脓毒症的诊断与治疗进展

脓毒症的诊疗进展,上海市创伤急救中心中国人民解放军急救医学中心第二军医大学附属长征医院急救科,杨兴易,一、五次脓毒症的重要会议,1991 芝加哥会议2001 华盛顿会议2002 巴塞罗那会议2004 新奥尔良会议2008 sepsis guideline,芝加哥会议,1991年8月，美国胸科医师学会和危重病医学会(ACCP/SCCM)联合会议委员在芝加哥商讨达成共同共识对sepsis及其相关名词术语作出明确定义推荐在今后临床和基础研究中应用新的概念和标准,脓毒症和感染性休克指南,2001年12月，美国华盛顿“国际脓毒症”会议，在明确sepsis定义的基础上，起草了严重感染和感染性休克指南,拯救脓毒症运动(SSC) 开始,2002年，巴塞罗那宣言 宏大目标：在5年内将脓毒症的死亡率减少25%。 SSC（Surviving Sepsis Campaign）,巴塞罗那宣言提出的五大挑战,对脓毒症及其死亡率缺乏警惕性对脓毒症的定义目前没有被广泛接受没有确切的实验室检查用于确诊脓毒症迫切需要对脓毒症进行更早期的诊治需要更多相关专业人员加入SSC并加强培训,重新讨论 严重脓毒症和感染性休克治疗指南指南强调病因治疗,忽视整体治疗于2004年发表在Care Med 杂志上,2004年 新奥尔良会议,2008年sepsis guideline,由于微生物或其他病原体侵入人体而诱发的过度激烈全身炎症反应，并对组织具有损伤的病理生理过程及一组临床表现脓毒症的发生与否及轻重程度取决于机体的反应性机体反应失控的全身炎症反应(SIRS),失控的全身炎症反应,全身炎症反应综合征（SIRS）代偿性抗炎反应综合征（CARS）混合性拮抗反应综合征（MARS）MARS= SIRS+ CARS 近年来的研究表明，失控的全身炎症反应导致免疫失调是脓毒症主要的病理生理机制,脓毒症的本质认识,SIRS-SEPSIS-MODS-MOF是一个连续的过程，一旦启动，即可按照自身规律发展并不断放大，与引发脓毒症的原发疾病无关,二、脓毒症的相关定义,严重感染的定义：,威胁生命的感染是严重感染。,SIRS定义：,由感染或非感染如创伤、心肺复苏等因素引起的全身炎症反应综合征( Systemic inflammatory response syndrome ，SIRS)SIRS includes the presence of more than one of the following manifestations: Temperature 100.4F or 38C or 90 beats/min Tachypnea, as manifested by a respiratory rate 20 breaths/min. or hyperventilation, as indicated by a PaCO2 12,000 cells/mm3, 10% immature neutrophils,脓毒症定义：,感染引发的全身炎症反应综合征由感染（细菌、真菌、病毒或支原体）引发的全身炎症反应综合征Sepsis is defined by the American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) as SIRS resulting from infection (bacterial, viral, fungal, or parasitic).可能的生理学变化还包括血压变化、精神障碍、少尿、皮肤改变及血小板减少等,严重脓毒症（Severe sepsis）定义：,脓毒症伴发至少一个急性脏器功能障碍或组织低灌注或低血压状态（Severe sepsis is sepsis associated with at least one acute organ dysfunction, hypoperfusion, or hypotension.）,感染性休克Septic shock定义:,脓毒症伴发经早期液体复苏难以纠正的低血压（Septic shock occurs when sepsis-induced hypotension persists despite adequate fluid resuscitation.）,Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)定义：,机体在遭受严重感染等急性应激性损害24小时后，同时或序贯出现两个或两个以上脏器功能障碍甚至衰竭的临床综合征。