GP2b3a受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状—16

GP b a受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的应用现状 天坛国际脑血管病会议2007 王梦阳 北京协和医院 GP b a受体拮抗剂在急性冠脉综合征的疗效及安全性已经被很多大型临床研究所 证实 并被各国冠心病治疗指南所推荐 鉴于其在冠心病中的良好表现 很多人试图证明 它在缺血性脑血管病中的疗效和安全性是否同样出色 一 一 机制及分类机制及分类 血小板聚集最终形成血栓是由血小板膜糖蛋白复合物 GP b a 受体介导完成的 它是血小板上的纤维蛋白原受体 GP b a受体是血小板膜表面最丰富的一种整合素 它能识别黏附蛋白分子的两个肽序列 一个是精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸三肽 RGD 另 一个是赖氧酸一谷氨酰胺一丙氨酸一甘氨酸一天冬氨酸一缬氨酸多肽 KQAGTV 在急性血栓形成和慢性动脉粥样硬化进程中 血小板起着重要作用 当血管内皮损害 暴露内皮下组织时血小板就会被活化 同时血小板膜糖蛋白GP b Ia受体被激活 发生 构象改变 从而与胶原 血管假性血友病因子 von Willenbrand factor vWF 纤维蛋 白原和纤维连接蛋白结合 发生血小板的黏附和聚集 GP b Ia与纤维蛋白原结合是各 种血小板聚集机制中不可缺少的共同途径 GP b Ia受体拈抗剂作用于血小板聚集的最后阶段 可显著减少血小板表面的功能性 GP b Ia 阻断其与凝血因子I的结合 从而抑制血小板聚集 目前血小板GP b a 受体的拮抗剂可分为 单克隆抗体 如阿昔单抗 abciximab 合成的肽类受体拮抗 剂 如埃替巴肽 eptifibatide 非肽类受体拮抗剂 如环七肽替罗非班 tirofiban 和非 肽拟似物拉米非班 1anifiban 这三类GP b a受体拮抗剂均为静脉注射制剂 还有许 多口服GP b a受体非肽类拟似物仍在研究开发中 这三类药物都是基于RGD序列设计 的 大多数拮抗剂不论血小板处于静息或激活状态 均能与GP b a结合 静脉给药的 疗效尚可 但口服制剂令人失望 二 临床研究结果二 临床研究结果 目前 批准上市可治疗心肌梗死的GP b a受体拮抗剂有阿昔单抗 埃替巴肽 替 罗非班三个 因此我们就这三个药物最近3年来在缺血性脑梗死中的临床试验加以综述 1 1 阿昔单抗 阿昔单抗 1 1 与安慰剂比较与安慰剂比较 G Velat等人回顾了1373名进行神经血管内治疗的患者 其中有29人 2 1l 发生了急 性脑血栓性事件 并给予阿昔单抗治疗 每名患者在血栓发生后l小时内给药 心肌梗死溶 栓 TIMI 量表用来衡量即刻血管造影的结果 改良Rankin量表 MRS 衡量随访的临床预后 结果81 的动脉造影显示改善 3名用阿昔单抗治疗的同时机械溶栓的患者出现颅内出血 其中2名还用了r tPA 平均随访时间为7 54个月 83 的患者无依赖性 10 不能独立 7 死亡 这说明阿昔单抗对神经血管内治疗中发生的急性脑血栓性事件安全且有效 Mitsias PD等人评估了29名幕上卒中 NIH卒中评分 NIHSS or 4 11 1 5 9 发作3 24 13 6 5 5 小时以内的患者静脉给予阿昔单抗对于早期神经病学改善和缺血性损害进展 的疗效 48 72小时的NIHSS改善为4 4 3 2 24小时DWI显示损害进展为 23 50 103 27 的患者损害尺寸减少 这表明 阿昔单抗治疗24小时以内卒中改善 早期治疗后神经症状 并常减弱缺血损害进展 AbESTT研究1期发现阿昔单抗是安全的 在2期400名急性缺血性卒中患者中 0 25mg kg的阿昔单抗以0 125mcg kg 分钟速度滴注12小时 显示了合理的安全性并有 改善在6小时内卒中发作的趋势 3期试验调查了112个中心 目标入选1800名患者 3个研 究人群被定义为 卒中发病4 5小时之内 4 5和5 5小时之间 2 5小时内苏醒 主要终点包 括有效终点 90天内的mRS 和安全性终点 致命性颅内出血 