎与充血性心衰和死亡相对危险高有关 尤其在心功能很差的类风湿关节炎患者中 因此建议肿瘤坏死因子拮抗剂应尽量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的类风湿性关节炎患者 其他 有些妇女在用这类药物过程中妊娠 但她们在正常分娩 流产和终止妊娠率