增强免疫功能药乌苯美司

万乐乌苯美司Ubenimex , Ube乌苯美司薄膜衣片,生产商：国药集团川抗制药有限公司总经销：深圳万维医药贸易有限公司,研发历程,1976 年 乌苯美司(Ubenimex)是由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌 (streptom ycesolivoreti-culi)培养液中分离出的一种低分 子二肽化合物。1987年 作为具有免疫调节功能的抗癌新药在日本正式上市。商品名 Bestatin, 后由WHO 统一命名为乌苯美司(Ubenimex)。1998年 由四川抗生素工业研究所研制成功,为国家二类新药,国内上市, 国产商品名百士欣。,概述,通用名称：乌苯美司英文名称：Ubenimex,Ube,Bestatin,BS化学名称: N-（2S,3R）-4-苯基-3-氨基-2-羟基丁酰-L- 亮氨酸分子式: C16H24N2O4结构式:分子量: 308.37,适应症本品可增强免疫功能。用于化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，及其它实体瘤患者。,基本信息,用法用量 成人，一日30mg，一次（早晨空腹口服）或分3次口 服；儿童酌减，或遵医嘱。如症状缓解或长期服用， 可每周服用23次，10个月为一疗程。规格10mg剂型白色或类白色的薄膜衣片包装铝塑包装，12片/板/盒。贮藏密封保存有效期36个月,作用机制,本品能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡;并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。,（+）,（）,提高机体免疫力,靶向抗癌作用,具有靶向抗癌作用的免疫增强剂 抑制肿瘤细胞生长、侵袭、转移 提高机体免疫力,基础研究,靶向抗癌提高机体免疫力,Induction of apoptosis by bestatin (ubenimex) in human leukemic cell linesK Sekine, H Fujii and F Abe.Leukemia.1999,13:729-734,一、靶向抗癌,人白血病细胞CD13的表达及Ube对其的生长抑制作用（IC50),除K562细胞外，其他5个白血病细胞均高表达CD13； Ube 对P39/TSU、HL60和U937细胞有较高的生长抑制作用。,Ube作用下人白血病细胞产生DNA片段的定量检测（96h ）,Ube 诱导U937、HL60和THP-1产生DNA片段作用很强，P39/TSU则很弱。,Ube作用下U937产生DNA片段的定量检测,DNA片段产生量与Ube浓度、作用时间呈依赖关系。,Ube作用下U937细胞产生DNA片段电泳图,用Ube处理48h后检测到DNA梯状条带，延长培养时间至96h，在低剂量时就能很强地诱导DNA片段形成 。,Ube对U937胞浆caspase-3活性的影响,caspase-3样活性与Ube的浓度、作用时间呈依赖关系，且在24小时达高峰。,Z-Asp-CH2-DCB(caspase家族选择性抑制剂）下调Ube诱导的生长抑制效应,Ube诱导凋亡可被Z-Asp-CH2-DCB抑制，Z-Asp-CH2-DCB是caspase家族的选择性抑制剂，这说明caspase家族可能参与了Ube诱导凋亡的机制。,结 论Ube可通过激活caspase-3诱导白血病细胞凋亡，从而发挥直接的抗白血病作用,Effect of Ubenimex(Bestatin)on The Cell Growth and phenotype of HL-60 and HL-60R Cell Lines:Up-and Down-Regulation of CD13/Aminopeptidase N Imamura N, et al. Leukemia and Lymphoma.2000,37(5-6): 663-667,Ube对HL-60和HL-60R细胞的生长抑制作用,Ube对HL-60和HL-60R细胞的生长抑制作用呈剂量依赖性。,Ube对HL-60和HL-60R细胞表型（APN/CD13）的影响,HL-60,HL-60R,细胞数,荧光强度,细胞数,荧光强度,与Ube （10g/ml）共孵育1、3小时后， HL-60、 HL-60R细胞CD13/氨基肽酶N 1小时后升高，3小时后降低。,结 论Ube通过与CD13/氨基肽酶结合抑制HL-60和HL-60R细胞生长并且导致了这些细胞中CD13的下调。