药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药,思考,为什么解热镇痛药和非甾体抗炎药在同一章 里学？ 解热镇痛药和非甾体抗炎药两类药的区别是什么？,解热镇痛药的作用：,解热 -使发热的体温降至正常 镇痛 -对慢性钝痛有良好的作用 -常见的牙痛、神经痛、头痛、关节痛、肌肉痛等,第一节 解热镇痛药,发热病理中枢前列腺素类物质合成与释放，PGE2是已知目前最强的致热物质发热。 内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后释放出来发热。 解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活，或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原。,在组织损伤、局部发炎或过敏时，释放组氨、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素等致痛物质前列腺素能增强这些物质的致痛作用。 解热镇痛药选择性抑制了中枢花生四烯酸环氧酶的活性，阻断了前列腺素的合成，从而达到解热镇痛的目的。,致痛病理,磷脂酶PLA2,花生四烯酸AA,环内过氧化物PGG2,环氧酶cox,NSAIDs,TXA2合成酶抑制剂,TXA2,（血管通透性，白细胞趋化性）,PGI2,（血管舒张剂；通透性增加）,(血小板凝聚，血栓形成;),PGE2,（发热、致痛、痛敏感）,PGF2,（支气管、血管收缩剂）,脂氧酶,LTS,膜磷脂,PGI2合成酶,花生四烯酸环氧酶 抑制前列腺素的生物合成,解热镇痛药能代替镇痛药使用吗？,解热镇痛药与镇痛药的比较:,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体 -不能代替吗啡类使用 -它只对钝痛有良好的作用 -无成瘾性,按化学结构分为：水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类。,阿司匹林（Aspirin）,发现早期历史,公元前15世纪，人们知道咀嚼柳树可以减轻疼痛 1838年，德国人提取出水杨酸 1860年，法国人Kolbe首次合成水杨酸 1899年，Bayer,Hoffmann得到aspirin。,合成,杂质 Salicylic Acid：,未反应的原料 产品储存水解产生 检查法 -与铁盐产生紫堇色,过敏性杂质,合成时可能含有的乙酰水杨酸酐副产物 -可引起过敏反应。 含量不超过0.003%时无影响,还有一些杂质：原料水杨酸中可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠的乙酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯：,作用,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、 关节痛、急性或慢性风湿痛及类风湿痛等,老药新用途:,1971年，伦敦皇家外科医学会的约翰文（John R.Vane）在研究中发现，阿司匹林能抑制诱发心脏病和中风的血液凝块的形成。约翰文因此而获得诺贝尔奖。,1989年，哈佛大学的一项研究证明，每天服用一片阿司匹林能使心脏病患者的发作率大大下降。同时，阿司匹林也有助于防止血栓症和中风。随后，哈佛大学对14万病人的阿司匹林临床实验结果进行了宏观分析并得出结论：如果70岁以下有患心脏病危险的人若能经常服用阿司匹林，全球死于心脏病的人数每年将减少10万。1992年，波士顿大学的研究则表明：服用阿司匹林会使结肠癌的发生率减少30%50%。,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用,不良反应 对胃粘膜有刺激作用 可引起胃及十二指肠出血等症 -游离羧酸的存在 -将阿司匹林制成前药（盐、酯或酰胺） 抑制PGs对胃粘膜的保护作用。胃溃疡及有胃溃疡病史者禁用。,凝血障碍：一般剂量可使出血时间延长，大剂量长期服用抑制凝血酶原，延长凝血酶原时间，造成出血倾向.手术前一周停药，产妇临产前停用。 过敏反应：荨麻疹、血管神经性水肿，过敏性休克。某些哮喘患者服用该类后可诱发哮喘，称为阿司匹林哮喘。,氟苯柳作用时间长、胃肠道副反应少；赖氨匹林水溶性增大，可供注射用已避免胃肠道副反应；扑炎痛是阿司匹林与扑热息痛形成的酯，具有协同作用，副反应较小。,结构修饰,构效关系：,水杨酸阴离子是活行的必要结构，如酸性降低，抗炎活性减少 羧基与羟基的位置若从邻位移到间位或对位，可使活性消失,乙酰苯胺类,对乙酰氨基酚 Paracetamol,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,发现,1886年发现乙酰苯胺-具有很强的解热镇痛作用，称“退热冰”在临床上使用-其毒性太大，可导致高铁血红蛋白和黄疸,1887年其衍生物非那西丁用于临床 70年代发现非那西丁对肾有持续性毒性并可导致胃癌和对视网膜有毒性，被各国陆续废弃使用,1893年上市 Paracetamol 良好的解热镇痛作用，毒性低于非那西丁,上市50年后发现Paracetamol是非那西丁和乙酰苯胺 的体内活性代谢产物，在非那西丁被撤消后成为主要用药,解热镇痛作用缓慢持久；临床用于发热、头痛、神经痛及痛经等，抗炎、抗风湿作用弱，无实际疗效。