MODS is characterized by the presence of altered function of two or more organs in an acutely ill patient, such that homeostasis cannot be maintained without intervention. MODS is characterized by the presence of altered function of two or more organs in an acutely ill patient, such that homeostasis cannot be maintained without intervention.原发性MODS 由某种明确的生理损伤直接作用的结果继发性MODS 非由原始损伤直接引起，而是机体异常反应的结果,三、脓毒症的常见 致病微生物,近年上海市发生在急诊与社区的严重感染以肺炎双球菌、葡萄球菌和病毒较为常见ICU中严重感染的常见病原菌以肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、变形杆菌、铜绿假单孢菌等革兰氏阴性杆菌和白色念珠菌最常见,美国CDC国家院内感染监视(NNIS)的统计资料显示院内血源性感染最常见的致病菌主要是凝固酶阴性的葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌及真菌,长征医院GICU近五年收治严重感染患者374例，常见病原菌为：铜绿假单胞菌 14.00%大肠埃希菌 13.13%肺炎克雷伯菌 10.70 %鲍曼不动杆菌7.91% 泛耐药金黄色葡萄球菌5.93%白色念珠菌4.45%,真菌感染主要致病菌为：念珠菌（白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔氏念菌）曲霉菌隐球菌组织胞浆菌,脓毒症的诊断并不一定需要阳性的病原菌培养结果,四、脓毒症的临床常见病症,脓毒症（sepsis）感染性休克（septic shock）化脓性脑膜炎支气管肺炎肺炎、呼吸机相关性肺炎感染性心内膜炎 化脓性胆管炎坏死性胰腺炎弥漫性腹膜炎蜂窝织炎、多发性脓肿（软组织、脑、肺、肝、胸腔、腹腔等）,五、脓毒症的病理生理,病原菌,细菌、真菌和病毒等是引起严重感染的主要病原菌病原菌可以直接破坏组织细胞，干扰细胞代谢，引起感染灶局部细胞浸润病原菌还可侵入血液造成血培养阳性，在感染灶生长并释放代谢产物和毒素，这些代谢产物和毒素能刺激单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、和中性粒细胞释放出大量内源性介质,内毒素,是革兰氏阴性病原菌细胞表面上的脂多糖它能启动级联放大效应，引起高热、心动过速、血管阻力下降、射血分数低降和乳酸升高,细胞因子与炎症反应,机体受到感染刺激发生炎症过度反应，促炎-抗炎失衡，刺激物、炎症细胞、炎性介质、靶细胞和效应器等参与了炎症失控反应过程严重感染促炎症细胞因子过度生成占优势引起SIRS抗炎症细胞因子过度生成占优势引起代偿性抗炎症综合征(CARS) 