胰岛素治疗滨洲

1,糖尿病的胰岛素治疗,2,胰岛素发明前，对1型糖尿病束手无策，病人听天由命。1921年，Fredrick G. Banting（18911941）和Charles H. Best（18991978）发明了胰岛素，1923年获得了诺贝尔医学和生理学奖，是糖尿病治疗史上的重要里程碑。迄今，任何药物都不能替代胰岛素在糖尿病中的治疗地位。 有专家家提出，胰岛素的用量的多少是一个国家糖尿病治疗水平高低的标志。,3,4,胰岛素分泌与血糖的关系,午餐,早餐,晚餐,5,血糖依靠两部分胰岛素分泌调控,基础胰岛素分泌维持基础非进食状态血糖正常餐时胰岛素分泌维持餐后血糖正常1hPG8.9mmol/L2hPG接近空腹血糖,6,生理胰岛素分泌,基础状态：1U/h，维持血糖3.96.1 mmol/L高血糖刺激：可达5U/h低血糖状态（ 1.67mmol/L）：分泌基本停止,7,内源性胰岛素和外源性胰岛素,内源性先经肝脏代谢，5060%被清除，再进入血循环发挥作用门静脉浓度比外周动脉高23倍，静脉血34倍静脉中半衰期510min外源性直接进入血循环静脉注射半衰期最长可达20min,8,C肽为反映胰岛功能的较好指标,与胰岛素等分子释放肝脏代谢少，仅5%左右，外周血浓度为胰岛素的5倍半衰期11.1min外源胰岛素注射时仍能反映内生胰岛功能,9,胰岛素治疗的目的,模拟生理性胰岛素分泌以满足能量代谢的需要补充餐后胰岛素的不足补充基础胰岛素的不足,10,模拟生理胰岛素分泌,11,简史,1921年Banting & Best发现胰岛素(In)，并成功用于1型糖尿病 (DMI1)伴DKA的治疗，开辟了以In治疗DMI的历史新纪元。但此种In为Ethanol 提取的粗制剂，所致副反应多。重结晶In：RI、NPH 、PZI 、 Semi-lente、Lente、Ultra-lente等相继问世。单峰(Single peak )In高纯/ MC 人In (Novolin / Humulin)人In类似物 Aspart（诺和锐）, Lyspro,12,胰岛素的种类,13,胰岛素,纯度不断提高免疫原性不断降低由动物胰脏提取到生化合成人工半合成基因工程人工生物合成从短效制剂到中长效预混制剂给药方法不断改进*注射剂：普通注射器BD胰岛素笔无针注射器胰岛素泵*喷雾剂*栓剂*口服剂,14,DCCT的结果和意义,强化的血糖控制使1型糖尿病的并发症的危险性显著降低： 视网膜病变 76% 肾病 54% 神经病变 60%,15,2型糖尿病中严格的血糖控制的临床益处,Kumamoto UKPDS 视网膜病变 69% 17-21%肾病 70% 24-33%神经病变 大血管疾病 16%HbA1c 9-7% 8-7%,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.Ohkubo Y, Kishichikawa H, Araki E, et al. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-117.,16,适应症 1型糖尿病不论病情轻重均应终生使用胰岛素（包括LADA） 2型糖尿病在许多情况下也应使用胰岛素（见后） 各种继发性糖尿病应使用胰岛素（如胰腺手术和外分泌疾病,皮质醇增多症等）,17,2型糖尿病在下列情况下应用胰岛素 经严格的饮食疗法、运动疗法及足量的口服降糖药物无效或失败者，可换用或加用胰岛素，待病情稳定后可再改用口服药物；另外用于对磺脲类过敏，又不宜用双胍类或难以保证服药者。 处于应急状态，如重症感染、外伤、手术、急性心肌梗塞及急性脑血管病，宜暂时应用。 妊娠期糖尿病。,18,2型糖尿病在下列情况下应用胰岛素 伴严重的心脏、脑、肾脏、肝脏、眼、神经等慢性并发症。 伴酮症酸中毒，非酮症高渗性糖尿病昏迷、乳酸酸中毒等急性代谢紊乱，宜暂用 伴有严重外阴瘙痒及肺结核者。 老年明显消瘦或营养不良者。 胰岛功能衰竭者。,19,Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients by transient intensive insulin treatment Hasan Ilkova, MD1997. Hebrew University Hadassah Medical Center , Jerusalem , IsraelDiabetes Care 1997;20:1353-1356 观察13例初次诊断的2型糖尿病进行胰岛素强化治疗（用胰岛素泵CSII治疗两周）后，是否能带来胰岛素分泌功能和活性的明显改善。