药品生产质量管理

6 药品生产质量管理P99,提要 制药工业在医药卫生事业和国民经济中有特殊的、重要的地位。药品生产企业实施GMP与制药工业现代化发展有密切关系。实施GMP能够确保药品质量，保障人民用药安全有效；也是与国际惯例接轨的需要，能为企业参与国际市场竞争提供强有力的保证。,重点 药品生产和药品生产企业的特点。质量和质量管理的术语、概念。药品生产质量管理规范及认证。,案例 齐二药假药事件：哪一环可以中止毒药夺命,思考,2,1,2、药品生产企业加强生产过程管理对保障药品质量的重要性？,1、齐二药假药事件中，该药厂哪些环节存在问题？,6.1药品生产质量管理规范P100,welcome to use these PowerPoint templates, New Content design, 10 years experience,1、GMP定义 药品生产质量管理规范原名为“Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs”,简称“Good Manufacturing Practice”。我国简称此制度为GMP。GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出优质药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。GMP是国际贸易药品质量签证体制不可分割的一部分，是世界药品市场的“准入证”。,2、GMP制度的发展,welcome to use these PowerPoint templates, New Content design, 10 years experience,1）最早的是美国坦普尔大学6名教授编写制定，1963年美国国会第一次颁布为法令。2)1969年，世界卫生组织（WHO）建议各成员国的药品生产采用药品GMP制度，并在“关于实施国际贸易中药品质量保证制度的指导原则”中规定：出口药品必须按照药品GMP的要求进行，定期监督检查及出具符合药品GMP要求的证明。3)1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP。4)1974年日本政府颁布GMP，进行指导推行。5)1975年11月WHO正式颁布GMP。6)1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规。7) 目前，全世界已有100多个国家和地区实行GMP管理制度。,我国,1）1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定了药品生产管理规范（试行）、中成药生产质量管理办法，这是我国制药工业组织制定的GMP，也是我国最早的GMP。2）1988年卫生部根据中华人民共和国药品管理法规定，依法制定了我国法定的药品生产质量管理规范。3）1992年，卫生部修订颁布了药品生产质量管理规范（1992年修订）。4）1998年，国家药品监督管理局成立后，吸取WHO、美国FDA、欧盟、日本等实施GMP的经验与教训，结合我国实施药品GMP的实际情况，对药品GMP进行重新修订，并颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订）及附录。5）2010版GMP宗旨：本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。,3、GMP的分类,从GMP适用范围分为三类,（1）具有国际性质的GMP，如WHO的GMP，欧洲自由贸易联盟的GMP，东南亚国家联盟的GMP等。（2）国家权力机构颁布的GMP，如中华人民共和国国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保障部、日本厚生省等政府机关制定的GMP。（3）制药组织制定的GMP，如美国制药工业联合会制定的、中国医药工业公司、瑞典工业协会等制定的GMP。,6.1.2GMP的主要内容P101,药品管理法规定：药品生产企业必须按药品生产质量管理规范组织生产；药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合GMP要求进行认证，对合格的发给认证证书。 国家药品监督管理局于1998年发布药品生产质量管理规范（1998年修订），以下简称药品GMP，自1999年8月1日起施行；1999年6月印发药品GMP的附录。2002年12月发布修订的药品生产质量管理规范认证管理办法（简称 药品GMP认证办法），自2003年1月1日起施行。 药品生产质量管理规范（1998年修订）共14章88条：第1章总则；第2章机构与人员；第3章厂房与设施；第4章设备；第5章物料；第6章卫生；第7章验证；第8章文件；第9章生产管理；第10章质量管理；第11章产品销售与收回；第12章投诉与不良反应报告；第13章自检；第14章附则。药品GMP附录共七部分：总则、无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂。,1、机构和人员,规范第2章机构和人员，共5条。主要内容有以下方面,1）机构的规定 “药品生产企业应建立生产和质量管理机构。”“各级机构和人员职责应明确。”2）人员的要求 “企业主管药品生产管理和质量管理负责人应具有医药或相关专业大专以上学历。”“药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。”3）有关生产、检验人员培训和考核规定。,2、厂房与设施P102,规范第3章厂房与设施，共23条，占规范总条款的26%。厂房与设施被称为硬件，对药品生产过程的质量、产品质量的影响大，是药品生产企业建立质量管理体系，进行药品生产质量管理的基础。该章主要内容有以下方面。 1）生产企业的总体设计与要求 规范对药品生产企业厂址选择、厂区规划布局、厂房的设计要求必具有的设施等作出规定。 2）生产厂房的要求 避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开，独立的专用空气净化系统。激素类、抗肿瘤类化学药品生产应避免与其它药品使用同一设备和空气净化系统。 强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域保持相对负压，并有独立的空气净化系统。 