盘点2015—2016SCLC诊治观念的变更

盘点20152016 SCLC诊治观念的变更,潍坊市人民医院肿瘤内科 于 国 华2016.06.25 济南,内 容,1. SCLC诊断观念的变更； 2. SCLC手术治疗观念的变更；3. SCLC放射治疗观念的变更； SCLC化疗观念的变更； SCLC精准靶向治疗观念的变更； SCLC维持治疗观念的变更；老年SCLC治疗观念的变更。,SCLC的诊断,Bevilacqua等对1例肺组织穿刺活检诊断为低分化神经内分泌瘤患者的外周血进行了分析，发现了EpCAM和CK阳性表达的CTCs, 而EpCAM通常不在神经内分泌肿瘤中表达。于是他们对该患者的肝内转移灶进行穿刺活检，最终确诊为EpCAM和CK阳性的小细胞肺癌。这说明CTCs为小细胞肺癌的精确诊断提供了新的途径。CTCs检测对SCLC诊断可能起到一定作用,2016年第2版NCCN小细胞肺癌诊断指南（V2.2016）的更新：,肺癌初步评估阶段更新：SCL-2：可选择一部分患者行骨髓穿刺检查，选择标准包括：外周血涂片中有分叶的红细胞（RBC），中心粒细胞减少，或者血小板减少，是肿瘤骨髓浸润的特征。,SCLC的诊断,SCLC的外科手术治疗,Lung Cancer一项回顾性研究：研究分析了1974-2011年间在福冈癌症中心接受治疗的277位38-89岁（中位年龄，66岁；81%为男性）的局限期小细胞肺癌患者。基于国际肺癌研究协会(IASLC)的标准。排除恶性胸膜积液或癌性胸膜炎患者。50 位患者 (18%)确诊为I期局限期小细胞肺癌，53位(19%)患者确诊为II期局限期小细胞肺癌，174 (63%)位确诊为III期局限期小细胞肺癌。其中44位（88%）I期患者手术，27位(52%)II期患者及17位(10%)III期患者手术。结果发现，I期患者的中位生存为75个月，II期患者为18个月，III期患者为15个月。I期患者5年总生存率为58%，II期为29%，III期为18%。手术切除与I期患者5年生存率的显著升高相关(62% vs. 25%; P.01)，但没有带来II期(33% vs. 24%; P=.95)或III期(18% vs. 18%; P=.35)患者生存率的提高。,SCLC的外科手术治疗,倾向性匹配分析比较了切除组和非手术治疗组的II期和III期患者的长期生存。手术切除组和非手术治疗组的5年生存率分别为28% vs. 11% (P=.04)。在19世纪70年代和80年代，SCLC的5年生存率为20%，1990s为21%，2000s为40% (P=.01)。作者的观点：“手术切除可以改善I期小细胞肺癌患者，及一些II期或III期疾病患者的生存获益” 。结论： I期局限期小细胞肺癌，与未接受手术治疗的患者相比，具有显著的生存优势 。,2016年第2版NCCN小细胞肺癌手术指南（V2.2016）的更新：,临床分期T1-2、N0，病理确证没有淋巴结转移的患者，进行手术治疗可以改善患者的生存。 这是对手术在小细胞肺癌治疗地位中的一个新认识，也是新突破。 但是T1-2、N0的小细胞肺癌患者比例较少，在10%以下，尤其要病理确认N0，对临床实践的挑战很大，所以大部分小细胞肺癌患者仍是采用放化疗为主。,SCLC的外科手术治疗,放射治疗ASCO 2016,CONVERT研究： PS评分较好的局限性小细胞肺癌，全球随机对照的多中心临床研究。方法：比较了每天两次放疗（BD）组和每天一次放疗（OD）组在局限期小细胞肺癌中的同步放化疗中的疗效。共入组500余例，1:1随机分组，进入临床研究，同时给予EP方案的标准化疗。主要研究终点是两年的生存率。中位随访45个月。