医药企业研发介绍

药 物 研 发 简 介,上海医药集团股份有限公司柯樱2014年11月7日,人类一直在梦想能找到解除自身病痛的灵丹妙药，从古代的神龙尝百草，到现代医药工业的创建和蓬勃发展，人类已经战胜了严重危害自身生存的传染病和流行病，而生活方式带来的心脑血管和肿瘤已经成为危害人类健康的新的挑战 制药行业是全球性竞争产业，是回报丰厚的高技术产业，也是持续的朝阳产业,前 言,医药研发形势与现状政策推动科技创新,国家政策有利于科技创新,2013年10月， 国务院发布关于促进健康服务业发展的若干意见，提出大力开展健康咨询和疾病预防，促进以治疗为主转向预防为主。意见还提出，全面发展中医药医疗保健服务，推广科学规范的中医保健知识及产品2014年1月，上海市生物医药产业发展行动计划（2014-2017年）发布，提出在确保产业发展规模和一定增速的情况下，要更加注重产业发展质量和企业主体培育，更加注重产业创新能力2014年7月，中华人民共和国中医药法（征求意见稿）启动意见征集,药品注册监管政策变化鼓励创新,药品管理法及药品注册管理办法又将修订：新版GMP开始实施，制药企业成本压力显现，企业对新药的需求增强,全球医药行业增速放缓、新药研发面临困境技术含量越来越高，投入大、周期长、风险高，产出少各国严格控制医疗成本、药品价格面临政策风险美欧专利药到期释放的市场机会到2015年，销售额超过770亿美元的药品专利将到期2010-2018年，年专利到期药品数量超过100个2011年，全球仿制药市场份额达到2250亿美元。预计到2016年，将达到3580亿美元我国市场97%以上是非专利药全国22城市样品医院购药金额每年以两位数的增长率增长，医保扩容、人口老龄化、就诊率上升催动了中国医药市场的快速发展,仿制药研发仍在各个企业的研发战略中占重要位置,中国制药企业绝大部分以仿制为基础，已建立较为完整的研发体系，有实力开发出生产技术更先进、更成熟的非专利药在目前的行业、政策、市场形势下，仍暂时把仿制药研发放在重要的位置,中药市场快速增长,中药在国内拥有庞大、固定的消费群体，中药行业作为国家重点扶持行业，近年来，行业发展迅速，中药消费与利润均保持快速增长,2012年，中国中成药工业销售产值3915亿，占全国医药工业销售产值的22.42%；2011年，中国中成药工业销售产值3305亿，占全国医药工业销售产值的22.00%2011年、2012年与2013年1季度，中药利润增长分别为40.4%、26.1%与30.4%IMS统计报告显示，中成药增长速度高于总体医药市场从零售市场中西药年增长来看，中药无论在处方药还是非处方药增长上，都超过西药，特别是中药处方药，增长迅速且稳定,中药研发的重点领域,分析认为：老年病用药将是今后发展的重点。妇女、儿童用药及预防性用药、保健和营养药物市场广阔，也将具有良好的发展前景,心血管领域：多数病种为长期慢性病，中成药具独特优势，连续多年市场份额26%左右肿瘤免疫领域：难治性疾病，化药副作用大，中药在其治疗系统中发挥重要作用，市场份额15%左右呼吸系统领域：大气污染、吸烟、人口老龄化，发病率逐年增加，中成药在止咳、平喘方面具较大优势，市场份额保持在11%左右2006-2013，妇科和泌尿系统疾病中成药在医院市场保持了良好上升势头,7,抗体药物发展迅速,国内抗体2012年超过30亿元，市场增长迅速；复合增长率达70%国产品种2012年销售额超过10亿元,我国现已批准上市抗体药物有18个，其中进口11种，国产品种7个，IMS数据中有销售记录的品种有4个，中信国健的益赛普已实现年销售超过7亿元从事抗体研发企业超过100家国内企业纷纷介入抗体研发华药、恒瑞、海正、齐鲁、先声、哈药、丽珠、复星都已经投入较大资金启动抗体药物研发,益赛普,泰欣生,药物研发相关法规,药品管理法以及药品注册管理办法强调，国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其它组织研究、开发新药的合法权益，并对创制新药及治疗疑难危重疾病的新药实行快速审评政策 研制新药，必须按照CFDA规定如实报送有关资料和样品，经批准后，方可进行临床试验 完成临床试验并通过审评的新药，由国家药品监督管理部门批准，发给新药证书 和生产批件,药品注册管理：国家鼓励新药研发,1999年版的新药审批办法规定新药为“我国未生产过的药品” 在2002版的药品注册管理办法中，将新药定义再次修改为“未曾在中国境内上市销售的药品”。但仍规定已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症，仍按照新药管理07年10月1日正式实施的最新版的药品注册管理办法中，为“未曾在中国境内上市销售的药品”为新药，对“已上市药品改变剂型、改变给药途径或增加新适应症的，按照新药申请程序申报”，“注册申请获得批准后不发给新药证书两次审批新药临床研究审批、新药生产审批药品批准文号：药品批准的证明文件新药监测期新药数据保密,药品注册管理：“新药”概念的历史变迁,2002年起国家将药品注册重新修订为以下三部分 1. 中药、天然药物 2. 化学药品 3. 生物制品为保证新药质量，同时提高新药研制的投入和产出的效率，我国采用对新药进行分类审批管理的办法，即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出规定中药、天然药物注册：11类化学药品注册：6类生物制品注册：15类,药品注册管理之注册分类,1-中药、天然药物注册分类,1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂。 