感染激活炎症细胞，炎症和应激反应剧烈，形成“瀑布效应”，细胞损伤和功能障碍突现其中蛋白C水平升高似乎起着关键作用，因为蛋白C水平与脓毒症的预后密切相关,肠道细菌、毒素移位,感染、休克应激源破坏肠粘膜屏障功能，肠道内的细菌和毒素通过血路、淋巴路和通透性升高的肠壁移位到肝脏、血液和腹膜腔，炎症反应持续发展，导致多脏器细胞损伤和功能障碍预防肠道屏障破坏并不能防止所有炎症反应和MODS的发生肠道是不是MODS始动器官还有待于证明,微循环障碍,感染灶中病原菌释放多种物质入血，如葡萄球菌磷壁酸质抗原、革兰氏阴性菌的内毒素等刺激宿主或多种细胞释放大量内源性介质这些内源性介质对血管和脏器产生很大影响早期小动脉和毛细血管收缩，微循环缺血，晚期小动脉和毛细血管扩张，内皮细胞损伤、凝血功能异常、微循环淤血，微血栓形成DIC与炎症级联反应在脓毒症的病程中密不可分,缺血再灌注损伤,感染性休克时组织器官缺血缺氧，组织氧代谢障碍，细胞线粒体氧债增加休克纠正后再灌注过程中氧自由基损伤、内皮细胞损伤等是严重感染造成组织细胞损害的重要环节,免疫失控,晚近免疫方面的研究表明，严重感染病程中免疫失控、炎症网络及病原菌的直接细胞毒性作用，共同构成严重脓毒症复杂的病理生理过程免疫失控是严重感染未完全阐明的病理学变化患者免疫反应受到抑制，陷入无变应性(anergic)状态，对入侵的病原菌更呈易感性机体对严重感染的反应通过两条不同途径：特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进,六、脓毒症的临床表现与诊断依据,及时识别严重感染的临床表现并及时进行早期诊断是降低严重感染死亡率的基础严重感染的临床表现与诊断依据主要有以下五个方面：, 感染灶,长征医院GICU2008年统计的436例严重感染患者感染灶的部位构成比：,感染灶的部位 例数 强度相对数 构成比下呼吸道、肺 236 63.10 54.12泌尿道 80 21.29 18.35腹腔 46 12.29 10.55胸腔 21 5.61 4.82血液 13 3.47 2.96伤口 12 3.20 2.96肠道 11 2.94 2.52导管 8 2.13 1.86上呼吸道 6 1.60 1.37颅内 1 咽 1 总计 436 100, 全身炎症反应,SIRS的临床表现和诊断依据：,体温38或36心率90次分呼吸频率20次/分或过度通气 PaCO232mmHg白细胞总数12，000L或4，000L或杆状核细胞10%,具备以上四条中的两条以上即可诊断, 组织低灌注与休克,组织低灌注与休克时的主要临床表现：血压和血流动力学变化、精神障碍、皮肤改变、少尿和代谢性酸中毒等, 脏器功能障碍或衰竭,目前的诊断标准仍不统一，引用较多的有1995年全国危重病急救医学学术会议标准，主要内容有：,急性呼吸衰竭：R28/min、PaO245mmHg、PaO2/FiO2200、胸片显示肺泡实变1/2肺野急性循环功能衰竭：收缩压34mol/L、肝脏酶较正常升高2倍以上、凝血酶原时间20s急性肾功能衰竭：少尿或无尿，血清肌酐增高超出正常值1倍以上DIC：血小板100万/L、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间延长1.5倍以上且纤维蛋白降解产物增加、全身出血表现急性脑功能衰竭：Glasgow评分低于8分为昏迷，3分为脑死亡,严重感染标志物,1病原菌与白细胞 病原菌培养阳性有利于严重感染的诊断、且可鉴别病毒与细菌急性发作者在寒颤或开始发热时立即采集三套血培养，血培养一般在72 h内有阳性结果，感染性休克患者的血培养也只有5060 阳性病原菌培养阴性不能排除严重感染已知感染病灶者收集适当的病灶处标本送检若培养出皮肤菌丛，仅一次阳性结果无法区分出操作时的污染菌或真正的病原菌感染病灶的寻找需采取适当的标本，如尿液、脓液、皮肤病灶切片及深静脉导管等白细胞的变化可视为SIRS变化指标,2C反应蛋白和细胞因子 C反应蛋白和细胞因子如TNF-、白介素-6、白介素-8、血小板黏附因子等，严重感染时这些物质多升高，但无特异性3降钙素原（PCT） 正 常 值 0.5ng/ml 轻度感染0.52ng/ml中度感染25ng/ml严重感染5ng/ml是评价严重感染预后的指标对感染具有高度特异性和敏感性,4肾上腺髓质素原（肾上腺髓质素前体） Midregional