,20,短期的胰岛素强化治疗后长期高血糖引起细胞分泌衰减和胰岛素抵抗发生逆转。相当比例的对饮食控制失效的2型糖尿病人可以在较长的一段时间里在不用药的状态下保持血糖稳定短期胰岛素治疗可以较长时间的血糖平稳控制，重建“蜜月期”.,结论：,21,分类（一） 按来源分类：动物胰腺提取胰岛素：100Kg胰腺可获得1g胰岛素，40头牛或50头猪可获1人1年使用的胰岛素，而猪胰岛素有1个氨基酸、牛胰岛素有3个氨基酸与人胰岛素不同。牛胰岛素的免疫原性大于猪胰岛素。人胰岛素：采用基因工程合成，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同。丹麦的NOVO公司和美国的Lilly公司均生产人胰岛素。,22,9.9,23,分类（二）按作用时间分 超短效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素预混胰岛素长效胰岛素,24,超短效胰岛素：Aspart（诺和锐）、Lispro、Humalog Aspart（诺和锐）是将胰岛素B链28位的脯氨酸被天冬氨酸残基替换，6聚体、2聚体解离快，吸收迅速。 Lispro是将胰岛素B链28位的脯氨酸与29位赖氨酸对换lys（B28）和pro（B29），重组成一种人胰岛素类似物。皮下注射后吸收快，1020分钟起作用，1h达血峰值，与餐后血糖高峰相接近，持续4h，可更好的模拟生理性分泌模式。皮下注射后可随即进餐。无免疫源性。低血糖发生率低。,25,短效胰岛素作用强而快，持续时间短外观清亮透明可供皮下、肌肉、静脉注射皮下注射后30分钟起作用，最大作用时间在24小时，持续时间68小时主要控制1餐后高血糖,26,中效胰岛素胰岛素与锌、鱼精蛋白等量结合，无剩余的锌和鱼精蛋白，注射后鱼精蛋白释放出胰岛素而被吸收。外观浑浊。 单独或与短效混合皮下注射，不能静脉注射。起效时间和作用时间较短,效长。 皮下注射后2小时起作用，最大作用时间在812小时，持续时间可达24小时，主要控制2餐后高血糖，以第2餐后为主。,27,预混胰岛素即短效与中效预先混合的胰岛素制剂。有2种制剂：短效/中效,30/70和50/50。可满足临床对餐后血糖良好控制及减少注射次数的需要可每日早、晚餐前2次注射对每日3次注射胰岛素的病人: 早晚餐前注射短效,晚餐前注射预混制剂,28,长效胰岛素胰岛素与锌、鱼精蛋白不等量结合，含有剩余的锌和鱼精蛋白，与短效胰岛素混合时可使部分短效胰岛素变成长效外观浑浊 单独或与短效混合皮下注射,不能肌肉或静脉注射皮下注射后34小时起作用，最大作用时间在1020小时，持续时间2436小时 主要提供基础水平胰岛素,29,短效胰岛素 作 用 时 间（h）制 剂 名 称 来 源 起 始 最 强 持 续正规胰岛素（RI）动 物 0.5 24 68因苏林 动 物 0.5 13 57诺和灵R 基因合成 0.5 13 68优泌林R 基因合成 0.5 13 57,30,中效胰岛素 作 用 时 间 (h)制 剂 名 称 来 源 起 始 最 强 持 续 中性低鱼精蛋白锌 动 物 24 812 824胰岛素(NPH)（万苏林）诺和灵N 基因合成 2.5 412 1624优泌林N 基因合成 2.5 412 1624,31,预混制剂 作 用 时 间（h）制 剂名称 来 源 起 始 最 强 持 续 诺和灵30R 基因合成 0.5 28 24（70% N,30%R） 优泌林70/30 基因合成 0.5 28 24 （70% N, 30%R） 诺和灵50R 基因合成 0.5 28 24 （R和N各50% ）,32,长效胰岛素 作 用 时 间（h）制 剂 名 称 来源 起 始 最 强 持 续 鱼精蛋白锌 动物 34 1420 2436胰岛素（PZI） 特慢胰岛素悬液 动物 1.5 1618 2436长效胰岛素类似物（Detemir、Glargin）,33,胰岛素的用量及调整（皮下注射）第一阶段初试量期一般先选用短效胰岛素摸索剂量，便于剂量的调整。每个病人所需胰岛素的量因人而异，很难一步到位，可选用以下方法估计初始用量。