2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。 7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。 8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。 9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。,1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6.包装、标签设计样稿。,1-中药、天然药物申报资料项目,29.临床试验资料综述。30.临床试验计划与方案。31.临床研究者手册。32.知情同意书样稿、伦 理委员会批准件。33.临床试验报告。,综述资料,临床试验资料,19.药理毒理研究资料综述。20.主要药效学试验资料及文献资料。21.一般药理研究的试验资料及文献资料。22.急性毒性试验资料及文献资料。23.长期毒性试验资料及文献资料。24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依 赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25.遗传毒性试验资料及文献资料。26.生殖毒性试验资料及文献资料。27.致癌试验资料及文献资料。28.动物药代动力学试验资料及文献资料。,药理毒理研究资料,7.药学研究资料综述。8.药材来源及鉴定依据。9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13.化学成份研究的试验资料及文献资料。14.质量研究工作的试验资料及文献资料。15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16.样品检验报告书。17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,药学研究资料,2-化学药品注册分类,1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。,2-化学药品申报资料项目,综述资料,7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,药学研究资料,16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料 和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。,药理毒理研究资料,28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。,临床试验资料,3-生物制品注册分类,1、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4、变态反应原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8、含未经批准菌种制备的微生态制品。9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、 缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15、已有国家药品标准的生物制品。,第一部分治疗用生物制品,1、未在国内外上市销售的疫苗。2、DNA疫苗。3、已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。4、由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。10、改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。11、改变给药途径的疫苗。12、改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。14、扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。15、已有国家药品标准的疫苗。,3-生物制品注册分类,第二部分预防用生物制品,3-生物制品申报资料项目,综述资料,药学研究资料,药理毒理研究资料,临床试验资料,1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.研究结果总结及评价。5.药品说明书样稿、起草说明及参考文献。6.包装、标签设计样稿。,7.药学研究资料综述。8.生产用原材料研究资料：（1）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；（2）生产用细胞的来源、构建（或筛选）过程及鉴定等研究资料；（3）种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料；（4）生产用其它原材料的来源及质量标准。9.原液或原料生产工艺的研究资料，确定的理论和实验依据及验证资料。10.制剂处方及工艺的研究资料，辅料的来源和质量标准，及有关文献资料。11.质量研究资料及有关文献，包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。12.