结果：BD组和OD组的两年生存率分别是56%VS51%，中位OS分别是30个月VS25个月，两组间无统计学差异。不良反应BD组的三到四级的中性粒细胞减少的发生率比OD组略高。结论：不管BD还是OD，都是局限期小细胞肺癌同步放化疗的标准治疗方案。,放射治疗ASCO 2016,CONVERT研究： 有一个比较有意思的现象，不管是BD组还是OD组，两年生存率的报道，都要优于我既往临床试验的研究结果。 主要的原因可能有两个：（1）在这项研究里面，有57%的患者都是采用了pet-CT的这样一个分期，分期就更加明确；（2）放疗方式的进步，都采用3D或者调强放疗，毒性发生率有着明显的下降。 那提示我们，随着放疗技术的进步，疗效和生存有明显的改善。,2016年第2版NCCN小细胞肺癌放疗指南（V2.2016）的更新：,广泛期SCLC患者的颅内预防性放疗（PCI）的证据级别由1下调至2A。 无论广泛期还是局限期合适患者，一线治疗获得PR、CR后，建议进行全脑预防性放疗（PCI），PCI减少颅内转移的发生，最终改善总生存。PCI在局限期SCLC患者中的循证医学证据更为充分些,SCLC放射治疗,2016年第2版NCCN小细胞肺癌放疗指南（V2.2016）的更新：,胸部放疗可以作为广泛期患者的治疗手段之一。 广泛期肿瘤的肺部放疗，条目1描述更改为：“肺部巩固放疗可能对广泛期经选择的、化疗有反应的SCLC患者有获益。研究表明，患者对巩固性的肺部放疗有良好的耐受性，能降低有症状的肺部复发率，在一部分患者中能够延长长期生存。CREST随机临床试验显示提高2年总生存率和6个月的PFS”。,SCLC放射治疗,内科化疗新药的研发探索,在新药研发方面，比较有代表性的包括氨柔比星、贝洛替康、帕利伐米等。 北美、欧洲、日本及我国都对氨柔比星的一线治疗进行了研究。 我国的期临床研究：氨柔比星+铂类方案VS EP或者IP 。 结果：氨柔比星的疗效都不超过或者只是不差于现有标准的一线EP方案，所以目前EP或者IP在一线化疗中的地位并没有被撼动，仍然是标准方案。 贝洛替康+顺铂期临床研究显示出良好的疗效，中位PFS是6.9个月，中位OS是11.2个月，但毒性作用甚大，需期待期临床COMBAT研究结果。,内科化疗新药的研发探索,一线初治、广泛期小细胞肺癌： 帕利伐米+EC方案VSEC方案,共入组548例患者，最终进入客观疗效分析的是188例。 实验结果显示疗效不显著而提前终止试验。综前所述：小细胞肺癌一线治疗标准方案，在新药方面并没有一个革命性的突破。,SCLC内科化疗二线治疗,(1)卡巴他赛与托泊替康随机对照治疗复发小细胞肺癌的研究: 卡巴他赛PFS为1.4个月，托泊替康为3.0个月，卡巴他赛的OS是5个月，托泊替康为6.8个月，两者之间具有统计学差异。 卡巴他赛疗效劣于托泊替康。(2)三药联合方案日本JCOG0605研究： 顺铂+伊立替康+依托泊苷（PEI）VS托泊替康单二线治疗敏感复发患者。 结果：OS三药组比单药组延长了约6个月，疗效优于托泊替康组。但是3/4级毒性三药组也同时增高很多。其中3/4度以上中性粒细胞减少达80%。这些不良事件也提示我们不能无限制的增加治疗药物，这不仅会影响患者的生活质量，影响其后续的治疗，还可能影响患者的总生存时间。结论：三药的治疗模式是否可作为二线的治疗方法，暂时 还有待探讨。,SCLC内科化疗二线治疗,(3)探索托泊替康用药方法： 单臂期临床研究，托泊替康周疗方案VS三周方案。 结果：周疗方案的患者耐受性更高，不良事件发生率低于三周方案。所以对于骨髓储备能力比较差的病人来说，托泊替康的周疗方案可能是一个较好的选择，通过减少不良事件的发生来保证患者完成足够剂量与疗程的治疗，以确保治疗疗效的持续。