分子影像概论-五年制

华中科技大学同济医学院附属协和医院 孙逊,第6章 分子影像概论,Molecular Imaging,Anatomy,Biology,Density,Perfusion,Metablism,Receptor function,Gene expression,Function,X-ray,CT,Contrastkinetics,Angiography,Gamma Gamera,Echocardiography,SPECT,MRI,MRI spectroscopy,Micro-PET,Micro-MRI,Molecule-anatomy fusion imaging,PET,PET-CT,Optical imaging,Molecule Imaging,医学影像发展,Disease,生理生化改变,基因表达受体变化,解剖结构异常,功能代谢异常,受体变化,分子影像为观察机体某一特定病变部位的生化过程变化提供了一个窗口,?,MR,PET/CT,P53 gene,CT，MR,临床症状体征,Molecular Nuclear Medicine,核医学和分子生物学技术进一步发展和相互融合而形成的新的核医学分支。应用核医学的示踪技术从分子水平认识疾病，阐明病变组织受体密度与功能的变化、基因的异常表达、生化代谢变化及细胞信息传导等。为临床诊断、治疗和疾病的研究提供分子水平信息。,Molecular Nuclear Medicine is the further development of nuclear medicine and molecular biology technology integration and the formation of the new branch.,放射性核素示踪技术,生物技术,受体与配体,基因技术,细胞功能与代谢,受体功能分布密度,异常抗原表达,基因异常表达,显示报告基因,代谢增高与减低,细胞活性与凋亡,免疫学技术,受体显像受体放射分析,放射免疫显像,反义显像基因显像,代谢显像凋亡显像,核医学分子影像的理论基础,分子识别是这一新兴领域发展的重要理论基础。在分子核医学有关的技术中，尽管不同的技术和研究手段，其依据的方法学原理各不相同，但是其共同的理论基础就是“分子识别，Molecular Recognise ”。,分子识别,AntigenantibodyLigandreceptorPolypeptidetarget cellAntisense probecarcinoma gene (Complementary nucleotide核苷酸碱基互补)Enzymesubstrate 分子识别是分子核医学重要理论依据,molecular recognise,分子核医学的重要研究领域,分子核医学研究的内容十分广泛，但最重要的研究领域有两个方面： 一是受体研究，二是基因研究在临床上以代谢、功能以及解剖学结构异常为表现的各种疾病其实都是在受体或基因水平变化（或生化变化）基础上的具体表现。,病人的基因型总是可以由生化过程来表达的，分子核医学利用放射性示踪药物不仅可以观察到体内生化过程的变化（Wagner教授称之为“化学型” ），且将这种以某种生化过程的变化为表型的疾病与其相关的基因型联系起来，从而使人们对于疾病的认识以及诊断和治疗提高到一个崭新的水平。,Phenotype,Genotype,Glut,reporter,therapeutic,mRNA,HSV1-tk,receptor,antigen,Labeled ligand,Ab,ASON,18F-FDGGlucose metabolism,probe,Protein metabolism,Amino acid metabolism,hexokinase,gene,细胞分子靶与探针Cellular molecule target and probe,Annexin V,Cell,代谢显像(Metabolism Imaging),代谢显像是分子核医学最为成熟的技术，并已广泛应用于临床诊断18氟-脱氧葡萄糖（18F-FDG）Wagner教授将FDG命名为molecule of the century,18F-FDG代谢显像临床应用,Tumor,神经与精神,心肌活性,Early diagnosis, staging, recurrence and metastasis, efficacy,神经、精神疾病、脑功能研究，不同生理刺激或思维活动状态脑皮质的代谢，脑行为研究,区别心肌坏死、冬眠心肌，为冠心病血运重建治疗提供依据，是判断心肌细胞活性的“金标准”,代谢显像,11CCholine PET/CT 显像,11CCholine,18FFDG,类癌的18F-DOPA显像,代谢显像,受体显像（Receptor Imaging）,受体显像是利用放射性核素标记的某些配体能与靶组织中某些高亲和力的受体产生特异性结合，通过显像仪器显示其功能与分布的技术。是目前显示活体受体功能与分布的唯一方法。,受体研究特点,受体显像为在生理情况下，研究人体受体的分布（定位）、数量（密度）和功能（亲和力）提供了唯一的、无创伤性手段。神经受体显像已成为某些神经精神疾病（如Parkinson病）诊断和研究的重要手段。,正常多巴胺转运体显像,PD的多巴胺D2受体显像,乳腺癌雌激素受体显像,受体显像,受体显像为肿瘤个体化治疗提供了依据和评估手段,胰腺胃泌素瘤肝转移患者90Y-DOTA0-Tyr3-octreotide治疗前后的111In-DTPA-D-Phe1-octreotide显像,Pretreatment,Posttreatment,J Nucl Med. 2010 Oct; 51(10): 15241531,受体显像,反义与基因显像Antisense & Gene Imaging,应用放射性核素标记人工合成的反义寡核苷酸引入体内后与相应的靶基因结合应用显像仪器观察其与病变组织中过度表达的目标DNA或mRNA发生特异性结合过程显示特异性癌基因过度表达的癌组织，从而达到在基因水平早期、定性诊断反义显像使肿瘤显像进入了基因水平，有可能成为未来“分子影像学”的重要组成部分,antisense imaging,人工合成反义寡核苷酸,I.V,Labeled,imaging,C-myc,显示特异性癌基因过度表达的组织,与病变组织过度表达的目标DNA或mRNA以碱基互补特异性结合,反义显像,Antisense Imaging,脂质体包裹99mTc-Survivin反义寡核苷酸鼠肿瘤模型显像（A为反义显像，肿瘤区呈异常浓聚；B为非标记反义寡核苷酸抑制后对照影像）,反义显像,报告基因显像与基因治疗监测,重组治疗基因-HSV1-tk,感染机体,机体细胞染色体DNA,转录mRNA,制造特殊蛋白质,治疗疾病,感染成功？