临床试验申请用样品的制造和检定记录。13.制造和检定规程草案，附起草说明及检定方法验证资料。14.初步稳定性研究资料。15.直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理研究的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.动物药代动力学试验资料及文献资料。22.遗传毒性试验资料及文献资料。23.生殖毒性试验资料及文献资料。24.致癌试验资料及文献资料。25.免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。26.溶血性和局部刺激性研究资料及文献资料。27.复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。28.依赖性试验资料及文献资料。,29.国内外相关的临床试验资料综述。30.临床试验计划及研究方案草案。31.临床研究者手册。32.知情同意书样稿及伦理委员会批准件。33.临床试验报告。,34.临床前研究工作简要总结。35.临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标 准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。36.对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据，以 及修改后的制造及检定规程。37.稳定性试验研究资料。38.连续3批试产品制造及检定记录。,其他,新药申报流程,申请者填写新药申请表及申报资料,省级药品监督管理部门初审、原始资料审核及现场考察,药品注册司形式审查,药品审评中心技术审评,药品注册司审核,局领导批准,药品注册司,省级药品检验所复核检验,发给试生产转正式生产批件,药品审评委员会技术审评,发给新药证书和生产批件,发给新药补充申请批件,60天,40天,12天,会后60天,40天,20天,发给新药临床研究批件,20天,20天,2013年，国家药监局共批准药品416个。新受理申请7529项。2013年药品审评中心受理量和完成量比较相差3038个，主要集中在化学药品。,药品注册审评日趋严格,2013年度药品批准情况,2013年度化学药品注册审批时间,仿制药审评动态基本考虑：一致性，仿制与原研的一致性，仿制药批间的一致性加强对实际生产能力的考察，审评重点从纸质技术资料走向实际生产能力（引入“举手发言”机制）立题依据充分：国内未满足的临床需求,中药注册审评重点转移,数据来源：2013年度中国药品审评报告,2013年中药受理情况,2013年中药审评完成情况,2012年药审中心报告中提到：中药评审强调要“鼓励体现中药临床特点的创新”，要在中药新药的审评中充分考虑其临床应用价值及疗效特点，加强对于中药新药临床有效性假设及研究逻辑的审评，推动中药临床试验从验证性研究向探索性研究的转变,22,抗体研发注册数量增加,新药研发是一项多学科相互渗透、相互合作的技术密集性的“4高”系统工程（高投入、高风险、高效益、高竞争）需多学科协同配合：新药研究的实质是研究某种物质对生命过程的影响和控制。因此，新药研究需要化学、生物学、医学、药学等多门学科的科学家、技术人员协同配合创新药（NCEs）开发的费用、时间、风险日益增大,新药研发特点,创新药物研发流程,PK (dog, monkey),PL assay, Turbidity (HTS),Clinical Candidate,Rat 2-week ToxDog 2-week Tox,Hypotensive effect in p.o. administration at a dose of 3-10mg/kg to marmoset* : 15mmHg of reduction,Safety Pharmacology Study,hERG (in vitro, IC50)Lead Profiling Screen,Rat single / 3days ToxDog single Tox,AmesChromosome aberration,Primary ScreeningInhibition activity to human renin in ELISA : IC50 5 mg,CYPCLint, Plasma protein binding,Antihypertensive effect in hRenin-induced hypertensive rat i.v. at a dose of 1-3 mg/kg: 15mmHg of reduction,Inhibition activity to human / rat renin in plasma: IC50 300 g,(PK (mice),PK (rat),3rd lot: 100 mg,In vitro cytotoxicity,Test compound,化药3、6类研发流程,标题,立项/立题,原料药合成,制剂开发,质量研究、稳定性研究,CTD申报资料,临床前研究,化药3类应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每例主要适应症的病例数不少于60对,化药6类口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对,临床试验资料、后续长期稳定性试验资料。