罗璨-临床常用真菌药物的PKPD-不含不良反应

抗真菌药物PK/PD与合理使用,常见致病真菌分类,致病真菌菌种分布,2011 CHIF-NET,念珠菌和隐球菌在各类标本中的分离率均很高,2010 CHIF-NET,Data on file.,血液(n=347),脑脊液(n=68),总体 n=829,抗真菌药物的种类众多,如何选择？,临床常用抗真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类,根据药物PK/PD制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用,真 菌,人 体,耐药,药效动力学(PD),免疫,感染,不良反应,药代动力学(PK),抗真菌药物,抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用,选择抗真菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学杀菌剂/抑菌剂抗菌机制抗菌谱组织渗透,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗真菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和减少耐药菌,内 容,常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD,主要抗真菌药的发展历程,Mckinsey DS. Infect Med. 2003;20:392-9.,常用抗真菌药物的作用机制,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28-39.,常用抗真菌药物的抗菌活性和抗菌谱,+，有活性；-，无活性； ，可变活性；AmB，两性霉素B；a 包括脂质剂；b，体外数据表明棘白菌素类，特别是米卡芬净可能对二相性真菌的活性可变，这取决于它们是以菌丝还是酵母菌样的形式出现。迄今为止，已有一例卡泊芬净成功治疗孢子菌感染的病例报告。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性(念珠菌和隐球菌),-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效) +有活性，二线用药(临床作用稍差) ；+有活性，一线用药(临床常常有效),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition),-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药(至少临床有效) +有活性，二线用药(临床作用稍差) ；+有活性，一线用药(临床常常有效),第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性(曲霉菌和其他真菌),The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition),内 容,常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD,常用抗真菌药物化学分子量及剂型,分子量越小： 药物体内分配性好、口服生物利用度越高； 口服、静脉两种剂型：,住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药； 便于门诊患者给药； 方便医师针对病人个体的情况作剂型选择； 患者依从性高。,常用抗真菌药物的药代动力学 吸收和分布,SS多剂量 ；SD单剂量,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010 (40th Edition),用常抗真菌药物的药代动力学 组织分布,两性霉素B在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5，其余依次递减：脾(5.2) 、肺(3.2) 、肾(1.5) ，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(1) 卡泊芬净肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9 和2，小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度伊曲康唑 肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍，中枢神经系统渗透较低氟康唑伏立康唑,氟康唑的组织分布,伏立康唑的组织分布,最近Blair Capitano 报道服用伏立康唑患者肺泡上皮衬液(ELF) 的药物浓度为血浆的11倍,常用抗真菌药物的药代动力学代谢和排泄,以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否用影响呢？,抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题,两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，肾功能减退（50 mL/min）需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降（40 mL/min）时需要调整剂量由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的-环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率50 mL/min和30 mL/min的病人；此外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量（维持剂量）棘白菌素类中卡泊芬净在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能不全患者,22,肌酐清除率的计算方法,估算CCr的方法: Cockcroft公式 男性CCr = (140-Y)*W/ (0.818*SCr) (umol/L) 女性CCr = 0.85*男性CCr *不适用于老年、儿童、肥胖者计算CCr的方法: CCr=UCr(umol/L)U(ml/min) / SCr(umol/L) 纠正CCr=CCr1.73/体表面积 *可用4h留尿法代替24h留尿法,2,小结-常用抗真菌药物药代动力学,AmB，两性霉素B；ABCD，两性霉素B胶体分散剂；ABLC，两性霉素B脂质体复合物；LAB，脂质体两性霉素B；AUC，浓度曲线下面积；Cmax，药物峰浓度；ES，空腹；NA，无可用数据；ND，无数据；NE，无影响；Unk，未知；a，口服液；b，100 mg/d；c，人体；d，动物；e，活性药物或代谢物百分比。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,内 容,常用抗真菌药物作用机制及其抗菌活性常用抗真菌药物的PK常用抗真菌药物的PK/PD,药代动力学与药效学,依据PK/PD的抗真菌药物分类,Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.,介于浓度依赖和时间依赖之间,注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度,浓度依赖性抗真菌药物特点,浓度是决定该类药物临床疗效的因素这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好抗菌浓度具有一个极限值药物浓度达=极限值时，药物的抗菌作用最强药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量,李彦,等. 