Pro-Adrenomedullin(MR-roADM )， Sevadi5心房利钠肽原（心房利钠肽前体） Midregional Pro-Atrial Natriuretic Peptide (MR-proANP)，Seristra6内皮素原（内皮素前体） C-terminal Pro-Endothelin-1 (CT-proET-1) ，Sevacon7铜锌超氧化物岐化酶 Copper-Zinc Superoxide Dismutase (Cu/Zn SOD) 8精氨酸加压素原 C-terminal Pro-Arginin-Vasopressin (CT-proAVP,七、脓毒症的治疗,脓毒症治疗的十二项原则措施：,1、消灭致病微生物（抗生素合理应用） 2、清除感染病灶（外科手术切除、清创或引流） 3、清除毒素、炎性介质和细菌代谢产物（血液净化） 4、缓解炎症反应（糖皮质激素、乌斯他丁、血必净） 5、免疫调理（胸腺肽、干扰素、绿慕安、人血球蛋白 ） 6、改善微循环、防治微血栓（普通肝素） 7、保证组织灌注（液体复苏、增加心泵功能、调整血管阻力） 8、控制血糖（胰岛素） 9、改善细胞代谢（ 营养、能量合剂、多种辅酶） 10、加强损伤细胞修复（生长激素+氨基酸） 11、脏器功能支持（机械通气、人工肝、CRRT等） 12、其他如中药等, 消灭致病微生物,早期经验性治疗 抗生素的选择应根据社区或医院微生物流行病学资料覆盖可能致病微生物的广谱抗生素在感染组织具有良好组织穿透力的抗生素经验性抗生素的选择是否合适，是影响严重感染和感染性休克患者预后的关键,应了解抗生素的药效动力学和药代动力学根据药代动力学选择感染部位组织浓度较高的抗生素采用适当的抗生素剂量和用法，保证血药浓度和组织浓度不但高于最低抑菌浓度(MIC)，而且要高于最低防突变浓度(MPC)，以达到抗菌治疗有效和防止选择突变耐药株的目的,个体化,严重感染和感染性休克的患者往往伴有肝肾功能异常，同时大量液体复苏导致异常容积分布，因此，抗生素选择应根据患者病情调整用药剂量和用法，以确保最高疗效和最低毒副作用,经验性治疗应尽快转为针对性治疗,严重感染患者，在确定致病菌及药物敏感性之前，应给予广谱抗生素根据微生物培养结果和药敏试验，明确致病菌及药敏后，应限制抗生素应用的种类，并尽可能使用窄谱抗生素，有利于减少耐药菌的产生及限制抗感染费用临床疗效观察更全面准确地判断抗感染疗效，更好的指导抗生素治疗方案调整,抗生素治疗的疗程,严重感染患者抗生素的疗程一直存住在争议停药早可降低耐药性的发生，但感染易复发疗程过长，易产生耐药菌株抗生素疗程一般为710天对于铜绿假单孢菌、不动杆菌等多重耐药致病菌引起的严重感染，疗程应适当延长,抗生素联合应用,目前认为铜绿假单孢菌等多重耐药菌引起的重症肺炎，联合应用抗生素有可能降低病死率近年来，我国ICU中铜绿假单孢菌对三代，四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的耐药率逐年升高联合用药是遏制铜绿假单孢菌耐药、提高临床疗效的重要手段对于粒细胞减少的严重感染和感染性休克患者，抗生素也应联合治疗，而且疗程应适当延长,抗生素经验用药,头胞菌素类： 1.罗氏芬（头孢曲松，罗氏) 2.舒普深（头孢哌酮/舒巴坦，辉瑞） 3.头孢他定（凯复定，复达欣，葛兰素史克） 4.马斯平(头孢吡肟，施贵宝）碳青酶类： 1.亚安培南（泰能，默沙东） 2.美罗培南（美平，住友) 3.