生产工艺验证资料、质量标准复核资料等,临床研究,申报生产,药品批准文号,中药5类研发流程,标题,立项/立题,复方提取工艺,制剂开发,质量研究、稳定性研究,申报资料,临床前研究,临床试验资料、后续长期稳定性试验资料。生产工艺验证资料、质量标准复核资料等,药理毒理及临床研究,申报生产,药品批准文号,药效学研究,I期临床研究,急性毒性研究,长期毒性研究,II期临床研究,III期临床研究,I期临床试验（n=20-30例，健康志愿者或病人）初步的临床药理学及人体安全性评价试验。在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据 1、耐受性 2、 药代动力学 3、生物利用度和生物等效性II期临床试验（n100对，患者）多中心随机双盲法对照临床试验，对新药有效性、安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量III期临床试验（试验组300例，患者）扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照双盲原则，进一步评价有效性和安全性IV期临床试验（n2000对，患者）新药上市后监测。在广泛使用条件下，考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）,药物临床试验,药品临床试验的分期：分四期（I、II、III、IV期）,大规模临床数据,大规模临床数据,大规模临床数据：不良反应报告,药学稳定性研究数据等,人体药代：1期临床,临床前药效与毒理数据,1959年，发现胆固醇生物合成的限速酶HMG-CoA还原酶1973年，三共公司在菌类发酵液中发现第一个HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀1978年，默沙东公司发现洛伐他汀1980年，受疑似致癌传闻影响，美伐他汀和洛伐他汀的临床研究先后中止1982年，默沙东重启洛伐他汀的临床研究1985年，首次合成阿伐他汀分子1986年，Warner-Lambert申请化合物专利，保护消旋体阿伐他汀1987年，第一个他汀类药物洛伐他汀上市1989年，阿伐他汀进入I期临床研究1991年, Warner-Lambert申请R,R-光学纯阿伐他汀专利，默沙东的辛伐他汀上市1995年，辛伐他汀和美伐他汀销售额均超过10亿美元1996年，Warner-Lambert与Pfizer合作开展III期临床研究，疗效显著优于其它他汀类药物1996年，7月Warner-Lambert申请阿伐他汀晶型专利1996年，12月FDA批准阿伐他汀上市，Pfizer负责市场开发1999年，Pfizer以900亿美元全资收购Warner-Lambert2003年，阿斯利康的瑞舒伐他汀上市2004年，阿伐他汀成为史上第1个年销售额过百亿美元药物，并连续7年维持百亿水平2011年，Pfizer与Ranbaxy和解，仿制药延期5个月上市，Pfizer承认其制剂不侵权2011年，11月阿伐他汀仿制药在美上市；“立普妥”创造14.5年共1250亿美元销售记录2013年， 瑞舒伐他汀销售额59.9亿元，第9位,新药研发价值：他汀类药物的前世今生,新药研发价值：易瑞沙 Iressa与赫赛汀Herceptin,新药研发价值：保障基本用药质量,2007年修订的药品注册管理办法施行前批准生产的仿制药中，国家基本药物和临床常用药品质量达到国际先进水平提高药品标准：完成6500个药品标准提高工作，其中化学药2500个、中成药2800个、生物制品200个、中药材350个、中药饮片650个。提高139个直接接触药品的包装材料标准，制订100个常用直接接触药品的包装材料标准。提高132个药用辅料标准，制订200个药用辅料标准,A 药厂 / 原研制剂,疗效差,B 药厂 / 仿制制剂,疗效好,不同来源的同一药品间生物利用度差异,溶出度,.,.,6,预测体内血药浓度,体内血药浓度,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性,A药厂产品,B药厂产品,pH 1,0,20,40,60,80,0,20,40,60,Time (min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,胃酸缺乏患者,0,1,2,3,4,5,6,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),pH 7,案例,重庆啤酒1997年10月30日上市。1998年10月27日斥资1435.2万元收购大股东重庆啤酒集团持有的佳辰生物52%股权。至2001年1月19日，重庆啤酒将其持有的佳辰生物股权陆续增至93.15%。13年间股价涨了16.9倍 从2002年6月25日2011年底，关于佳辰生物的乙肝疫苗研制和临床试验进程，重庆啤酒发布过数十个公告，内容均是表示其乙肝疫苗的期临床研究正常进行,新药研发价值：被上市公司利用,“治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II 期临床研究”,根据实验总结报告显示，重庆啤酒治疗用（合成肽）乙型肝炎疫苗单独治疗慢性乙型肝炎，治疗剂量从600ug每次提高到900ug每次时，在主要疗效指标和次要疗效指标中，无显著疗效此外，在基线ALT 为正常值上限5-10倍的受试者中，显示在HBeAg 血清转换率，600ug组和900ug组在各访视点均高于安慰剂组，900ug 组较安慰剂组升高明显，差异无统计学意义仅在第28 周访视HBeAg血清