中药材和脏器制剂的制剂生产，必须与其前处理、提取、浓缩或脏器组织的洗涤处理，严格分开。,3）药品生产洁净室（区）的规定 规范对药品生产洁净室（区）有关问题作出规定。重要的有以下几点。（1）药品生产洁净室（区）的空气洁净度：洁净室区空气洁净度划分为四个级别，即100级；10000级；100000级；300000级。空气洁净级别不同的相邻房间之间静压差应大于5帕，洁净度要求高的房间对相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压。（2）对洁净室区的一般要求规定：进入洁净室区的空气必须净化。应定期消毒，消毒剂品种应定期更换。温度应控制在18-26，相对湿度应控制在45%-65%。安装的地漏、水池不得对药品产生污染；100级洁净室区内不得设地漏。10000级洁净室区使用的传输设备不得穿越较低级别区域。（3）控制人流物流，防止交叉污染：不同空气洁净级别的洁净室区之间人员及物料出入，应有防止交叉污染措施。洁净室区内的人员数量要严格控制，仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入；不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。（4）洁净室区的称量室、备料室和仓储室的取样室的空气洁净级别应与生产要求一致。4）特殊产品要求 生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压。生产-内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格分开。,3、设备,welcome to use these PowerPoint templates, New Content design, 10 years experience,1）总体要求 设备的设计、选型、安装应符合生产要求；易清洗、消毒或灭菌；便于生产操作和维修、保养；并能防止差错和减少污染。用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，并有合格标志。2）具体规定及管理规定 与药品直接接触的设备的表面不与药品发生化学变化或吸附药品。制备、储存和分配纯水、注射用水应能防止微生物的滋生污染。其储罐和输运管道的材料应无毒、耐腐蚀；安装避免死角、盲角、定期清洗、灭菌。与设备连接的主要固定管道应标明物料名称和流向。生产设备应有明显状态标志，并定期维修、保养和验证。检验设备要定期检验。设备仪器的使用、维修、保养均应作记录，并有专人管理。,4、物料P103,规范第5章物料，共10条。物料是指原料、辅料、包装材料等。其主要内容有以下方面,1）物料的购入、储存、发放、使用等均应制定管理制度。2）物料的购入 物料应从符合规定的单位购入。物料应符合国家药品标准、包装材料标准或有关标准。,3）物料的储存规定 待检、合格、不合格物料要严格管理，分别存放，并有明显标志。应按照物料的质量性能、不同的属性分类储存。特殊管理的药品及易燃、易爆及危险品的储存保管，应严格执行国家有关规定。物料应按规定的使用期储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后复验。4）药品的标签、说明书管理 标笺说明书的内容、式样、文字必须与国家药品监督管理局批准的一致。标笺、说明书应有专人保管，按品种规格专柜存放，凭批包装指令发放。标笺要计数发放。标笺发放、使用、销毁应有记录。,5、卫生,规范第6章卫生，共9条。主要内容如下,1）制定制度、规程 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生制度，并由专人负责。车间、工序、岗位应制定清洁规程。药品生产人员应有健康档案，直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。2）生产区卫生规定 生产区不得存放非生产物品及个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。更衣室、浴室、厕所的设置不得对清洁室区产生不良影响。清洁室区应定期消毒。3）对工作服的规定 工作服选材、式样及穿戴方式应与生产操作和洁净级别要求相适应，并不得混用。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及腰部，并能阻留人体脱落物。不同洁净级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室区内洗涤、干燥、整理。,6、验证,规范第七章验证，共4条。验证是“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。”,1）验证的范围 包括药品生产验证；产品的生产工艺及关键设施、设备验证；当影响产品质量的主要因素发生改变，及生产一定周期后，应进行再验证。2）验证要求3）验证的实施4）验证文件的管理,7、GMP规定的文件要求,规范第八章文件，共5条。文件是指“信息及其承载媒体。示例：记录、规范、程序文件、图样、报告、标准。”（ISO9000：2000）。规范的文件一章对以下方面作出规定,1）药品生产企业生产管理和质量管理应有制度和记录的范围。2）药品生产管理文件主要有：生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程；批生产记录。并明确上述文件的内容。3）药品质量管理文件主要有：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录。,8、生产管理,welcome to use these PowerPoint templates, New Content design, 10 years experience,1)生产管理文件的管理 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。2）生产操作的管理 生产前应确认无上次生产遗留物。防止尘埃的产生和扩散。不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行。