,Enhancement of sensitivity by bestatin of acute promyelocytic leukemia NB4 cells to all-trans retinoic acidHirano T, et al. Leuk Res. 2002,26(12):1097-1103,不同蛋白酶抑制剂对ATRA诱导NB4细胞分化的作用(*P0.05),只有Ube在低浓度下(1ng/ml)可增强ATRA对NB4细胞的分化作用,不加10-7M ATRA,加10-7M ATRA,Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用,1ng/ml Ube可增加ATRA对NB4细胞一倍的分化率,加1ng/ml Ube,不加1ng/ml Ube,加10-7M ATRA,不加10-7M ATRA,Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用,Ube单用不增加ATRA对NB4细胞的分化率，联合ATRA使用，在0.11000ng/ml浓度下可增加ATRA对NB4细胞的分化率,Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用,Ube在第3和第4天时，可增加ATRA对NB4细胞的分化率,anti-CD13单抗对Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化作用的消除,Ube增强ATRA诱导NB4细胞分化作用可被anti-CD13单抗完全阻断,结 论Ube通过抑制CD13，增强急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株对全反式视黄酸的敏感性,The angiogenic regulator CD13/APN is a transcriptional target of Ras signalingpathways in endothelial morphogenesisBhagwat SV, et al. Blood.2003;101(5):1818-1826,Ube对血管内皮细胞生长的影响（相差显微镜图）,血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，CD13/APN是其中的限制因素，Ube作为CD13的功能性抑制剂，与CD13单抗相似，可抑制HUVEC的生长，与对照组有显著差异。,结 论Ube通过抑制血管内皮细胞CD13的表达，从而抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的目的。,乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞活性的增强作用中国医药工业杂志，1995，26（6）：255-257,二、提高机体免疫力,实验方法：24只小鼠分4组BS组：5mg/(kg.d),ig7dCTX组：200mg/(kg.d),ip1dBS+CTX组：对照组： 给药7d后处死小鼠，采用3H-TdR掺入法测定脾脏NK细胞活性。,结果： 小鼠ig BS 5mg/(kg.d)7d后, 能明显促进小鼠脾细胞NK活性, 分别增加22.5%和27.3%.ip CTX 200mg/(kg.d)1d后, 小鼠脾细胞NK活性明显降低, 若同时ig BS, 则可拮抗CTX对小鼠NK细胞活性的抑制作用。,观察BS在1-100ug/ml浓度范围、温育时间为0-72h的NK活性变化。NK细胞活性的增强在温育36h明显上升,48h达最高值,随后 下降。而24h以前则无增强作用。,BS浓度在0.01-1ug/ml范围内，对NK细胞活性的影响不明显（P0.05），当BS浓度大于10ug/ml时，能显著增强小鼠脾 NK细胞活性，并随浓度提高而增强。,Adjuvant effect of Ubenimex on a DNA vaccine for HIV-1Clin Exp Immunol 1998; 111:3035,方法： 所用疫苗为免疫原性DNA pCMV160 IIIB和pcREV（分别编码HIV-1菌株IIIB的env和rev基因）各2微克，缓冲液稀释并分别与10，100，500ug UBX混合，肌注至实验小鼠。ELISA法测定免疫球蛋白及细胞因子含量。结果：,与疫苗同时给药100或500ug UBX后HIV-1特异IgG表达显著增高，而给药10ug则无此反应。,加入100或500ugUBX后，IgG2a显著增加，IgG1和IgE显著减少,DTH反应用小鼠足垫肿胀试验检测。