治疗量，不良反应少，对胃肠道无刺激性，也不引起凝血障碍，偶见过敏反应。长期应用引起肾损害及药物依赖。 应用：主要用于解热及不能耐受阿斯匹林的疼痛患者。对阿司匹林过敏者，可用扑热息痛,与Aspirin比较,扑热息痛的合成方法：,拼合衍生药物贝诺酯（扑炎痛）Benorilate,第二节 非甾体抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,（NSAIDS）,水杨酸类 胃肠道刺激、对凝血和造血系统有严重不良反应等。 甾体类抗炎药 40年代，糖皮质激素，结构复杂，副作用严重 非甾体抗炎药 60年代，结构简单，安全性好,炎症机体对感染的一种防御机制-主要表现为红肿、疼痛等,抗炎药物的作用：治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿、关节炎、红斑狼疮等,重点学习药物,吡唑酮类 -羟布宗邻氨基苯甲酸类 -甲芬那酸吲哚乙酸类 -吲哚美辛芳基烷酸类 -布洛芬其它类 -吡罗昔康,羟布宗羟基保泰松,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,发现过程,1884年德国化学家Ludury Knorr合成安替比林-研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物 在安替比林分子中引入二甲胺基，合成了氨基比林-受吗啡结构中有甲氨基的启发-解热镇痛比安替比林优，但作用稍慢，都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，被淘汰 引入水溶性基团亚甲基磺酸钠得到安乃近-毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症,1946年合成3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松-解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强-关节炎治疗的一大突破，但毒性仍较大 1961年发现保泰松体内代谢物羟基保泰松（羟布宗）-具有消炎、抗风湿作用-毒性低、副作用小,发现小结,甲酚那酸,N-（2，3-二甲基苯基）氨基-苯甲酸,发现,以生物电子等排体原理设计 -以氮原子取代水杨酸中氧原子的衍生物 -较水杨酸类药物并无明显的优点,结构特点,苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 -由于位阻 -可能更适合于抗炎药物的要求 N若以O、S、CH2、SO2、NCH3置换，活性降低， 氨基移到苯环的对位和间位，与水杨酸结构相似性 降低，活性消失,同类药物：,吲哚美辛,1-对氯苯甲酰基-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-乙酸,消炎痛,生物电子等排体,发现：,5-HT为炎症的化学致痛物质，5-HT的体内来源与色氨酸有关，发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高。 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从约300多个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛。,作用机理：不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的生物合成,作用,强力的镇痛消炎药 -约为保泰松的25倍 -解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚 -镇痛作用为阿司匹林的10倍 治疗风湿性和类风湿性关节炎 毒副作用较严重,布洛芬,2-（4-异丁基苯基）丙酸,消炎镇痛作用强而副作用小，对肝脏、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是其优点，适用于风湿性及类风湿性关节炎。,发现过程,在研究某些植物生长激素时，发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用 芳烷酸类化合物中，苯环上增加疏水性基团，抗炎作用增强 -4-异丁基苯乙酸首先用于临床，但大剂量时可使谷草转氨酶增高 在乙酸基的-碳上引入甲基得4- 异丁基-甲基苯乙酸（布洛芬） -消炎作用增强，毒性降低,构效关系,芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系,芳基丙酸类抗炎药的结构,合成路线：,Darzens反应机理：,另外合成方法：,另外合成方法：,萘普生,（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,临床上用S -（+）异构体，在抑制PG生物合成方面，它是阿司匹林的12倍；保泰松的10倍；布洛芬的34倍；但比吲哚美辛低约300倍。