型糖尿病口服药物合理使用

1,2型糖尿病口服药物合理使用,罗朝晖,3,降糖药物主要治疗靶点,Insulin,GIP：葡萄糖依赖促胰岛素样多肽GLP-1：胰升糖素样肽-1,糖异生,糖吸收,组织利用,食欲调节,4,增加胰岛素的释放磺脲类第一代 : 氯磺丙脲甲苯磺丁脲第二代 : 优降糖, 达美康美吡达 糖适平 第三代 : 亚莫利控/缓释片列奈类氯茴苯酸类列奈类：诺和龙 repaglinide氯茴苯酸类：唐力nateglinide双胍类（减少肝糖输出 ）格华止、美迪康metformin噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）文迪雅 rosiglitazone, 吡格列酮 pioglitazone,减少葡萄糖的吸收-葡萄糖苷酶抑制剂拜糖萍 acarbose；倍欣 Voglibose胰岛素普通常规短效regular：诺和灵、优泌灵中长效intermediate/long acting预混pre-mixed类似物analogs 超短效rapid acting：诺和锐、优泌乐 长效long acting：来得时、诺和平复方口服制剂格列本脲/二甲双胍格列美脲/二甲双胍罗格列酮/二甲双胍,降糖药物,餐后血糖,餐后血糖,5,考来维仑,糖苷酶抑制剂,胰岛素其他药物,= 较少的不良事件 或可能获益,单药治疗*,就诊时 A1c 9.0%,无症状,有症状,疾病的进展,* 所列药物顺序为用药推荐等级次序* * 基于临床3期试验的数据,图例,二甲双胍GLP-1 受体激动剂DPP4-抑制剂糖苷酶抑制剂SGLT-2 *TZDSU/GLN若治疗3个月后A1c6.5%，加用第二种药物（两药联合治疗）,两药联合治疗*GLP-1 受体激动剂,若3个月未能达标，则胰岛素强化治疗,三药联合治疗*,生活方式干预(包括医疗干预减轻体重),DPP4-抑制剂,TZD* SGLT-2基础胰岛素,二甲双胍或其他一线药物,SU/GLN,快速释放型溴隐亭,若3个月后仍未能达标，则三药联合治疗,二甲双胍或其他一线药物,考来维仑,糖苷酶抑制剂,GLP-1 受体激动剂,TZD* SGLT-2基础胰岛素,快速释放型溴隐亭,二线药物,DPP4-抑制剂,SU/GLN,两药联合治疗,三药联合治疗,或,加药或胰岛素强化治疗,= 谨慎使用,根据患者基线A1c水平分层进行血糖管理,7,促胰岛素分泌类药物,磺脲类/格列奈类,8,磺脲类/格列奈类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,9,促胰岛素分泌剂,10,临床常用每天一次的剂型,提高依从性较普通剂型更少的低血糖发生更容易达到有效的治疗剂量，更少的体重影响,11,12,13,格列吡嗪缓释胶囊/片药代,赵晓群。半固体骨架型格列吡嗪缓释胶囊的研制.2005,中国优秀硕士学位论文全文数据库,14,达美康(格列齐特）缓释片：,羟丙甲纤维素: 高粘度 低粘度,润滑剂,亲水型基质,颗粒,格列齐特 30 mg磷酸氢钙二水合物糊精-麦芽糖复合剂,硬脂酸镁 无水的胶体硅,15,剂型特点概述,接近完全的生物利用度 ( 97%,口服:静注)减少服用剂量（缓释片30mg相当于普通片80mg）吸收不受食物的影响对于大部分患者，30mg每片，一天一次,每天2-4片,P. Delrat, et al. Biopharm Drug Dispos. 2002;23(4);151-157,16,达美康缓释片：稳定的药代动力学曲线 . . .,. . . 与人体24小时血糖生理波动相适应,血糖水平 (mg/dL),Reaven GM. Diabetes. 1988,Meal,Meal,Meal,50,250,300,100,150,200,时间（小时）,N=1007Francillard M. J Nutr Health Aging. 2001,格列齐特血浆药物浓度(mg/L),0,1,2,0,4,8,12,16,18,24,时间（小时）,17,亚莫利(格列美脲）药代动力学,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,分钟,亚莫利 ,格列本脲,100,80,60,40,20,结合的 3H 磺脲类 (%),3H磺脲类与 - 细胞的解离动力学,迅速解离、低血糖少,亚莫利与结合受体的解离速度比格列本脲快 8 - 9倍,亚莫利与受体的结合速度比格列本脲快2.5 - 3倍,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77,18,亚莫利24小时长效作用机理,与血浆蛋白结合99.6%低的有效药物作用浓度血糖依赖性,19,格列美脲（亚莫利）,独特的双重药理作用，节约胰岛素，在更低胰岛素水平下即能发挥同样降糖作用每天一次，有效控制24小时血糖服用方便，不受餐时影响对心血管系统的影响很小每天最大剂量6mg,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈( 常用剂量 1-6mg/day )那格列奈( 常用剂量 180-120mg/day ),通用名与商品名,瑞格列奈：诺和龙、孚来迪 那格列奈：唐力、唐瑞,22,时间 (分钟),120,100,80,60,40,20,0,15,0,15,30,45,60,75,90,105,120,胰岛素 (U/ml),唐力诺和龙 格列吡嗪对照,De Souza CJ, et al. Diabetes Obes Metab 2001; 3: 73-83.,格列奈类对I时相胰岛素分泌影响,格列奈类作用特点,由于其快速作用，使得这类药物使用可以有效的控制餐后血糖，使用方式灵活那格列奈很少出现重度低血糖瑞格列奈主要由肝脏代谢并排出，因此轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用,双胍类药物,二甲双胍苯乙双胍,通用名与商品名,二甲双胍：甲福明、降糖片、格华止 苯乙双胍：降糖灵、苯乙福明,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day 