非致命症状性实质出血或者 其它症状性颅内出血在第5天停药 筛选8207名患者后 221名患者被随机分配到阿昔单抗 组 218名分到安慰剂组 排除标准包括 轻微卒中 NIHSS评分22分 在安慰剂组和阿昔单抗组 主要终点无显著差异 4 5小时之内组90天mRS的分布显示 阿 昔单抗 15 8 死亡率较安慰剂 11 5 增加 4 5和5 5小时组中无差异 在2 5小时内苏醒 组中就更明显 14 3 vs 27 3 90天内次级有效性终点也无显著差异 包括神经康复 42 2 vs43 4 mRS 0一l 44 5 vs 42 5 卒中恢复 1 4 vs 3 2 Barthel指 数95 100 56 9 vs57 0 随访增加的死亡率 在主试验人群中 阿昔单抗组在第5 天停药时 安慰剂 0 5 阿昔单抗 5 5 P 002 和第90天时 0 5 vs 6 5 P 001 的 症状性或致命性颅内出血都显著增加 其它的出血情况 阿昔单抗同样有不良趋势 到第 5天停药时血小板减少达到了显著水平 安慰剂0 0 阿昔单抗 2 8 P 014 因此 该研究没有证实以前的发现 阿昔单抗在治疗急性缺血性卒中患者中有效且安全性可接受 2 2 联合联合rtPArtPA治疗治疗 Bernd Eckcrt等人在联合局部纤溶和阿昔单抗治疗急性脑卒中 FAST 的研究中 47例 静脉给与阿昔单抗0 25 mg kg和动脉给与低剂量rtPA20mg 41例为回顾病例 动脉内给 单一rtPA40mg治疗 如果存在严重狭窄 另给与经皮血管成形术或支架置入 PTA stenting 血管再通依据TIMI标准 结果联合用药组出血率较高 但是症状性颅内 出血无差异 联合组的血管再通率 神经预后较优 死亡率明显低于rtPA组 Morris DC等 人报告了5名应用半量rt PA 0 45 mg kg 和阿昔单抗 O 25 mg kg 的急性缺血性卒中患者 数据 治疗24小时后给与头颅CT扫描 结果发现4名接受阿昔单抗和rt PA的患者无严重并 发症 1名患者出现实质血肿 l型颅内出血 神经状态无明显下降 出院时的平均NIHSS 评分与治疗前相比 减少了5 4 7 0分 中位数为6分 结论 20 的患者出现无症状性 颅内出血 结果需要大规模的安慰剂对照临床试验来证实 UlfBecker等报告一半标准剂量 的r tPA与阿昔单抗联合应用对大脑中动脉闭塞3 6小时时间窗内的患者是一个安全的选择 且较高的大脑中动脉重新开通率非常有前途 接受治疗的15例患者中7例 47 8小时内再 通 4例24小时再通 27 一个患者出现了症状性颅内出血 5名患者出现无症状颅内出 血 3 3 介入治疗后介入治疗后 Kopp CW随机分配50名患者 一组为标准抗栓治疗 n 30 包括阿司匹林 氯吡格雷和 肝素 另一组 n 20 联合阿昔单抗 0 25 mg kg 并滴注12小时 0 125 microg kg min 第三组 n 30 患者采用过滤保护置入支架 结果显示围介入期缺血事件发生率和被弥散加 权像MRI检查出的新缺血损害数量在标准抗栓治疗和联合阿昔单抗治疗之间没有显著差异 但是在用过滤保护组显著减少 另外 TIA的数量较少 且NIHSS评分在联合阿昔单抗组迅 速降低 该临床改善通过介入后活性单核细胞 血小板聚集百分比的下降 CD62P CDl4 P 0 018 和组织因子阳性单核细胞数量 TF CDl4 P 0 005 实现 阿昔单抗和过滤保护抑制FI 2生成并显著减少sCD40L 结论 阿昔单抗通过减少单核细胞 血小板交互干扰和sCD40L限制颈内动脉支架置入后血栓扩散和栓子的稳定性 虽然阿昔单 抗好象在介入围手术期脑保护中劣于过滤装置 但它可以在不允许放置保护装置的患者中 考虑应用 2 2 埃替巴肽 埃替巴肽 Qureslhi AI等报告了一个开放标签的评价高剂量埃替巴肽在颅外颈内动脉CAS中应用 的安全性和有效性前瞻性登记 主要终点是30天的复合死亡发生率 脑梗死 未计划或紧 急血管内或外科介入 主要安全终点是出血 结果在一个月的随访期间25例患者无颅内出 血发生 仅出现一例轻微缺血性卒中 3 3 替罗非班 替罗非班 Mangiafico S等评估了在卒中患者中静脉给予替罗非班联合动脉内和机械溶栓的有效性和 