北京协和医院胰岛素曹雪

糖尿病胰岛素治疗,北京协和医院 向红丁,胰岛素与糖尿病,与糖尿病及其并发症的发生和发展关系极为密切1型糖尿病：绝对缺乏，需替代治疗2型糖尿病：相对缺乏机体敏感性下降，需补充治疗是治疗糖尿病最为有效的方法之一,国外专家的评价,国外：“一个国家2型糖尿病患者使用胰岛素治疗的比例越高，说明这个国家糖尿病的治疗水平越高”目前西方发达国家：4050，而我国则仅为10左右,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：Frederick G. Banting (1891-1941)上右：James B. Collip (1892-1965)下左：Charles H Best (1899-1978)下右：J.J.R. Macleod (1876-1935),历史上首位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,Leonard Thompson,Ted Ryder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素的代谢,不与血浆蛋白结合，同胰岛素抗体结合而作用时间延长肝脏首过效应：流经肝脏的胰岛素约有4060被提取并被代谢分解,其余的胰岛素经过肝脏进入体循环周围动脉中胰岛素的浓度约为门静脉血中浓度的1/21/3,合成量与清除率,成人合成量约50U/日主要在肝、肾清除 清除率：肝:肾:周围组织 = 6:3:2,胰岛素治疗目的,基本正常的代谢水平： -FBG：理想110，至少126mg/dl PBG：理想140，至少180mg/dl HbA1c：理想6.5，至少7.5% -四次尿糖为（-）（+） 24小时尿糖5g -血脂正常，无酮症,无糖尿病症状和体征防止或延缓糖尿病急、慢性并发症的发生与发展良好的体力及精神状态，正常的生长、生活、工作与寿命,适应症,1型糖尿病（包括LADA)口服降糖药失效的2型糖尿病，尤其是消瘦者以及血糖较高的型糖尿病早期有较重的糖尿病急性并发症者或各科急症有较重的糖尿病慢性并发症者糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病,胰岛素品种,按速度：短、中、预混、长效按分子结构：猪、人、胰岛素类似物按纯度：普通、单峰、单组分按酸碱度：酸性、中性,短效类,不含鱼精蛋白，皮下、肌肉、静脉用，高峰13 小时，持续 57 小时- 普通胰岛素（RI）：猪胰岛素，酸性。- 徐州中性：单峰猪胰岛素，万苏林- 单组分人：如诺和灵R（Novolin R）、优泌林R（Humulin R）、甘舒霖R胰岛素类似物：如诺和锐、优泌乐,中效类,含鱼精蛋白，二者比例为1:1,不含过剩的鱼精蛋白皮下、肌肉用可单独或与短效类合用，各自发挥作用高峰 612 小时，持续 1824 小时诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N,预混胰岛素：不同比例的RN如诺和灵 30R = 30% R + 70% N 50R = 50% R + 50% N 诺和锐 30 30% R + 70% N 优泌林70/30 = 30% R + 70% N 甘舒霖 30R = 30% R + 70% N,预混类,长效类,鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：含过量鱼精蛋白，胰岛素：鱼精蛋白= 1 :2。能结合与PZI等量的短效胰岛素- 皮下、肌肉用，PZI必须与短效合用- 高峰1016小时，持续2836小时长效胰岛素类似物：如甘精胰岛素、地特胰岛素,按结构分类,品 名 A8 A9 A10 B30 人胰岛素 苏 丝 异亮 苏猪胰岛素 苏 丝 异亮 丙马胰岛素 苏 甘 异亮 丙牛胰岛素 丙 丝 缬 丙羊胰岛素 丙 甘 缬 丙,人胰岛素,人胰岛素由猪胰岛素变构或基因工程合成（酵母或大肠杆菌）而来与人自身胰岛素无异，抗原性低，疗效高，但价格较贵,人胰岛素的生产过程,速效胰岛素类似物,胰岛素制剂均为含锌的六聚体,吸收和代谢比单体慢，B链第28位脯氨酸是容易聚合的关键部位采用基因技术将脯氨酸其他氨基酸，可使其表现出单体胰岛素的特性，与锌离子的亲和力较低, 