,34,初始用量估计（一）成 人：1型0.50.8U/Kg.d ，2型0.30.8U/Kg.d 儿 童： 3岁：0.250.5U/Kg.d “24小时尿糖定量（克）2”计算每日用量（U）。（注意肾糖阈）按每次餐前尿糖定性的“+”号数粗略估用量，一般每一个“+”号给4U胰岛素。如： 早餐前 中餐前 晚餐前 尿 糖 + + + 胰岛素用量 12U 8U 8U,35,初始用量估计（二）对肾糖阈改变者，尿糖不能反映血糖水平，不能用尿糖估算胰岛素的初始用量，可根据空腹血糖计算，公式为： 每日胰岛素用量（U）= 空腹血糖（mmol/L）-5.6体重（公斤）0.6 11.1 5.6为正常空腹血糖；0.6为体液占体重的比例；11.1为每用1U胰岛素对应的葡萄糖毫摩尔数。,36,初始用量估计（三） 经验法,从小量开始FPG 11.1mml/L、PG2h 16.7mmol/L，每日胰岛素用量为3040U。,37,初始量的分配,三餐前和睡前胰岛素量的分配 早晚午睡前 (餐前短效,睡前中效)3次分配设胰岛素用量为3x（U）， 则早为x+2、午为x-2、晚为x。4次分配 设胰岛素用量为4x（U）， 则早为x+4、午为x-2、晚为x+2 、睡前 x-4 。,38,胰岛素的用量及调整（皮下注射）第二阶段调量期：根据血糖水平、运动量及进食量来调整胰岛素用量。病人自己监测血糖、尿糖(?)并做好记录，有助于帮助医生观察病情、调整胰岛素用量。一般从注射胰岛素的第3天开始，根据前2天血、尿糖水平调整胰岛素的用量.,39,调量的原则是分段检测，分别调整(测4次或7次血糖)加量宜小步快跑，不一步到位减量亦缓，不操之过急,40,胰岛素的用量及调整（皮下注射）第三阶段定型维持期： 经过一段外源性胰岛素替代治疗后，使胰岛细胞得以休息，高血糖负荷得以解除，胰岛素拮抗物质减少，于是胰岛功能得到改善，尿糖转阴,血糖达标 进一步缓慢减量，以最小量维持达标血糖,或直到尿糖再转阳性之前，此时胰岛功能大致处于稳定状态,也大致反映病人胰岛功能。,41,胰岛素的用量及调整（皮下注射） 第四阶段应急调整期在胰岛素替代过程中，出现饮食、运动变化，以及出现合并症等应急状态总是难免，一旦发生，应临时给予剂量调整。当然调整多少，如何补充，应根据病情需要，依然以血糖、尿糖为依据。,42,注意影响血糖的因素,饮食和体重：饮食应配合正常体重的维持。血糖失控的原因中，50%以上的是饮食因素。合理的运动：可增加胰岛素的敏感性和糖的去路。各种应激：精神、心理因素：喜、怒、哀、乐、惊等。体力应激：长时间的紧张劳动和短时间的剧烈运动可升高血糖。疾病：感染、肿瘤等疾病以及对疾病的反应,43,内源胰岛素、外源降糖药物（包括胰岛素）和机体对胰岛素的敏感性是主要的降糖因素必须先分析饮食、运动、和应激因素后再调整降糖药物避免和面式的降糖药物调整方法,44,糖尿病代谢控制目标,血浆葡萄糖HbAlc*血压体块指数(BMI)总胆固醇HDL-C甘油三酯LDL-C,mmol/l%mmHgkg/m2 mmol/lmmol/lmmol/l公式计算,空腹:非空腹:,理 想4.4-6.1 4.4-8.01.11.5130/80 140/90M27 F264.51.1-0.97.0 10.07.5140/90M27 F266.04.0,IDFWPR 2002 *：非糖尿病个体该值6.2,45,2型糖尿病的治疗方案,胰岛素的注射次数和用量因胰岛功能状态和胰岛素敏感状态而异。只要是血糖控制满意，不一定都要每日2次或更多次的胰岛素的注射。推荐联合应用双胍类、增敏剂及糖苷酶抑制剂中的1种或2种或3种,以减少胰岛素的用量。高胰岛素也有不利的一面。,46,2型糖尿病胰岛素的治疗,补充治疗在饮食和口服药物基础上联合胰岛素治疗替代治疗胰岛素治疗为主且需要接近生理需要量的胰岛素,47,2型糖尿病胰岛素治疗方案（一）短期胰岛素治疗方案：1.停用原来的口服降糖药，每日3次注射胰岛素，待胰岛细胞功能明显改善后，对口服降糖药的作用恢复，或应激状态消除，可再改为口服降糖药治疗。2.也可仅停用磺脲类，联合应用双胍类、增敏剂及糖苷酶抑制剂中的1种或2、3种。,48,2型糖尿病胰岛素治疗方案（一）短期胰岛素治疗方案： 3.用于口服降糖药效果不满意或出现继发性失效者。