安全性 结果21个患者中17个即刻再通 5个颅内出血 出院时的NIHSS平分为5 4 治疗前 为21 三个月随访预后良好的有62 改良Rankin S评分 0 2 90天所有原因死亡为 28 Mario Siebler等报告了替罗非班在急性缺血性卒中中安全性研究 SaTIS 受试者年 龄从18 80岁 在之前的22小时内有缺血性卒中症状发作 NIHSS评分大于2分 登记的250 名有急性缺血性卒中的患者 在初次CT扫描之后 被随机分配到48小时安慰剂组 n 123 平均年龄 65 6 years 男性 66 7 或者48小时替罗非班组 n 127 平均年 龄 65 3 years 男性 57 5 出血安慰剂和替罗非班分别为27 1 和30 2 替罗 非班的出血风险并不显著 为1 113 95 confidence interval cl 0 742 1 669 亚组分析也没有达到显著水 平 HTI 15 3 vs 17 2 HT 8 5 vs 6 O PHI 2 5 vs 5 2 PH 0 9 vs 1 7 早期 2 4天 安慰剂和替罗非班治疗间的NIHSS评分中位数监测没有显著差异 4 0 vs 4 O 且在早期 输液中 评分中位数下降是相同的 下降2分 同样 2种治疗5 个月的BI评分也没有显著差异 安慰剂77分vs替罗非班81分 但是Dr Siebler说 5到6个 月的死亡率 替罗非班显著优于安慰剂 相对为限度为0 271 95 CI 0 077 0 947 P 03 结论 综述以上研究 对三个GP b a受体拮抗剂在缺血性脑血管病中的评价并不 一致 多数证据对其有利 仅个别研究如AbESTT的3期研究对阿昔单抗的有效性和安全性 给出了负面评价 埃替巴肽和替罗非班的研究相对较少 从结果来看 不利证据较阿昔单 抗少 特别是安全性方面 总体而言 相关研究的数量和规模还较小 需要多中心的大型 RCT研究或meta分析来帮助我们更清楚的认识GP b a受体拮抗剂在缺血性脑血管病 中的有效性和安全性 参考文献略 替罗非班在缺血性脑卒中的应用替罗非班在缺血性脑卒中的应用 冯 雷 潘 力 马廉亭 广州军区武汉总医院神经外科 摘要摘要 替罗非班非多肽类血小板糖蛋白 b a受体拮抗剂 通过抑制血小板聚集的最 后共同途径而抑制血小板聚集和血栓形成 因此 替罗非班可通过阻止血栓的生长 产生 内源性溶栓 通过竞争性抑制纤维蛋白原在血小板间形成间桥 阻止血栓的再形成 目前 替罗非班在急性缺血性脑卒中的治疗中发挥越来越重要作用 文章编号文章编号 1006 1959 2011 06 2841 02 我国每年死于脑卒中的人数超过100万 占我国人口死因的首位 占22 45 缺血 性脑卒中约占80 90 有效的治疗手段为3h内早期溶栓 但对于在 治疗时间窗 内 不能重建局部血液循环的患者仍缺乏有效措施 特别是重症缺血性脑卒中患者预后不良 致死率极高 替罗非班是GP b a受体拮抗剂非肽类代表性药物 高效 高选择性 临 床疗效确切 安全性好 本文就这一方面的相关研究综述如下 1 1 替罗非班的药理作用 替罗非班的药理作用 血小板GP b a活化后与多种配体结合这是引起血小板聚集的最后共同通路 血小 板聚集一方面可作为血栓形成的核心 另一方面通过激活凝血系统使血栓形成 替罗非班 通过抑制纤维蛋白原与GP b a特异性结合 有效地阻止各种途径诱导的血小板聚集 从而达到最大程度的抗血小板作用 通过竞争性抑制纤维蛋白原在血小板间形成间桥 阻 止血栓的再形成 体外研究表明 替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效 呈 剂量或浓度依赖性抑制血小板聚集 替罗非班的血浆半衰期大约1 6h 药物引起的出血时 间延长 在停药后4h内就可恢复正常 2 2 替罗非班在缺血性脑卒中的安全性及有效性 替罗非班在缺血性脑卒中的安全性及有效性 替罗非班是一种良好的血管再通替代药 其出血风险较低 国外已经单独或作为动脉 内超选择溶栓及机械取栓的辅助治疗 减少并发症的发生 1 2 3 4 在一个小型 非随机化 非盲试验 5 中 19例急性大脑中动脉阻塞病人静脉内小剂量rt PA溶栓联合应用替罗非班 结果13例患者 