帕尼培南（克贝宁，第一三共）,抗生素经验用药,大环内酯类： 希舒美（阿齐霉素，辉瑞制药）喹诺酮类： 可乐必妥（左氧氟沙星，第一制药）其他类抗生素 克林霉素(苏州六药),抗阳性菌药物,来可信（盐酸万古霉素，新昌制药） 稳可信（万古霉素盐酸盐，礼来） 力思丁（夫西地酸钠，利奥制药）他格适（替可拉宁）斯沃（利奈唑胺 辉瑞）.ml/次bid,抗真菌药物氟康唑（大扶康辉瑞）二性霉素B氟立康唑（威凡辉瑞，汇德立康国产）伊曲康唑（斯皮仁诺杨森）卡泊芬净（科赛斯默沙东）米卡芬净（米开民日本高冈）, 早期目标治疗保证组织有效灌注,严重脓毒症和感染性休克时，常表现为血容量不足、外周血管扩张、心肌抑制和高代谢状态Rivers提出如果在早期治疗中使患者的心脏前后负荷及收缩力达到最优化，则生存机会提高容量复苏和应用血管活性药物是感染性休克重要的循环支持手段，目的是改善血流动力学，逆转器官功能损害，预防MODS的发生,液体复苏,液体复苏对于恢复和维持组织氧供非常重要一旦临床诊断严重脓毒症或感染性休克，应尽快进行液体复苏液体复苏越早越充分，休克持续时间就越短，器脏功能衰竭的发生率就越低病人预后也就越好,Rivers提出了早期目标性复苏治疗(early goaldirected therapy，EGDT)的概念，6h内达到复苏目的：,中心静脉压(CVP)达到812 mmHg平均动脉血压65 mmHg尿量05 mL/kgh中心静脉或混和静脉血氧饱和度(ScvO2或SvO2)70%,首先可进行快速补液试验，即在30 min内输入500l000 mL晶体液或300500mL胶体液观察血压、心率、尿量及肢体温度等指标，注意肺水肿的征象到底应用晶体液还是胶体液能够更好地维持血浆胶体渗透压和血容量仍有争论,Choi等研究提示，应用晶体液和胶体液的感染性休克患者在死亡率、ICU治疗时间以及肺水肿的发生率之间并无显著性差异液体复苏的目的是保证组织灌注有充足的氧供,评价氧供的指标是：,混合静脉氧饱和度、乳酸盐浓度、碱缺失(BE)和酸碱度(pH)不管补充何种液体，关键是保证能够迅速补充足够的液体入量如果液体复苏CVP已经为812 mmHg，而ScvO2仍30%，或输注多巴酚丁胺以达到复苏目标,改善心泵功能,西地兰多巴胺通过增加每搏排出量和心率来提高平均动脉压和心排血量，初始剂量通常在23ug/kg min， 最大剂量10ug/kgmin参附注射液,调整血管阻力,血管收缩药物的应用。在充分液体复苏的基础上，如果不能恢复动脉血压和组织灌注，需要应用阿拉明、去甲肾上腺素等血管活性药物多巴胺一直作为提高血压的首选药物。目前研究建议小剂量多巴胺不作为治疗感染症性休克的一线用药纳络酮,去甲肾上腺素常用剂量为120ug/ kg min是治疗感染症性休克的一线用药通过收缩血管来提高血压、增加心排血量增加内脏血流量作用优于多巴胺与多巴胺相比并不增加心率和每搏排出量逆转顽固性低血压比多巴胺更有效研究表明,去甲肾上腺素治疗脓毒症性休克病死率较多巴胺和肾上腺素低 多巴酚丁胺25l0ug/ kgmin 时主要增强心脏收缩力、增加心排出量，并可降低肺毛细血管楔压,改善血液流变学,肝素低分子右旋糖酐复方丹参注射液, 清除感染病灶,通过x线胸片、CT扫描、B超、超声心动图等诊断手段寻找可疑的感染灶及时进行脓肿和局灶性感染的引流必要时运用外科手术清除感染坏死组织，去除可疑感染的植入物, 改善细胞代谢、保护脏器功能,能量合剂多种维生素多种辅酶, 调理免疫内分泌功能,免疫调理治疗策略：免疫刺激和抗炎治疗同时并举 前者针对特异性免疫抑制；后者针对非特异性炎症反应亢进在此原则下，应对具体药物作慎重选择，避免相互间对实现上述目标的干扰, 其他治疗, 糖皮质激素,肾上腺皮质激素在脓毒症中的应用一直是争论不休的问题脓毒性休克时不应常规应用皮质醇类药物，因患者感染发生率提高皮质醇类药物可提高儿茶酚胺对肌肉的收缩和血管的舒缩反应，预防肾上腺素能受体密度增加时的受体脱敏，并可改善5天病死率,肾上腺皮质功能状态可能是影响感染性休克激素疗效的关键性因素。尽管感染性休克病人肾上腺皮质功能衰竭的发生率很低，但ACTH刺激试验发现，肾上腺皮质功能相对不全的发生率高达5070。针对肾上腺皮质功能相对不全，应用应激剂量的的糖皮质激素可能是合理的，并得到随机对照研究的证实，能减少升压药的使用，降低10的病死率对经足够液体复苏治疗仍需升压药来维持血压的感染性休克病人，建议静脉使用中、小剂量糖皮质激素，氢化可的松200300 mgd，分3次，疗程一般57d,强化控制血糖,血糖水平不但影响外科危重病人的感染和器官衰竭的发生率， 同时也明显影响预后。无论患者是