,从新药探索，三药联合方案到给药方式改良等方面综合来看，目前托泊替康的二线标准治疗仍是可选之策！,2016年第2版NCCN小细胞肺癌化疗指南（V2.2016）的更新：,小细胞肺癌化疗原则部分（SCL-C）苯达莫司汀可作为二线治疗的一种选择，证据级别2B。取消替莫唑胺5天预剂量给药方案（dosingtherapy）。,SCLC内科化疗二线治疗,SCLC精准靶向治疗,SCLC精准靶向治疗靶点的研究非常多，发现了很多异常的信号通路，TP53及RP1的基因改变与小细胞肺癌发生相关，nature杂志发表了110例小细胞肺癌的全基因组测序，发现小细胞肺癌发生的原因基本上是因为它同时合并了TP53和RP1等位基因缺失。 归纳起来有三个方面： （1）神经内分泌分化相关（Notch信号通路）； （2） DNA相关（PARP）; （3）免疫检查点。,神经内分泌分化相关（Notch信号通路）: Notch基因编码细胞表面受体，Notch信号影响细胞正常形态发生的多个过程：包括多能祖细胞的分化（神经细胞分化），细胞凋亡，细胞增殖。Notch信号通路有4个受体，5个配体。Notch配体DLL3是Notch信号的抑制因子，DLL3也直接影响Notch下游的靶基因ASCL，有助于神经内分泌肿瘤的发生。Notch配体DLL3抗体偶联药SC16LD6.5（Rova-T）只抑制DLL3，而对DLL1和DLL4无作用。 约70%的SCLC患者高表达DLL3 (delta like protein 3)，新药Rova-T蛋白可结合至DLL3，进而发挥作用。从药理机制上来说，Rova-T是一种抗体偶联药物，包括抗体、化疗药物、偶联接头三个部分。抗体部分可以识别肿瘤细胞高表达的特殊受体，使化疗药物直接运载至肿瘤内，获得高效、低毒的治疗效果。,SCLC精准靶向治疗,Rova-T，or S16LD6.5研究,I期临床研究:一线/二线治疗失败的SCLC73例，中位年龄62岁(44-81)，接受Rova-T q3w剂量爬坡实验研究，最终48例可供研究分析，其中33例DLL3+。29名DLL3+患者可耐受最大剂量Rova-T，PR34% (10例) ，SD31% (9例），持续应答时间超过178天，无一例出现疾病进展。 结果:DLL3+作为SCLC的生物标志物，并“靶向”治疗SCLC，可获得令人振奋的高应答率，且药物疗效显著、持久。 2016ASCO，在 DLL3 高表达患者中，Rova-T 作为三线治疗的 ORR 和 CBR 可分别达到 50% 和 92%.,ROVA-TASCO 2016,这项研究旨在评估Rova-T在复发难治小细胞肺癌中的疗效。 设计：剂量爬坡实验是从0.05mg/kg体重/两周，一直进行到0.6mg/kg体重/三周结束。观察到的数据是0.6mg/kg体重/三周以及0.3mg/kg体重/六周的60例病人的疗效。二线以上的病人超过47%，有近50%的病人是二线治疗以后的病人。 结果：客观缓解率可以达到18%；对于DLL-3样蛋白表达超过50%的病人，客观缓解率可以达到38%，疾病控制率可以达到将近90%，取得了一个非常好的疗效。整体人群的OS为4.8个月；对于DLL-3样蛋白表达超过50%的病人，OS可以达到5.8个月。 这是SCLC治疗领域第一个靶向治疗药物取得成功的例子。,NCT01859741研究,Tarextumab是另一个靶向NOTCH通路的药物， Tarextumab直接靶向NOTCH通路的受体。 一线联合标准化疗方案治疗广泛期小细胞肺癌，其ORR为100%：PR 77%，SD 20%。