,转染成功？,report gene,治疗基因、报告基因共表达,核素显像探测体内报告基因,转录位置表达活性持续时间,标记报告探针18F或124I标记tk底物(如嘌呤核苷衍生物，FIAU）被tk磷酸化停留于细胞内,Reporter gene imaging and gene therapy monitoring,HSV1-tk报告基因显像,PET image(I-124 FIAU),CT image,Functional-Anatomical co-registered PET/CT images,Tumor(gene expressed),Memorial Sloan Kettering Cancer Center,In Vivo Proof of Concept and Optimization,生长抑素受体报告基因显像,特定基因区,蛋白质结构、生化反应改变,插入特定段落的碱基配对,观察功能回复情况,删除,致基因突变物质,表现型,表现型与基因的关联,分子影像学研究,基因与疾病相关性研究,Genes and disease-related research,Control Tumor Control Tumor,未治疗的肿瘤动物模型P53未激活,药物治疗后P53激活,Imaging of tumor suppressor gene,放射免疫显像研究,放射免疫显像(RII)与放射免疫治疗(RIT)面临的技术难题：产生HAMA、分子量大血液清除慢、T/NT比值低、穿透能力差。开发Fab、F(ab)2、Fab、ScFv（单链抗体），甚至超变区肽段（分子识别单元）为发展方向。,肝脏胶体显像 131I-AFP-Ab显像,肝癌,Radioimmunoimaging, RII,凋亡显像（Apoptosis Imaging）,程序性细胞死亡又称细胞凋亡，是近些年人们关注的话题凋亡细胞的死亡与细胞坏死不同，凋亡是一种可诱导的有机组织死亡的能量需求形式，其细胞的消失不伴有炎症反应出现，而坏死则是混乱无序的，没有能量需求，导致局部炎性改变，常常继发于突发的细胞内成份释放凋亡可以由于细胞核受到严重损伤，如或X射线照射或线粒体内受到各种病毒侵袭等诱导产生，此外，也可通过外部的信号诱导，如fas配体与fas受体之间的相互作用诱导,Apoptosis Imaging,凋亡显像对某些疾病治疗药物的设计与研究、治疗效果监测是非常有用的，用于肿瘤治疗效果、心脏移植排异反应监测、急性心梗与心肌炎的评价等 细胞膜上磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine）的异常表达是用于凋亡监测目的的靶物质，而35 KD的生理蛋白磷脂蛋白（Annexin V，又称膜联蛋白）对细胞膜上的磷脂酰丝氨酸微分子具有很高的亲和力。,Cell Membrane Alteration,normal cell,apoptotic cell,Phosphatidylserine,99mTc-Annexin V,apoptosis imaging,Normal saline 1 h 生理盐水1h,Cyclophosphamide 1 h环磷酰胺1h,Normal saline 24 h 生理盐水24h,Cyclop. 24h环磷酰胺24h,6 h after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V,30 min after I.V. 99mTc-HYNIC-ANNEXIN V,21st Century Molecule Nuclear Medicine & Molecular Imaging,什么是“分子影像” (molecular image)？可以理解为“显示正常与病变组织细胞的生理与生化信息的影像”分子影像实质上就是“生化影像”在疾病的形成过程中，病变细胞基因的异常表达、受体密度的变化以及代谢活性的异常，都是细胞某种生化改变的过程，由生化的改变导致功能改变，继而产生解剖学结构与形态的改变,分子影像的主要内容,核医学：代谢显像、受体显像、基因显像、多肽药物显像、凋亡显像、单抗放射免疫显像等磁共振分子成像荧光分子成像超声分子成像（超声微泡等）临床前分子影像设备 Micro-PET、Micro-CT、 Micro-MRI、Micro-PET/CT临床前分子影像研究为分子影像学 逐步走向成熟，并真正应用到新药 的开发研究、生物治疗的临床前期 研究及疾病的分子诊断有重要作用。,The main content of molecular Imaging,CTUSMRINuclear ImagingOptical Imaging,MRI,US,Nuclear Imaging,当今主要的影像技术,核医学影像是当今最成熟的分子影像技术,The comparison of different modality,核医学分子影像的主要技术,molecular biologyradiopharmaceutical researchlabeling technique researchImprove resolution of imaging instrument,Main techniques of molecule nuclear medicine,分子影像的研究目标靶,细胞表面受体、转运载体细胞内的酶、信使RNA等,建立肿瘤分子影像技术基本条件,选择合适的结合靶点。设计高亲和标记探针。与该靶点能特异性结合物，具备足够的放大信号便于高灵敏探测。灵敏度高、分辨率好的成像仪器。,生物学兼容性：在体内参与正常生理代谢过程能克服体内的生理屏障（血脑屏障，血管壁，细胞膜等）与靶分子结合有高度灵敏、特异性有适当的扩增能力 小分子探针：受体配体，生物酶等 大分子探针：单抗