接种三周后，小鼠右足垫注射5ugV3肽，左足垫注射同量抹香鲸肌红蛋白肽作为对照。24h后测量足垫肿胀变化程度。结果： 加用100和500ugUBX较仅使用疫苗小鼠能导致对V3肽更强烈的DTH反应，10ug无此现象，可能与剂量依赖性体液免疫有关。,UBX改变抗原刺激免疫淋巴细胞因子分泌量,UBX100ug能显著上调IFN-r，下调IL-4。剂量为500ug时，能显著上调IL-2和IFN-r，下调IL-4。,临床研究,Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Bestatin in Patients With Resected Stage I Squamous-Cell Lung CarcinomaIchinose Y, et al. J Natl Cancer Inst .2003,95:605610,400例I期肺鳞癌术后患者（见下表），其中Ube组202例，安慰剂组198例，Ube（30mg）或安慰剂每天早餐后口服1片，持续2年 。,患者和方法,结 果,一、疗效：中位随访时间76m（58-92m），5年OS Ube组 81%，安慰剂组74%（p=0.033），5年DFS Ube 组71%，安慰剂组62%（p=0.017）。,Ube组：81%,安慰剂组：74%,结 果,二、不良反应：两组均没有严重副反应。 所有级别食欲减退发生率，Ube组为15（29/196）；安 慰剂组7（13/189）（P=0.013）。 其他副反应发生率两组之间没有显著性差异。,治疗相关不良反应,Ube作为I期鳞癌手术后的辅助维持治疗能明显延长患者的生存时间，并且毒副反应轻。,结 论,乌苯美司抑制胃癌患者术后复发转移临床研究方勇等，癌症进展杂志，2007，5（4）：398-401,一、方法:60例III期和IV期胃癌患者随机分成3组，均行术后常规辅助化 疗，A、B组分别加服6m、12m乌苯美司，对照C组不服乌苯美司。二、结果： 1、A、B组服用后CD4/CD8比值及NK细胞活性均较治疗前自身对照组 及C组明显提高（P0.05），B组CD4/CD8比值及NK细胞活性高于 A组但无统计学差异（P0.05）；,2、A、B组的无病生存期和中位生存时间较对照C组时间延长（P 0.05），B组的无病生存期和中位生存时间较A组时间延长 但无统计学差异（P0.05）,结 论 胃癌术后辅助化疗患者，服用乌苯美司可显著改善CD4/CD8比值、NK细胞活性，延长无病生存期和中位生存时间，抑制肿瘤的复发及远处转移。,说明书,日文说明书中适应症： 成人急性非淋巴性白血病完全缓解后 与维持强化的化疗剂并用延长生存期。我公司说明书与百士欣一致。,常用方案,病种：复发性恶性淋巴瘤方案：CHOP方案联合化疗 VCP 2mg iv d1 ADM 40-60mg iv d1、3 CTX 400-600mg iv d1、4 Pred 40-60mg po d1-6 6天为1疗程，每月化疗一次，连续2-3疗程 BS用法：化疗前一天开始30mg/d，连续服药1-6m出处：国产乌苯美司联合化疗治疗难治性复发性恶性淋巴瘤的临床观察, 夏顺中等，浙江实用医学，2000，5（6）：8-9,病种：鼻咽鳞癌方案：试验组：放射治疗+口服乌苯美司 对照组：放射治疗 试验组从放疗前1周开始每日晨空腹口服30mg乌苯美司，连续 服用6个月。出处：乌苯美司对放射治疗鼻咽癌的辅助治疗，唐新生等，现代医药卫生， 2002，18（4）：277-278,病种：鼻咽癌方案：试验组（43例）：放疗+乌苯美司（30mg/d，po，6m） 对照组（28例）：放疗出处：乌苯美司对放射治疗的鼻咽癌患者宿主免疫机能的影响及辅助 治疗作用，李平等，中国抗生素杂志1997，22（1）：62-66,病种：鼻咽癌方案：治疗组：放疗+乌苯美司（放疗开始后30mg，qd，po，持续2m） 对照组：放疗出处：百士欣对鼻咽癌患者免疫调节作用，杨洁等，河南肿瘤学杂志， 2003，16（5）：376-377,病种：肺鳞癌方案：试验组（34例）：CAP方案+乌苯美司30mg qd 6m 对照组（22例）：CAP方案出处：乌苯美司对肺鳞癌化疗病人免疫功能的影响，李平等，中国新 药与临床杂志2001，20（6）：744-746,病种：非小细胞肺癌方案：治疗组：化疗（CDP/DDP+ADM/EPI+5-Fu+Gem+PTX）+乌苯美司 （化疗开始时30mg，qd，po，连用4w以上） 对照组：化疗出处：百士欣胶囊对非小细胞肺癌化疗减毒作用的研究，郑婉珍等， 现代中西医结合杂志2005