吸收快,代谢快,作用时间短,诺和锐与优泌乐的区别,胰岛素,诺和锐,优泌乐,B链 27 28 29 30,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物的优点,较低的餐后1小时和2小时血糖，获得更好的降低HbA1c 的效果 较少发生低血糖 更灵活的生活方式 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,长效胰岛素类似物,鱼精蛋白锌胰岛素：难以产生稳定的基础胰岛素水平，吸收不稳定，易发生夜间低血糖及早晨和上午的高血糖长效胰岛素类似物：通过分子内氨基酸的改变与置换，使其可溶状态的长效胰岛素，释放单体胰岛素稳定，而且可与血白蛋白结合，作用时间大大延长,来得时（甘精胰岛素）,地特胰岛素（Detemir）,胰岛素类似物,结构与天然胰岛素不同，性能高 短效：诺和锐（Aspart） 优泌乐（LYSPRO） 预混：诺和锐30（预混门冬胰岛素30）， 30速效70中效门冬胰岛素预混 长效： 甘精胰岛素：Glargine（来得时） 地特胰岛素：Detemir,按纯度分类：胰岛素原ppm值,普通胰岛素：ppm1000，含杂质较多，抗原性强，可分为a、b、c三个峰，第三峰为单峰胰岛素单峰胰岛素：ppm为1001000，疗效及抗原性居中、如万苏林单组分胰岛素：单峰反复层析而来，纯胰岛素超过99%，ppm10，作用增强，抗原性低，如甘舒霖、诺和灵（锐）和优泌林（乐）,按酸碱度分类,酸性：可破坏胰岛素制剂中的胰岛素酶，利于保存中性：要求工艺较高,国内市场常用胰岛素制剂,分类品名 生产国分子结构纯度短效 普通 国产猪普通徐州中性 国产猪单峰 甘舒霖R国产人单阻分诺和灵R 丹麦 人单组分优泌林R 美国 人单组分诺和锐 丹麦 类似物单组分优泌乐 美国类似物单组分,中效 徐州中性 国产 猪单峰 甘舒霖N国产 人单组分诺和灵N 丹麦 人单组分优泌林N 美国 人单组分预混 甘舒霖30R国产 人单组分 诺和灵30(50)R丹麦 人单组分诺和锐30 丹麦 类似物单组分 优泌林70/30美国 人单组分长效PZI国产 猪普通 来得时 类似物单组分地特 类似物单组分,21世纪胰岛素制剂,单组分中性人胰岛素或胰岛素类似物100U/ml,影响用量因素,年龄：随年龄而增加，青春期用量大年龄(岁) U/kg/日 U/日 2 0.5 210312 0.71.0 8301318 0.92.0 2860 18 1.0 40,饮食及活动量：热量高、运动量小则用量大病程长短：1型糖尿病病程很长者用量减少，低体重肾病糖尿病肾病：胰岛素代谢及糖异生重要场所。晚期肾病患者则血糖波动很大，易发生胰岛素低血糖和/或胰岛素抵抗,应激：感染发热时，胰岛素需要量增加 体温 37.5时，增加25% / 1月经期：血糖波动大，用量常增 妊娠中用量渐增，常增加 50100 分娩后用量常剧减，以后渐增,激素与药物,增加： 升糖激素如糖皮质激素及甲状腺素 口服避孕药 噻嗪类利尿药降低： 酒精、水杨酸制剂、口服降糖药等,初剂量的选择,量宜小，以后根据临床调整，直至满意1型：每日 34次短效为宜，可迅速见效，便于调整，不易发生低血糖症，血糖稳定后再减少注射次数剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次。如需每日4次则睡前量最小如空腹血糖不理想，可用中效或者长效胰岛素类似物,2型：灵活，根据血糖及并发症而定可一次或两次注射，每次812U可用短效、中效、预混或长效胰岛素类似物，中效空腹血糖高晚间注射，餐后血糖高早餐前注射；长效类似物可早或晚注射，亦可同1型,胰岛素注射模式,（可用口降糖服药） N(G)R RR （R）R RR N(G)RRRNRN （RN）RRRPRP RP,初剂量选择方法,四次或四段尿糖： 1 个（+） 24U。 24小时尿糖： 2g 尿糖 1U 血糖：通常每 2g升高的血糖用 1U 用量 = 0.003（血糖值-100） 体重原用口服胰岛素促泌剂剂量： 5U/片，总量不超过30U（6片量）,经验法：成人初剂量每日20单位左右。