中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143,两性霉素B抗真菌药PK/PD研究：Cmax/MIC与疗效相关,PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关 两性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关,2. Hong Y, et al. Antimicrobials Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):935-42.,一项建立脂质体两性霉素B群体药物动力学模型的研究：脂质体两性霉素B治疗真菌感染的Cmax/MIC与疗效关系2,1. Burgess DS, et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2000;38:87-93.,（n=9）,棘白菌素类药物PK/PD研究： Cmax/MEC与疗效相关,PK/PD分类：浓度依赖性药物 抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MEC(最低有效浓度)最为相关 卡泊芬净：Cmax/MEC=10-20时有较好的抗真菌活性,Wiederhold NP, et al. J Infect Dis. 2004;190:1464-71.,免疫抑制小鼠滴鼻接种烟曲 霉，单剂量给予卡泊芬净治 疗，评估PK/PD参数与肺 真菌负荷及96小时生存率 的关系。 结果：,0.5mg/kg q48h开始降低 肺部真菌负荷；1mg/kg 剂量组肺真菌负荷降低 最多，2mg/kg q48h Cmax/MEC最高，降低真 菌负荷程度较0.25mg/kg q6h显著，pMIC 的临界值该类药物的浓度在达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义如果血清和药物组织浓度低于了MIC，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位,李彦,等. 中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143,5-氟胞嘧啶PK/PD参数TMIC研究较少,关于5-氟胞嘧啶的PK/PD 研究主要是临床前动物实验的研究Andes 等的研究证实小剂量多次给药的效果好，T MIC 的值达到给药间隔的40% -50% 比较恰当,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2000;44(4):938942,给药间隔时间短，抗真菌活性较强,24小时总剂量(mg/kg),小鼠肾内Log10cfu改变,时间依赖性且PAE较长的抗菌药物特点,该类药物对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应) 在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC由于PAE 较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUC/MIC,李彦,等. 中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143,三唑类抗真菌药PK/PD研究：伏立康唑,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长抗真菌作用与AUC24h/MIC最为相关,Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.,一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。,唑类抗真菌药物PK/PD参数AUC/MIC与临床疗效有关,治疗成功率(%),周海,等.中国医院药学杂志.2011;31(15):1291-193,氟康唑的预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25,一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑PK/PD参数AUC/MIC=25，临床疗效良好,有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC 比值25 时，治疗有效率低于AUC/MIC 比值32 时,伏立康唑的预期PK/PD参数AUC/MIC比值在25 以上,治疗有效率(%),伊曲康唑临床PK/PD 的研究相对缺乏,氟康唑PK/PD研究：AUC/MIC与疗效相关,Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999;43(9):2116-20.,一项评估可有效反应氟康唑治疗播散性念珠菌病疗效的药动学参数的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予氟康唑，评估给药后24小时药物疗效(肾中白色念珠菌菌落计数)与AUC/MIC的关系。结果显示，对3种白色念珠菌菌株K-1，98-17与98-234，达到ED50时AUC/MIC为12-24，AUC/MIC可用于评估药物疗效(R2=94-96%) ，最佳值为15-20。,氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低,2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5 vs.7.0 8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739 vs. 589715，p=0.09。,Pai MP, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007 Jan;51(1):35-9.,氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达86%以上,氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率,Pfaller MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435-47.,三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果,氟康唑日剂量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义,Rex JH, et al. Clin Infect Dis. 2002 Oct 15;35(8):982-9.,针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天,对敏