口服降糖药物的应用修改版

口服降糖药物的应用,2011.7.28,口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分,糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展 临床实践证明: 单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的,口服抗糖尿病药(OAD),降糖药(OHA)抗高血糖药(AHA),SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈),双胍类(二甲双胍)糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)DPP-抑制剂（西格列汀）,.,.,口服抗糖尿病药（OAD）类型,理想的口服抗糖尿病药应具备：,良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从 性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量,评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应,能减少细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减少血栓形成,各类口服抗糖尿病药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)磺脲类DPP-,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍胰岛素增敏剂DPP-,二甲双胍胰岛素增敏剂,DPP-,磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）,作用机制,1.对胰岛的作用刺激胰岛素分泌 与细胞膜上SU- R结合抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道 K+外流减少, -cell膜除极 Ca2+通道开放, Ca2+内流 INS分泌颗粒外排 INS分泌增加 故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛细胞 2.胰外降血糖作用 改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、 骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性,磺脲类药物的胰外降血糖作用,磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG 比值的排列顺序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。,磺脲类药物种类,第一代甲磺丁脲 ( tolbutamide)( D860)氯磺丙脲 ( chlorpropamide)第二代格列苯脲 ( glibenclamide)(优降糖)格列奇特 ( gliclazide)(达美康 )格列吡嗪 ( glipizide)(美吡达 )格列喹酮 ( gliquidone)(糖适平 )第三代 格列美脲 ( glimepiride)(亚莫利),磺脲类药物药代动力学,化学 成分 格列苯脲 格列奇特 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮 格列美脲 ( 优降糖） (达美康 ) (美吡达) (瑞易宁) (糖适平) (亚莫利)达峰时间 34h 34h 12h 612h 23h 23h半衰期 612h 612h 24h 24h 1.53h 9h药效时间 1624h 1020h 812h 24 h 812h 24h清除途径 50%尿 6070%尿 90%尿 90%尿 5%尿 60%尿 50%粪便 2030%粪便 10%粪便 10%粪便 95%粪便 40%粪便代谢物 有降糖作用 抑制血小板 抑制血小板 聚集降血糖 聚集降血糖脂降糖效果 + + + + + + + + + + + + + + + + + +,磺脲类药物主要的不良反应,低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。,格列苯脲 格列奇特 格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮 格列美脲,低血糖 + + + + + + + + +,各种药物低血糖危险：,磺脲类药物主要的不良反应,过敏反应药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少， 粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加,磺脲类药物应用,非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用 a .1型糖尿病 b .妊娠或哺乳期 c .肝功能不全 d .有严重感染、创伤、应激,格列奈类药物（Meglitinide）,作用机制,以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点： 也是通过与SUR1结合，关闭 细胞膜中ATP依赖性钾通道,使细胞膜去极化, 钙通道开放钙离子内流增加,最终促进细胞分泌胰岛素,格列奈类药物（Meglitinide）,作用机制,不同点： 1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。 2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。 3.仅在葡萄糖浓度为310mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用,瑞格列奈的特点：,具有双重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及细胞的脂毒性 有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关,瑞格列奈（诺和龙）的应用,0.54.0mg，餐前015分钟服用，一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物, 92%随胆汁排出,仅 8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。,疗效和安全性,瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmoL/L瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%较少发生低血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增加降糖效果。使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依从性好。,作用机制,1.降血糖的作用机制 (1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。 (2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin),作用机制,1.降血糖的作用机制 (3)、其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin),作用机制,(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。 (2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin),2.降糖外的作用,二甲双胍药代动力学,口服后60从小肠迅速吸收达峰时间13h半衰期为1.54.0h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢口服后2436h全部以原形从尿中排出 肾功不好 肌肝清除率低者，药物半率期延长 肾小球清除率低者，药物在血中蓄积,适应症,(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin),适应症,(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin),禁忌症,1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等; 2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜; T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin),禁忌症,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin),4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。,副作用,1、消化道反应 主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒 在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。,双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin),延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。 AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。,降糖机制,(1)、AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。 (2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。 (3)、另有报告认为, AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。,-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,降糖机制,-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,与磺脲类药物不同的是: 在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治疗效果不佳时,糖苷酶-抑制剂也可作为首选药物。,与双胍类药物不同的是 : 延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学,达峰时间11.5h半衰期2.79.6h降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄2,适应症,-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。 (2)、T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。 (3)、治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D发生。,禁忌症或不适应症,-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,不能单独应用治疗T1DM和重型T2DM; 严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者; 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝 肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药; 由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。 妊娠及哺乳期妇女; 18岁以下儿童。,副作用,胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,23周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药; 联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。 AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。,-糖苷酶抑制剂（-glucosidase inhibitor，AGI）,胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）,TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用,作用机制,胰岛素增敏剂,种类药名 商品名 mg /片 常用剂量 每日次数罗格列酮 文迪雅 4 mg 48 mg 1吡格列酮 艾汀 瑞彤 15 mg 1545 mg 1,.,注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控制 有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发现立即停药,噻唑烷二酮类药代动力学,达峰时间为1h半衰期34h排泄途径：约64从尿中排出，约23从粪便中排除,临床应用,胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。 1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。 2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。 3.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 4.与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。,噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）,临床应用,糖耐量减低(IGT)的治疗。 IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果; 非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。,噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）,副作用,水肿、水潴留和体重增加： 水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。 故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。,噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,全球首创的DPP-4抑制剂西格列汀(捷诺维) 24小时增强GLP-1,降血糖,N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖(mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),时间 (分钟),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂GLP-1 输注,胰岛素(pmol/L),Infusion,Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.,*p0.05 GLP-1 vs. 安慰剂,T2DM患者中GLP-1以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,西格列汀(捷诺维)真正葡萄糖依赖性降糖,Farret A, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(6):647-56.,7747例T2DM患者汇总研究低血糖发生率西格列汀(捷诺维)和非暴露组相似,研究背景：荟萃19个双盲对照临床研究，干预时间最长达2年，对西格列汀的安全性进行汇总分析 低血糖: 在对这些研究的亚组的附加分析中，去除了磺脲或者胰岛素作为背景药物或者对照药物的研究低血糖发生率研究结果：西格列汀组 3.1次/每100人年 (N=4175) 非暴露组 3.3次/每100人年 (N=3572)组间差异 = 0.1 (95% CI: 1.2, 0.9),Williams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7,西格列汀(捷诺维)不良反应发生率与安慰剂相似,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,西格列汀安全性汇总分析不良事件小结(每100人年发生率 ),降糖目标：精准降血糖,ADA降糖目标(2008)： 达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖发生,单药低血糖发生率与安慰剂相当 ,1. ADA.，