68 大脑中动脉再通 随访脑组织缺血性损伤明显减小 神经系统症状明 显改 善 无症状性脑出血 Mangiafico 6 等在2l例颅内大动脉阻塞急性缺血性脑卒中病人 NIHSS评分 18分 顺序给予尿激酶动脉内溶栓和机械性取栓 联合静脉注射替罗非班和 肝素 经DSA证实血管再通19例 其中14例基本或完全再通 TIMI3 4 3例症状性颅内出 血 2例蛛网膜下腔出血 死亡3例 3月后随访13例 62 神经功能改善明显 改良Rankin 评分0 2 6例 28 死亡 提示在颅内大动脉阻塞引起急性缺血性脑卒中病人 尿激酶动 脉内超选择溶栓和机械性取栓联合静脉内应用替罗非班 可以有效再通阻塞血管 改善神 经功能缺损 Haerten 7 等应用心脏病剂量的GP b a受体拮抗剂治疗2l例发病3h内 的缺血性脑卒中 其中18例给予替罗非班 3例使用埃替非巴肽 并在急性期同时给予全量 肝素8例 小剂量肝素12例 阿司匹林100mg d 7例 氯吡格雷75mg d 5例 阿司匹林 氯吡格雷4例 除l例外所有患者的临床和Mm结果均有明显好转 尤其是应用替罗非班组 SaTIS 8 试验亦证实在急性缺血性脑卒中中使用替罗非班是安全的 进一步的替罗非班安 全性试验SETIS正在进行 脑缺血后血小板沉积和纤维蛋白聚集显著增加 应用替罗非班可 明显减少脑梗塞面积 提示远端微循环可能是这类药物的作用位点 Junghans 9 等发现 替罗非班可以抑制脑动脉微栓子的形成 进而达到降低缺血性脑卒中尤其是TIA的发生率 Seitz 10 等通过磁共振弥散和灌注成像检查观察到替罗非班可使急性缺血性脑卒中rt PA静 脉溶栓的脑梗塞面积减少50 说明替罗非班亦能溶解急性缺血性脑卒中微小血管内的微 血栓 对急性缺血性脑卒中具有保护作用 3 3 替罗非班内源性溶栓 替罗非班内源性溶栓 75 的脑血栓栓子是白血栓 即富含血小板和纤维蛋白 11 急性新鲜的血小板血 栓使用传统的抗凝药 肝素 和溶栓剂 尿激酶等 是无效的 早期的一项研究发现使用阿昔单 抗 肝素和阿司匹林治疗心肌梗死能提高梗塞血管的血流 在一项自体血栓栓塞大脑中动 脉动物模型研究中 单纯给予GP b a受体拮抗剂血管完全再通率为33 联合rt PA 低剂量 10mg kg 和高剂量 20mg kg 溶栓治疗 血管再通率达到66 12 Liebeskind DS 13 等静脉内单独使用替罗非班成功治疗一例椎基底动脉急性栓塞rt PA溶栓效果不理 想的病人 推测替罗非班使聚集的血小板解聚 改变了血栓的结构 使血栓发生了内源性 的溶栓过程 4 4 替罗非班的动脉内应用 替罗非班的动脉内应用 目前 急性缺血性脑卒中替罗非班基本是静脉用药 关于动脉内用药的效果 安全性 使用剂量 国内外鲜有报道 但已经有人进行了探索 Tae JinSong 14 在颈内动脉狭窄 放置支架后因血栓形成引起颈动脉再阻塞 在使用纤溶药物效果不理想后 颈内动脉注射 替罗非班很快血栓溶解 血管再通 病人未发生出血 最近 有人报道在破裂及未破裂动 脉瘤血管内介入治疗中发生急性缺血性并发症 颅内动脉内超选择注射GP b a受体拮 抗剂取得满意效果 15 16 以上研究均支持替罗非班有内源性溶栓功能 并且颅内动脉内 注射是安全的 动脉内注射替罗非班取得了令人鼓舞的效果 但仅是个探索 需要进一步 证明效果和安全性 临床前期实验证明替罗非班对于微循环和辅助溶栓有益 目前 替罗非班在急性缺血 性脑卒中的使用主要是静脉或动脉溶栓的辅助治疗 替罗非班在治疗急性脑梗死方面安全 有效 但还缺乏循证医学证据 与溶栓剂联合应用治疗急性脑梗死 可以减少溶栓剂的用 量 并提高闭塞血管的再通 尤其是对颈动脉和颅内动脉血管内支架置入形成的新鲜血栓 不增加颅内出血的发生率 但试验样本较少 还缺乏对照组研究 静脉使用替罗非班联合 肝素 阿司匹林 氯吡格雷和经皮冠状动脉成形术已经证明安全 有效 但在急性缺血性 脑卒中临床试验结果有时略有不同 这并不是在否定替罗非班在缺血性脑卒中的作用 而 是在安全性方面存在着潜在的颅内出血风险 考虑与病例选择 药物种类 给药剂量以及 联合用药的剂量等因索有一定的关系有关 因此 目前对替罗非班在缺血性脑卒中方面的 应用还在探索之中 还需要大量的随机双盲对照性研究来证实其临床疗效和安全性 