最为重要的是有效应答持续时间，目前还没有随访到最后数据。,DNA相关（PARP）：PARP是DNA修复酶，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥重要作用。DNA单链断裂使PARP活化，直接促进DNA修复。PARP抑制导致DNA单链损伤持续增加，导致DNA损伤无法修复，细胞死亡。 PARP方面有两种药物受到关注，BMN673和Veliparib。,SCLC精准靶向治疗,（1） BMN673 基础研究：BMN673是强效PARP1/2抑制剂，在11种SCLC细胞系中具有显著的抗肿瘤活性。 BMN673 临床研究：在MTD剂量扩增试验里包括了经治广泛期SCLC的15例患者，其中11例可以评价疗效。结果：BMN673具有良好的耐受性，在经治广泛期SCLC具有良好的抗肿瘤活性。 （2） E2511研究：PARP抑制剂Veliparib联合化疗治疗广泛期SCLC的I期研究。纳入9例SCLC，可评估7例。结果显示，Veliparib联合标准化疗治疗初治广泛期SCLC具有抗肿瘤作用。,SCLC精准靶向治疗,免疫检查点:SCLC免疫靶向治疗研究主要集中在CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂和Checkpoint抑制剂联合。目前来说，比较成熟的药物是pembrolizumab和Nivolumab。 CA184-156研究：CTLA4抑制剂Ipilimumab+EP在一线ED-SCLC中的随机、双盲III期研究，2015年6月数据中期分析，共入组1132例，Ipilimumab+EP的OS不优于EP，研究已不再招募病人，正在进行随访和数据统计。另一项是CheckMate 331研究，Nivolumab对比化疗治疗一线含铂方案治疗后复发SCLC疗效的随机，III期研究。该研究在2015年8月在欧美国家启动。,SCLC精准靶向治疗,2015 ASCOKEYNOTE-028研究（单臂实验）,1.广泛期SCLC；2.PD-L1阳性；3.标准多程治疗失败；4.ECOG体能状态0或1；5.一个或多个可测量病灶；6.无自身免疫性疾病和间质性肺病。 24,Pembrolizumab10mg/kg，iv1次/2周持续治疗两年,疗效评估前6个月: 1次/8周之后： 1次/12周,安全性和疗效与既往在其他肿瘤中的表现类似；总缓解率（ORR）35%（95%CI：15%,59%），疾病稳定是5%，疾病控制率是40%左右，且缓解具有持续性；有良好的抗肿瘤活性。,筛查157例患者，有足够组织样本147例，其中PD-L1阳性患者42例（28.6%），符合入组标准共24例。,2015 ASCOKEYNOTE-028研究,7名缓解患者中有6人在数据分析截止时仍持续。至缓解的平均时间是8.6周；缓解平均持续时间为29.1周。有5人肿瘤体积缩小50%或更多。7名患者中有6人从治疗开始8周后疾病开始缓解，另外一名患者在8周时疾病一直稳定，在16周时出现部分缓解。影响两名或更多患者的治疗相关不良事件发生在14个患者身上，两名患者有3-5级的不良事件，包括一例结肠炎，导致患者死亡。另外，还有一例2级的自身免疫性甲状腺炎导致了治疗中断。,2015ASCOCheckMate 032研究I/II期,ORR： nivolumab单药18%；Nivolumab+伊匹单抗组17%；疾病控制率： nivolumab单药38% ；Nivolumab+伊匹单抗组54% ；中位OS： nivolumab单药4.4个月；Nivolumab+伊匹单抗组8.2个月。,1.