FPG较高，2hPG不甚高：仍用口服降糖药，睡前或晚餐前注射一次中效胰岛素；2hPG升高，可在口服降糖药的基础上与相应餐前注射短效胰岛素（早餐前，早、晚餐前或3餐前）。,49,BIDS治疗方案,继续使用口服降糖药物晚10PM注射中效或长效胰岛素初始剂量为0.1U/Kg3日后调整剂量，24U空腹血糖维持在48mmol/l,50,0600,1200,1800,2400,0600,BIDS治疗方案,Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.,磺脲类降糖药,正常对照,磺脲类降糖药睡前胰岛素,B,L,S,51,BIDS治疗方案的依据,能减少夜间肝糖产生，降低空腹血糖，空腹血糖下降后，白天血糖可以得到明显下降。空腹血糖升高的原因：夜间肝糖产生过多夜间药物作用减弱睡前NPH注射的达峰时间（注射后58h）与夜间（黎明46AM）血糖升高的高峰阶段相一致最低血糖出现在醒来（7AM），易于监测，避免低血糖病人依从性好,52,磺脲/胰岛素联合用药的汇萃分析:,Johnson JL, et al. Arch Intern Med. 1996;156:259-264.,*,P,0.05 vs. baseline value,1.4,-0.6,-0.25,0.8,-2.5*,-1.1*,-3,-2,-1,0,1,2,Fasting Serum Glucose,HbA1c (%),Weight (kg),Change From Baseline Values,Sulfonylurea + Insulin,Insulin Only,53,胰岛素 + 双胍:Effect on HbA1c,Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.,HbA1c (%),8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,7.6,7.4,7.2,7.0,6.8,6.6,0,2,6,Treatment (mo),Combination Therapy,Insulin,Insulin + metformin,Insulin + placebo,54,胰岛素 + 双胍:Effect on Insulin Dose,Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.,Insulin (U/kg),1.3,1.2,P,.001,1.1,1.0,0.9,0.8,0.7,0,2,6,Treatment (mo),Insulin + metformin,Insulin + placebo,Combination Therapy,Insulin,55,重新恢复口服药物的指征,血糖达标胰岛素用量30U/dC肽：空腹0.4mmol/l，餐后 0.81.0mmol/l应激已消除,56,2型糖尿病胰岛素治疗方案（二）长期治疗方案：长期补充治疗，用于口服降糖药有禁忌症，出现慢性并发症，胰岛细胞有一定功能，椐病情选择胰岛素的用量和次数；长期替代治疗，用于胰岛功能的衰竭的2型糖尿病，同1型糖尿病。如果没有禁忌，可同时口服双胍类、增敏剂及糖苷酶抑制剂中的1种或2、3种。,57,胰岛素替代治疗的注意点,内生胰岛功能极差口服药有禁忌症,58,胰岛素替代治疗的注意点,模拟基础胰岛素分泌的中、长效制剂应覆盖24h；中效一次注射不能覆盖24h，且有胰岛素峰长效一次注射能覆盖24h，且没有胰岛素峰模拟餐后胰岛素分泌的制剂应作用快，23h回落到基础状态。内生胰岛功能较差时，符合生理模式。基础：24U/d（ 1U/h ）占总量的4050%-无胰岛素抵抗状态。餐前大剂量：68U/餐前-饮食合理和胰岛素敏感性好,59,胰岛素抵抗状态下胰岛素替代治疗,固定合理的剂量，加用增敏剂或/和糖苷酶抑制剂合理饮食控制、适量的运动，减轻体重胰岛素用量估计：2型糖尿病：1U/Kgd1型糖尿病：0.70.8U/Kgd,60,胰岛素治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH /RI RI NPH方案6 RINPH RI NPHCSII RI RI