参考文献 参考文献 1 Junghans U Seitz RJ Aulich et al Bleeding risk of tirofiban A nonpeptide GP b a platelet receptor antagonist in progressive stroke An open pilot study Cerebrovasc Dis 2001 12 308 12 2 Seitz RJ Hanzavi M Junghans U et al Thromblysis with recombinant tissue plasminogen activator and tirofiban in stroke preliminary observations Stroke 2003 34 8 1932 1935 3 Salvatore Mangiafico Martino Cellerini Patrizia Nencini et al Intravenous Glycoprotein b a tirofiban followed by Intra Arterial Urokinase and Mechanical Thrombolysis in Stroke AJNR Am J Neuroradiol 2005 26 2595 2601 4 Deshmukh Vivek R Fiorella David J Albuquerque Felipe C et al Intraarterial Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke Preliminary Experience with Platelet Glycoprotein b a inhibitors as Adjunctive Therapy Neurosurgery 2005 56 1 46 55 5 Straub S Junghans U Jovanovic V Wittsack HJ Seitz RJ Siebler M Systemic thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator and tirofiban in acute middle cerebral artery occlusion Stroke 2004 35 3 705 709 6 Haerten K Krabbe C Raiber M Efficacy and safety of treatment of acute ischemic stroke with Glycoprotein b a receptor blocker in routine clinical practice Dtsch Med Wochenschr 2004 129 12 607 610 7 Alfonso Ciccone Iosief Abraha Ignazio Santilli Glycoprotein b a Inhibitors for Acute Ischemic Stroke Stroke 2007 38 1113 1114 8 Junghans U Siebler M Cerebral microembolism is blocked by tirofiban a selective nonpeptide platelet glycoprotein b a receptor antagonist Circulation 2003 107 2717 2721 9 Seitz RJ Meisel S Moll M Wittsack HJ Junghans U Siebler M The effect of combined thrombolysis with rt PA and tirofiban on ischemic brain lesions Neurology 2004 62 2110 2 10 Victor J Marder Dennis J Chute Sidney Starkman Anna M Abolian Chelsea