可将日总剂量(0.3-0.5U/kg)除以3，午餐前减2U加到早餐前，例如18U（8、4、6）或24U（10、6、8）,2型糖尿病改换口服降糖药指征,应激消失，血糖满意全日胰岛素总量已减至20u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽1.0nmol/L逐渐减胰岛素剂量，加口服药,剂量的调整,先调整饮食及体力活动，血糖稳定后再调胰岛素每次的日加减总量不宜过大，一般不 超过 8U，1型患者在血糖接近满意时 对胰岛素较敏感，应更加谨慎每次调整后，一般应观察 35 日尿糖阴性、血糖偏低者应及时减量,注射方法的调整,利于控制血糖为主调整注射次数：开始时应先用短效胰岛素多次注射，控制满意后，再改用或加用中效或加用长效胰岛素,改为短效+中效：可以任意比例混合使用。常用比例为1:1左右，中效可略多 如早12U、午8U短效可改为： 短效 + 中效为10U+10U，早餐前用 或短效 + 中效为8U+12U，早餐前用 亦可改为预混胰岛素制剂,加用长效：将两次短效胰岛素之和，按长效:短效=1:24的比例改为混合胰岛素，长效不宜超过短效的1/2 如早12U、午8U短效可改为：短效 + 长效为16U+4U、15U+5U，或为13U+7U早餐前用使用混合胰岛素时应先抽取短效,品种的调整,关键在于使用技巧，而不在于追求高档胰岛素制剂血糖满意者从低档改为高档胰岛素制剂时，可能需要适当减少剂量如因为血糖控制不佳而改用高档胰岛素制剂则可等量使用,调整注射部位,轮流使用不同部位前臂及腹壁比臀部及股前吸收快有硬结或脂肪萎缩处不易吸取胰岛素,注射部位-皮下,腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢* 注意经常更换注射部位,注射时间的调整,短效者一般在餐前1530 分钟注射，短效类似物餐前注射中效如单独使用，应在餐前 3060 分注射。预混应在餐前30分注射长效类似物一般睡前注射对有黎明现象的患者，早餐前胰岛素 注射应早，最好不晚于早6：30,注射器具的调整,篮芯玻璃注射器一次性塑料注射器无针头注射器胰岛素笔胰岛素泵,胰岛素泵,闭环胰岛素泵：包括血糖仪、小型计算机和胰岛素输入泵，能自动、连续地测定血糖水平，分析、处理资料，计算出所需胰岛素剂量，然后给胰岛素输入泵发出指令，以输出适量的胰岛素，有的还能同时输入葡萄糖液及其他物质。结构复杂，体积较大，移动不便，只能供床边或临床研究使用,开环胰岛素泵：只有一个胰岛素输入泵，结构简单，体积较小，便于随身携带，甚至可埋入皮下，动力是靠电池提供。不能自动测定血糖并调节胰岛素剂量，需要医师事先决定好基础胰岛素的需要量，持续慢慢地输入体内。餐前或运动后需要改动胰岛素计量时，患者自行手动调整,胰岛素泵使用剂量,基础量：每小时0.41.0IU，白天较大，前半夜次之，后半夜较小餐前剂量：4.08.0IU,胰岛素治疗的副作用,过敏胰岛素浮肿皮下脂肪萎缩低血糖症胰岛素抗药性肥胖,过敏反应,局部反应：注射部位红热、刺痛、肿胀、 发泡,使用PZI时较常见。多在 34 周内自然脱敏，可用抗过敏药全身反应：极少见，如荨麻疹、紫癜、皮肤 粘膜水肿、胃肠道反应、支气管哮喘甚至 急性肺水肿、过敏性休克等。可抗过敏治疗、脱敏、改用单组分人胰岛素,胰岛素脱敏法,如仍必需使用胰岛素，可进行胰岛素脱敏，方法是从 0.001U拟使用的胰岛素皮下注射开始，每 30 15 分钟注射一次，剂量加倍或平方，直至 1U 为止。如有可能，应改用单组分人胰岛素,胰岛素浮肿,多见于面部，亦可发生于四肢，可能与控制不佳时的低钠血症及使用胰岛素后尿量减少、钠水潴留有关。多可自行消退，少数需用利尿药,皮下脂肪萎缩,皮下注射胰岛素后数周至数年，局部或其他部位可出现皮下脂肪硬化萎缩，持续数月至数年之久。可局部皮下注射氧气、地塞米松或单组分胰岛素处理。预防法包括更换注射部位，改用高档胰岛素制剂,注射部位的反应,胰岛素低血糖,是胰岛素治疗最常见的并发症低血糖症：血糖低 + 临床症状低血糖：血糖低低于72mg/dL（4.0mmol/L），多有症状，亦可无血糖低血糖反应：有症状，血糖多低，可不低,低血糖的处理原则,及时进餐或输糖，时间要足够长必要时使用升糖药物，如胰升糖素和糖皮质激素