一线或多线治疗(包括一 线铂类为基础的方案）；2.疾病发生进展的SCLC患 者；3.4个周期。 n=128,组1 Nivolumab（3mg/kg，iv）/2周, n=40 组2 Nivolumab（1mg/kg，iv） +伊匹单抗（1mg/kg，iv）/3周, n=3组3 Nivolumab（1mg/kg，iv） +伊匹单抗（3mg/kg，iv）/3周，n=47组4 Nivolumab（3mg/kg，iv） +伊匹单抗（1mg/kg，iv）/3周, n=38,分为四组,4个周期,2015ASCOCheckMate 032研究I/II期,无论是nivolumab单药还是两药联合，都对既往接受过治疗的SCLC患者 产生活性和持续缓解。2016ASCO: Nivolumab的单药有效率为10%，N1/I3 为23%，N3/I1为19%。 N1/I3 联合组的中位总生存时间最长，达到 7.7 个月，N3/I1 联合组为 6.0 个月。Nivolumab 单药组为 4.4 个月。3 组的一年总生存率分别为 43%、35% 和 33%。,CheckMate 451研究是Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab，或安慰剂治疗含铂方案化疗有效的ES-SCLC的III期研究。,CheckMate 451研究,SCLC抗血管生成治疗,目前，NCCN指南还不推荐贝伐珠单抗的使用！,（2）化疗联合贝伐珠单抗，例如E3501，SALUTE，CALGB30306等，这些结果表明化疗联合抗血管生成药物最终可以延长患者PFS，但是并没有像非小细胞肺癌那样转化为OS的获益。,（1）II期研究局限期SCLC：伊立替康卡铂+贝伐珠单抗同步放疗/贝伐珠单抗维持治疗结果：气管食管瘘发生率很高，提前终止。,SCLC靶向维持性治疗,CALGB30504研究： 广泛期小细胞肺癌期临床研究。 设计：先进行4个周期的标准一线化疗，随机分为舒尼替尼靶向维持治疗组和安慰剂对照组。 结果：维持治疗组的PFS是3.7个月，安慰剂组是2.1个月，P值为0.02。维持治疗组中位OS为9.0个月，安慰剂组为6.9个月，无统计学差异。此外，舒尼替尼有一些不良事件发生，如有5%以上的3级以上副反应，但是患者对舒尼替尼的不良反应可耐受。该实验OS结果阴性的原因可能是： 该实验的主要研究终点是PFS，其样本量的问题可能不足以得出延长OS的结果； 该实验允许后续交叉，即允许安慰剂组在后期也服用舒尼替尼，舒尼替尼的疗效也可能在安慰机组体现，延长其OS时间，使得两组间的OS结果无显著差异。,SCLC靶向维持性治疗,CALGB30504研究结果：舒尼替尼维持治疗可以改善广泛期小细胞肺癌的PFS，需要期临床研究来证实是否可用于小细胞肺癌、哪些病人可以进入维持治疗、是否需要这样的靶向药物维持治疗、是否需要进行特定分子标志物的筛选来选择合适人群。这些都是我们需要回答的问题。,老年SCLC,老年局限期SCLC是否应该接受同步放化疗？ 2015 JCO述评: 资料来源：超过8000例70岁的老年患者。 生存结果不理想。 原因：超过40%的患者没有接受胸部放疗，只接受化疗。年龄越大、疾病分期越高或存在其他疾病的患者，很少给予放疗。女性患者接受胸部放疗的概率也低于男性患者。 多因素分析结论 ： （1）化放疗与患者的生存相关性最强烈。 （2）患者从化放疗中的获益很显著。 （3）即使是在从传统观念认为年龄超过80岁或者患多种疾病的患者，在强化治疗中不获益者，化放疗仍能显著改善生存。,老年SCLC,合适的老年患者从同步化放疗中获益最大。 肿瘤放射治疗协作组（RTOG）， 0096研究