,构效关系： 6-位甲氧基若移至其它位置，抗炎作用减弱 若以较小的基团Cl, CH3, F2CHO等取代甲氧基仍保留其抗炎活性；若以较大基团取代则活性降低 羧基如以醇、酮取代，抗炎作用仍保留,萘丁美酮，是一个非酸性的非甾体抗炎药，具有酮型结构，胃肠道副反应最小，是一个长效药物。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活，在关节中有效的抑制PG的合成，从某种意义上说萘丁美酮是一前体药物。,萘普生的合成路线：,双氯芬酸钠2-（2，6）-二氯苯基）氨基苯乙酸钠,1974年首次在日本上市，镇痛作用为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解热作用是吲哚美辛的两倍，阿司匹林的350倍。,作用机制：1、抑制环氧酶，导致前列腺素和血小板生成的减少，2、抑制脂氧酶，抑制白三烯的生成，3、抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄入。,两个氯原子使得两个苯环非共平面，有利于与环氧酶活性部分结合。,合成方法：,另外合成方法：,昔康类药物（Oxicams）,R1为甲基时，活性最强 R可以是芳核或芳杂环 多显酸性 2-吡啶用2-噻唑代替，得舒多昔康，抗炎作用较吲哚美辛强，且胃肠道耐受性好 还有伊索昔康，噻吩昔康，美洛昔康,1,2-苯并噻嗪类,吡罗昔康Piroxicam,2-甲基-4-羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物,本品能抑制白细胞向炎症部位迁移和抑制细胞中溶酶体酶的释放，也能抑制COX的活性，抑制PG的合成 长效抗风湿，剂量小，疗效显著，起效迅速且持久，耐受性较好，副作用小等特点。 本品是第一个在临床上使用的长效抗风湿药，一次/日，适于类风湿关节炎、骨关节炎等,以非甾体类抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDS)为代表的解热镇痛药是临床应用最多，最广泛的一类药物。自从1897年德国的拜耳公司首次合成出第一个NSAIDS药物阿司匹林以来，NSAIDS的研制迅速发展。1971年Vane报道NSAIDS主要通过抑制环氧化酶(Cyclooxygenase, COX)而阻断前列腺素合成过程实现其抗炎作用。这一重大理论的提出极大地推进了NSAIDS的发展进程。,选择性环氧化酶-2抑制剂,其后的二十年，涌现出一大批疗效确切的NSAIDS，如吲哚美辛，消炎痛，布洛芬、萘普生等。但长期大量的服用这些药物，会产生一些令人生畏的不良反应，如胃粘膜损伤，胃出血，胃穿孔、肾功能损害和血凝障碍等。 长期以来，人们一直认为NSAIDS与这些副反应是密不可分的。直到20世纪90年代，这种观点才得以改变，Needleman实验室研究人员发现人体中有两种不同的COX异构体，即COX-1(组成型)和COX-2(诱导型) 。1990年，Vane指出NSAIDS的有效治疗作用源于其对COX-2的抑制，而不良反应归于对COX-1的抑制。因此，20世纪90年代以来，寻找COX-2选择性抑制剂已成为非甾体类抗炎药研究的热点和前沿。,传统的NSAIDS选择性差，对COX-1和COX-2都有抑制作用，有的甚至对COX-1的抑制作用更强，如阿司匹林对COX-1的抑制作用是对COX-2抑制作用的150倍。1995年，Grossman确定了不同非甾体类抗炎药对COX的抑制活性及选择性。药物对COX-2抑制的选择性越强，解热、镇痛、抗炎的作用越强，诱发胃溃疡的作用越弱；相反，对COX-2抑制作用越弱，对COX-1的抑制作用就强，不良反应越强。因此，COX-2选择性抑制剂是非甾体类抗炎药开发的新趋向。,选择性环氧化酶-2抑制剂,二苯基取代环类甲磺酰苯胺类二叔丁基取代苯酚类,二芳基取代环类,塞利昔布Celecoxib,罗非昔布Rofecoxib,依托昔布Etoricoxib,甲磺酰苯胺类,尼美舒利Nimesulide,T614,二叔丁基取代苯酚类,BF-389,PD-138387,结构特征是邻二苯基取代杂环，其中一个苯环的对位上连有甲磺酰基或氨磺酰基，从化学修饰的角度来看，这些基团是呈现对COX-2高选择性抑制作用的必需结构。,结构特点,塞利西布 Celebrex,4-5（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡咯-1-基苯磺酰胺,合成路线,近来发现昔布类药物会影响心血管功能,2004年月日默克公司在全球主动撤回罗非昔布事件，对特异性抑制剂的风险效益比提出了质疑。虽然年月，美国的专家委员会投票表决，认同塞来昔布可以继续在市场上销售，罗非昔布也可以重新在美国市场上销售；但欧盟、澳大利亚、新西兰、德国等均声明限制使用特异性抑制剂。 这些起伏不定的变化促使学者们对临床安全用药问题进行深思。从安全用药角度上，如何看待新药？,美国和欧盟的专家委员