大黄泻下与止泻的双向调节作用研究WH

大黄泻下与止泻的双向调节作用研究,目录,1.立题依据 a.研究背景 b.研究现状及进展 c.参考文献2.主要研究内容和意义3.研究目标4.预期结果,立题依据,研究背景中药双向调节的定义和内涵 中药的双向调节作用是指某一中药既可使机体从亢进状态向正常转化,也可使机体从机能低下状态向正常转化,因机体所处的病理状态不同而产生截然相反的药理作用,最终使机体达到平衡状态1。,研究背景 双向调节是现代中医药研究领域出现的一个新术语，属于中药药性理论的范畴，是中医药治疗疾病的一大特色，尤其是在治疗某些疑难病证时，巧妙运用双向调节的方药，常可获得良效，因此近年来日益受到关注，但是由于目前关于中药双向调节的基础研究仍然较少，对中药产生双向调节的机制不清楚，这也限制了它的临床运用。,研究背景大黄的双向调节作用大黄是中医临床上最古老、最常用、最重要的中药之一。始载于神农本草经，书中记载大黄“下瘀血，血闭寒热，破癓瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏”。为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎, 其味苦、性寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，功效泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄2。,研究背景本草纲目中记载大黄能治“下痢赤白，里急腹痛，小便淋沥，实热燥结，潮热谵语，黄疸，诸火疮”大黄因其功效独特，临床应用十分广泛，涉及到内、外、妇、儿、骨伤各科多种疾病。据不完全统计，含有大黄的国家标准复方中成药有801种，占所有中成药品种的10%以上，是在中药组方中应用范围最大、使用频率最高的为数不多的几种重要中药之一。大黄也被世界许多国家所青睐，已作为一个世界性药物载入19个国家的药典3。,研究背景大黄的临床应用 大黄的双向作用有：泻下与止泻、祛邪与补益、活血与止血、升浮与沉降、止痛与致痛、健胃与败胃、止吐与止痢等方面4，其中，泻下与止泻的双向调节作用表现尤为突出，大黄有峻下实热、荡涤肠胃之功，泻下作用是其最主要的药效，也最能体现大黄的苦寒药性，临床巧妙运用，还能清肠道湿热浊水积滞，去积热而止泻。,研究背景 大黄泻下与止泻双向调节作用的中医药理论基础与临床应用 大黄在不同的条件下，对便秘和腹泻患者分别表现出泻下与止泻的双向调节作用，临床上既可用于中医“下”法治疗实热便秘，又可用于中医“通因通用”法治疗湿热泻痢。,研究背景血证论云：“苦寒药能大伐生气，亦能大培生气”。大黄苦寒，具有泻下和止泻的双向调节作用。在中国方剂数据库中，主治便秘的含大黄方剂共有283首,其中以大黄为主药的有59首，主要用于治疗实证，包括热秘、气秘、寒秘，以三承气汤为代表。大黄治疗便秘已众所周知，但其用于止泻也非鲜见。如素问病机气宜保命集即以大黄与好酒同泽，然后分服酒，治疗泻痢日久不愈。通常认为用量为0.050.3g时，可致便秘，小儿急性肠炎腹泻，服之颇宜，因大黄即可消炎，又能止泻。在中国方剂数据库中，主治腹泻的含大黄方剂有69首，以大黄为主药的有8首，主要用于治疗实证，包括湿热泄泻、寒湿泄泻、伤食泄泻，如止痢丸。,研究背景,在中医临床实践中，发现剂量、炮制、成分、煎煮时间、机体的状态等因素均能影响大黄泻下和止泻的双向调节作用，其中剂量和炮制为主要的影响因素。,研究背景,剂量改变：大黄大剂量有泻下作用, 小剂量则表现出止泻作用。如金氏研 究所示，大剂量大黄兴奋离体结肠肠管，小剂量则表现出抑制作用5。炮制不同：大黄生用沉降，泻下攻积之力猛；熟用时则泻下作用缓和；炒炭以后不仅不泻下, 反能止泻6。成分不同：大黄中的泻下成分为蒽醌苷类，止泻成分为鞣质类。煎煮时间：煎煮时间越长，致泻作用越弱，相反，收敛作用越强。机体状态：大黄对实热便秘者有通便作用，为湿热泄泻者有止泻作用。,研究现状及进展,泻下与止泻的双向调节作用在大黄的临床应用中占有重要地位，然而相关的作用机制的研究却少见报道。最近，肖小河等7从物质基础的角度证实大黄具有泻下与止泻的双向调节作用，认为发挥泻下作用的是蒽醌苷类成分，发挥止泻作用的是鞣质类成份，这是关于泻下与止泻双向调节作用基础研究的首次报道。,研究现状及进展,大黄“泻下”的成份为蒽醌苷类，效应部位在大肠，机理主要包括以下几个方面：通过抑制肠细胞膜上Na+-K+-ATP 酶，阻碍Na+转运吸收，使肠内渗透压增高而致泻；兴奋肠道平滑肌上的M受体（胆碱样作用），使肠蠕动增加而致泻8,9；刺激骨盆神经反射性致泻；最近研究表明：大黄蒽醌可以抑制结肠AQPs的蛋白和基因表达，使水吸收受制而致泻10,11。,研究现状及进展,关于大黄“止泻”的机理研究报道较少，梅其炳等12,13通过研究大黄中所含的多糖成份对2,4,6 - 三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎的保护作用发现：（1）大黄多糖可通过调节免疫功能，抑制炎症介质的活化和释放，抑制肠道炎症反应而止泻；（2）通过抑制肠道致病菌的生长繁殖而止泻；（3）通过清除氧自由基，直接保护肠黏膜而发挥止泻作用。