RI,61,每天二次胰岛素方案,正规胰岛素,NPH,B,S,L,HS,胰岛素的作用,B,62,每天二次胰岛素治疗方案,Henry, et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31.,200,400,100,300,0,0,200,600,1000,400,800,0600,0600,1800,2400,1200,0600,0600,1800,2400,1200,单独饮食控制,每天二次胰岛素治疗6个月,血浆葡萄糖,B,L,S,mg/dL,pmol/L,B,L,S,70/30预混胰岛素,血胰岛素水平,70/30预混胰岛素,63,每天多次胰岛素治疗方案 (MDI),短效,NPH,二短二中,三短一中,胰岛素的作用,B,S,L,HS,B,胰岛素的作用,B,S,L,HS,B,短效,NPH,64,每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）,Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.,0,300,250,200,150,100,50,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血浆葡萄糖,血胰岛素水平,R,N,R,R,0,300,200,100,正常对照,OHA治疗,三短一中胰岛素治疗8周,mg/dL,pmol/L,B,L,S,B,L,S,R,N,R,R,HS,HS,65,胰岛素治疗中常见不妥,夜间基础胰岛素不补充或补充不足（NPH）FPG 三餐后血糖 三餐前R用量过大一般睡前NPH用量肥胖1015U非肥胖510U,血糖波动很难控制,下餐前低血糖低血糖后高血糖,66,1型糖尿病胰岛素治疗方案（一）传统方案：每日2次法，使用中效胰岛素或短中效混合或预混胰岛素，早餐前用2/3，晚餐前用1/3，根据病情调整短中效比例和早晚餐前的用量。每日3次法，早、午餐前用短效胰岛素，晚餐前用中效胰岛素（或短中效混合或预混胰岛素）。,67,1型糖尿病胰岛素治疗方案（二）强化治疗方案：即模拟正常人24小时的胰岛素节律分泌水平，实现一日内在不同时相血糖水平达到或接近正常水平。2岁以下幼儿、老年患者、以及有晚期并发症者不要采用强化胰岛素治疗。采用强化治疗时低血糖的发生率可增加，应注意避免、及早识别和处理。,68,1型糖尿病强化治疗方案1多次多成份皮下注射胰岛素：早餐前注射中效和短效胰岛素，晚餐前注射短效胰岛素，夜宵前注射中效胰岛素。早、中、晚餐前注射短效胰岛素，夜宵前注射中效胰岛素。早、中、晚餐前注射短效胰岛素，早餐前同时注射长效胰岛素，或将长效胰岛素分早晚餐前注射，全日剂量不变。,69,1型糖尿病强化治疗方案2胰岛素泵持续皮下胰岛素注射(CSII)放置胰岛素的容器通过导管分别与针头和泵相连，可用调整程序的微型计算机控制胰岛素的输注，模拟胰岛素的基础分泌（通常为每小时0.52U）和进餐时脉冲式释放。针头置于腹部皮下组织，隔日更换1次注射部位以避免感染及针头堵塞。严格的无菌技术、密切的自我监测血糖、及时正确程序调整是保证良好血糖控制的必备条件。,泵治疗的基础模拟正常胰腺的胰岛素释放,71,胰岛素泵治疗的好处,血糖控制更好低血糖发生更少生活质量更高,72,胰岛素泵的适应症,1型糖尿病磺脲类继发失效的2型糖尿病有严重的、不易察觉（无症状）的低血糖妊娠糖尿病对胰岛素非常敏感的糖尿病 （小于20u/天或0.4u/kg）有糖尿病早期并发症黎明现象严重者新诊断的2型糖尿病（？）需要更多社会活动者,73,胰岛素剂量选择和分配,胰岛素泵治疗全日剂量 =泵治疗前全日剂量80%基础量= 三餐前总剂量=胰岛素泵治疗全日剂量50%每餐前剂量=三餐前总剂量/3依据血糖监测情况调整用量,74,强化治疗方案的适应症,1型糖尿病妊娠性糖尿病2型糖尿病：简单的胰岛素方案不能达到目的时短期新诊断的病人口服药物失效长期,75,强化治疗方案的禁忌症,严重危险增加的患者，对低血糖无感知者Addison病，受体阻滞剂治疗者，垂体功能低下者幼年或高龄患者糖尿病晚期并发症（肾移植的患者除外）有其他缩短预期寿命的疾病或医疗情况者酒精中毒或有药物成瘾者精神疾病或精神迟缓多数2型糖尿病不需要,76,小剂量静脉连续滴注法 加入生理盐水内或葡萄糖液内（按In / G比例）静脉输入。 用于急症时，如DKA 、高渗昏迷、手术等。,77,不良反应,最严重者为严重 低血糖反应(HGR )，老年非感知性低血糖反