防止物料、产品所产生的气体等引起的交叉污染。生产操作间、设备、容器应有状态标志。加强药材前处理管理。,3）生产现场的管理（批生产管理）,1）定义： 批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。,（2）各类药品批的划分原则：（以下各种剂型在规定条件要求下所生产的均质产品为一批） 注射剂：以同一配液罐一次所配制的药液所生产的 粉针剂：以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的 冻干粉针：以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内所生产的 固体半固体（中、西药）：在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的液体制剂：在灌装（封）前经最后混合的药液所生产的 中药液体制剂及膏滋、浸膏、流浸膏：以灌装前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的 连续生产的原料药：在一定时间间隔内生产的在规定限度内的间歇生产的原料药：可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的（3）每批产品的生产管理：每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，由操作人、复核人签字；批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存3年；清场记录应纳入批生产记录。产品应有批包装记录。（4）工艺用水（包括饮用水、纯化水、注射用水）应符合质量标准，并定期检验。,9、质量管理P106,规范第10章质量管理，共3条。,1）企业的质量管理部门受企业负责人直接领导，负责药品生产全过程的质量管理和检验。2）质量管理部门的主要职责,（1）制定、修订：内控标准、检验操规；取样留样的制度；仪器、设备、试剂等管理方法。以及质管、质检人员职责。 （2）决定物料和中间产品的使用；决定成品发放；审核不合格品处理程序。（3）对物料中间产品、成品进行检验工作，出具检验报告；并评价其稳定性。监测洁净室区尘粒数和微生物数。(4)对主要物料供应商质量体系进行评估。,10、产品销售与收回,规范第11章产品销售与收回，共3条。规定每批成品均应有销售记录；销售记录保存至药品有效期后1年，未规定有效期药品，其销售记录应保存3年。应建立药品退货和回收程序，并有记录； 因质量原因退货和回收的药物制剂，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其它批号时应同时处理。,11、投诉与不良反应报告 规范第十二章投诉与不良反应报告，共3条。企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或人员负责管理。,12、自检规范第十三章自检，共2条。药品生产企业应定期组织自检。自检应有记录。,6.2 GMP认证管理P107,GMP认证是国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施gmp监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的先进的管理手段。 国家药品监督管理局于2002年12月发布修订的药品生产质量管理规范认证管理办法（简称药品GMP认证办法，自2003年1月1日起施行,6.2.1GMP认证的组织机构,1、国家药品监督管理局主管全国药品GMP认证工作 国家药品监督管理局负责制定、修订药品GMP，药品GMP认证检查评定标准；负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作；负责生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业认证工作；负责进口药品GMP认证和国际药品贸易中药品GMP互认工作。 国家药品监督管理局药品GMP认证中心简称“局认证中心”，承办国家药品监督管理局GMP认证具体工作。2、省级药品监督管理局的职权职责 省级药品监督管理局负责本行政区域内，生产注射剂、放射性药品、规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作。负责除上述品种、剂型的其他药品生产企业的药品GMP认证工作。负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作。,6.2.2GMP认证的主要程序,GMP认证主要包括以下四个程序，具体程序见下图,1、药品GMP认证申请P108,新开办的药品生产企业，药品生产企业新增生产范围，药品生产企业新建、改建、扩建生产车间的，应当自取得药品生产证明文件，或者经批准正式生产之日起30日起按照规定申请药品GMP认证。 已开办的药品生产企业应当在规定的期限内申请药品GMP认证。（国家药品监督管理局下发的关于全面加快监督实施药品GMP工作进程的通知中规定；所有药品制剂和原料药生产企业必须在2004年6月30日前取得“药品GMP证书”，自2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的企业一律停止其生产。并规定自2003年1月1日开始，只受理企业所有车间剂型整体认证申请。）,2、审查及程序,1）申请认证企业向所在地省级药品监督管理局提出认证申请，填写药品GMP认证申请书，并按规定项目提交资料。2）应由国家药品监督管理局认证的企业（车间），省级药品监督管理局对认证资料进行初审（20日内），合格的报国家药品监督管理局；国家药监局5日内进行形式审查，符合要求的予以受理转局认证中心；局认证中心进行技术审查（20日内）。3）应由省级药品监督管理局认证的企业、车间，省级药监局接受申请资料后，组织对其进行初审、形式审查和技术审查。4）经技术审查需要补充资料的，企业必须在2个月内报送。,3、现场检查,welcome to use these PowerPoint templates, New Content design, 10 years experience,局认证中心和省级药品监督管理局按