,研究现状及进展,近期研究发现结直肠上皮细胞内表达丰富的水通道蛋白( aquapoins，AQPs)，可能对大肠水代谢起重要的调节作用，提示经细胞途径的水分吸收机制可能具有更为重要的意义，同时AQPs参与肠内黏液的分泌。AQPs是近年来发现的一族对水有特异通透性的膜蛋白, 它广泛存在于哺乳动物和植物细胞膜上, 对动、植物调节水代谢起着重要作用14,15。AQP 参与组织水的吸收、分布及细胞内外水平衡等的调节。目前发现的AQPs共有13种亚型（AQP0-12）。,研究现状及进展,许多学者认为AQPs在大肠内的异常表达导致结肠对水分的吸收过度和(或)肠液分泌减少参与了腹泻和便秘的发生。大黄用于泻下和止泻作用具有良好的临床基础，在泻下与止泻的作用中均有“泻”，“泻”与水密切相关，而AQPs是能双向通透水的蛋白通道，可以直接调节大肠的水代谢平衡，AQPs的表达异常参与了便秘和腹泻的病理过程16。,研究现状及进展,已有部分研究证实，大黄的确影响了AQPs的表达。刘青17等研究发现：大黄总蒽醌能降低正常大鼠结肠AQP2、AQP4的表达引起腹泻，且大黄总蒽醌的含药血清和蒽醌单体大黄素、大黄酚、大黄酸均能降低人结肠癌LoVo细胞AQP2和AQP4的表达，并能降低PKA的磷酸化水平，推测大黄可能通过PKA信号通路调节AQP2、AQP4的表达发挥泻下作用，但是具体的调控机制不清楚。,研究现状及进展,综上所述，关于大黄的止泻与泻下作用的双向调节作用是否是通过PKA信号通路调节AQPS的表达而发挥泻下作用，相关研究目前尚未见报道。因此，研究大黄泻下和止泻的双向调节作用基于结肠AQPs的表达具有重大意义。,参考文献,1 吕恩武.中医药的双向调节作用J.中西医结合杂志，1981,1(2):11l.2 国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)S.北京:中国医药科技出版社,2010:22.3 李瑛 刘伏友.大黄的毒副作用研究J.中国药房,2006, 17(9):710-7124 侯家玉.中药药理学M.北京:中国中医药出版社，2002: 21.5 侯淑萍.浅谈中草药的双向调节作用J.贵州畜牧兽医，2008,32(2):27.6 李岩，吴春明，李雪，等.补中益气汤对小鼠胃肠运动双向调节作用和抗炎作用的研究J.医药论坛杂志，2011,32(22):18-19.7 张伟.大黄不同炮制品的功效研究与应用J.长春中医药大学学报，2010,26(6):964.8 宋超.中药“双向调节”作用探析J.首都医药，2010,12（下）:33.9 薛红卫，周超凡.方药的双向调节作用及其临床应用J上海中医药杂志，2010,44(10):16.10 高新彦，唐尚友.补中益气汤现代研究与应用M.人民军医出版社，2007: 79.11 杨丽.论仲景桂枝汤双向调节之机理J.中国中医急症，2011, 20(9):1451.12 段煜，张俊，战丽彬，等.胃肠调节类中西药对胃肠道平滑肌的双向调节作用J.医学与哲学，2011, 32(1):52.13 李巨三.中药双向调节作用常见形式探讨J.光明中医，2008,23(10):1605.14.King LS, Yasui M. Aquaporins and disease: lessons from mice to human J. Treads EndocrinolMetab, 2002, 13(8): 3552360.15.Julian A. Guttman, Fereshte N. Samji, Yuling Li, et al. Aquaporins contribute to diarrhoea caused by attaching and effacing bacterial pathogensJ. Cellular Microbiology ,2007, 9(1), 131141.16Itoh A, Tsujikawa T, Yasuoka T, Nakahara T, Sasaki M and Fujiyama Y: Natriuretic peptides up-regulate aquaporin 3 in a human colonic epithelial cell line.Int J Med 14:621-626,2004.17 刘 青.大黄总蒽醌及其衍生物对LoVo、NRK 细胞AQP2、AQP4 表达的调节效应与机制D.第四军医大学,2009年硕士论文.,.,研究的主要内容和意义,本课题以腹泻发病的重要机制结肠水代谢紊乱为切入点,从与肠道水代谢密切相关的AQPs的新视角，探讨大黄不同给药剂量、不同作用时间、炮制条件下其泻下与止泻作用，探讨大黄素和鞣质对结肠AQP2、AQP3蛋白和基因表达的影响，