最大剂量 2.5g/day,27,增加外周糖的利用,改善 细胞功能,Adiposetissue,Muscle,Liver,Pancreas,降低肝糖产生,减少游离脂肪酸，降低脂毒性,改善胰岛素抵抗,二甲双胍的降糖机制,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为12小时 半衰期为48小时 从肾脏中清除,二甲双胍用药指征,2型糖尿病一线用药，除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS）对肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用对多囊卵巢综合征有益用于儿童（=10岁，美国FDA，欧盟中国FSDA都批准）,二甲双胍禁忌症,eGFR 45当天使用任何造影剂严重的充血性心力衰竭严重的肝脏疾病和酗酒休克,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应 恶心、呕吐、腹胀、腹泻 （与进餐同服可以减少胃肠道的不适）乳酸性酸中毒多发于老年人，缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖降低多种心血管危险因素: 脂质异常、 血凝异常、 直接血管作用,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖( 常用剂量 150-300mg/day )伏格列波糖(常用剂量 0.6-0.9mg/day ),通用名与商品名,阿卡波糖：拜唐平、卡博平 伏格列波糖：倍欣、伏利波糖,35,- 葡萄糖苷酶抑制剂,36,葡萄糖苷酶抑制剂作用机制,小肠腔,纹状缘,小肠壁,淀粉,-淀粉酶,麦芽糖麦芽三糖糊 精,葡萄糖,麦芽糖酶,异麦芽糖酶,糊精酶,主动转运,主动转运,被动转运,蔗糖,葡萄糖,果糖,-葡萄糖苷酶抑制剂用药指征,轻度空腹血糖上升的病人 餐后高血糖的病人可以和所有口服降糖药物及胰岛素合用糖耐量异常的病人,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸 收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、 腹泻 个别患者出现肝损害（阿卡波糖）,39,噻唑烷二酮类,罗格列酮,吡格列酮,曲格列酮,O,CH3,O,N,S,N,N,O,O,N,S,N,O,Et,O,CH3,O,N,S,O,O,HO,H3C,CH3,CH3,O,40,噻唑烷二酮类,41,噻唑烷二酮 对2型糖尿病的代谢控制,噻唑烷二酮,肌肉,葡萄糖摄取 VLDL 合成 ,肝,脂肪,EuglycaemiaNormolipidaemia,42,格列酮类,提高胰岛素敏感性 (主要肌肉、脂肪组织，其次是肝脏)，无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）合用时可减少促胰岛素分泌剂或胰岛素用量长期保护细胞功能 用于多囊卵巢综合征治疗适用于IGT,44,不良反应及注意事项,水肿：与肾小管对水钠重吸收增加有关，补液量较大或与胰岛素合用时，对心功能全患者尤其要注意诱发或加重心衰，NYHA心功级以上禁用体重增加（1年3kg），主要是皮下脂肪增多无明显药物相关的肝毒性，但ALT超过正常上限2.5倍 慎用贫血：可能为血浆容量增加所至肾功能损害不影响其使用，但注意水钠平衡情况经前停止排卵的胰岛素抵抗患者，可能会恢复排卵并有怀孕的可能儿童、孕妇、哺乳妇女不宜使用不能用于1型糖尿病患者和酮症酸中毒糖尿病患者与膀胱癌的关系仍不十分明确,肠促胰素类似物和DPP4抑制剂,通用名与商品名,肠促胰岛激素类似物利拉鲁肽：诺和力艾塞那肽：百泌达,DPP4酶抑制剂西格列汀：捷诺维啥格列汀：安立泽维格列汀：佳维乐阿格列汀：nesina（美国上市）利格列汀；欧唐宁 （美国上市）,肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用,GIP= 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽; GLP-1= 胰高血糖素样肽 -1。a 仅在药理学水平的GLP-1时才出现该作用。1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. 2. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587606.,GLP-1,抑制胃排空a,1,2,减少食物摄入从而降低体重a,2,以葡萄糖依赖性的方式抑制细胞分泌胰高血糖素1,以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1,由回肠和结肠的L细胞释放1,2,GIP,对饱腹感或体重无显著的影响2,不影响胃排空2,以葡萄糖依赖性的方式刺激细胞释放胰岛素1,由十二指肠K细胞释放1,2,已在中国上市的GLP-1受体激动剂,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,DPP-4抑制剂捷诺维(西格列汀) 24小时增强GLP-1,降血糖,DPP-4抑制剂全球适应证汇总,Data on MSD file,安全性,胃肠道副反应多为一过性,利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结,降糖效果更强,体重减轻,低血糖发生风险低,利拉鲁肽,中等降糖效果,体重变化不大,耐受性好,低血糖发生风险低,西格列汀,患者总体满意度更高,患者总体满意度高,降糖药物在CKD阶段的使用,53,不同降糖药物在CKD阶段的使用剂量调整,AmJKidneyDis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154.KDOQIClinicalPr