Kidwell David Liebeskind Bruce Ovbiagele Femando Vinuela Gary Duckwiler Reza Jahan Paul M Vespa Scott Selco Venkatakrishna Rajajee Doojin Kim Nerses Sanossian and Jeffrey L Saver Analysis of Thrombi Retrieved From Cerebral Arteries of Patients With Acute Ischemic Stroke Stroke 2006 37 2086 2093 11 Shuailb A Yang Y Nakada MT et al Glycoprotein b a antagonist murine 7E3 F ab 2 and tissue plasminogen activator in focal ischemia evaluation of efficacy and risk of hemorrhage with combination therapy J Cereb Blood Flow Metab 2002 22 215 22 12 Liebeskind DS Plooard JR Schwartz ED Cucchiara BL McGarvey ML Hurst RW Vertebrobasilar thrombolysis with intravenous tirofiban case report J Thromb Thrombolysis 2002 13 81 84 13 Tae Jin Song Kee Oog Lee Dong Joon Kim and Kyung Yul Lee Rescue Treatment with Intra arterial Tirofiban Infusion and Emergent Carotid Stenting Yomsei Med J 2008 49 5 857 859 14 Ng PP Phatouros CC Khangure MS Use of glycoprotein b a inhibitor for a thromboembolic complication during Guglielmi detachable coiltreatment of an acutely ruptured aneurysm AJNR Am J Neuroradiol 2001 22 1761 1763 15 Joon K Song Yasunari Niimi Patricia M et al Thrombus Formation during Intracranial Aneurysm Coil Placement Treatment with Intra Arterial Abciximab AJNR Am J Neuroradiol 2004 25 1147 1153 替罗非班在颅内动脉支架置入术中的应用替罗非班在颅内动脉支架置入术中的应用 刘佩军 刘潺潺 周宏斌 章军建 武汉大学中南医院 摘要摘要 目的目的 观察颅内动脉支架置入术中冠脉内应用血小板糖蛋白 GP b a受体 拮抗剂盐酸替罗非班的疗效和安全性 方法方法 80例颅内动脉支架置入术患者随机分为两组 替罗非班组40例 对照组40例 观察两组患者用药后颅内动脉支架置入术影响 并随访主 要脑血管事件和出血并发症 结果结果 替罗非班组术后1周及1月mRS评分和BI评分均较对照 组显著改善差异有统计学意义 P 0 05 出血并发症的发生对照组无统计学意义 结论结论 替罗非班能改善支架置入术后预后 临床应用安全有效 中图分类号中图分类号 R651 1 2 文献标识码 A 文章编号文章编号 1004 4337 2011 02 0231 02 近年来 随着球囊和支架柔顺性的改进及支架技术的发展 各种新型材料及脑保护伞 的应用 支架治疗颅内动脉狭窄已逐渐成为一种安全有效的方法 1 血管内支架置入已 成为治疗颅内动脉狭窄相对安全有效的新途径 颅内动脉粥样硬化性狭窄患者发生缺血性 卒中的机制可能有动脉栓塞 血栓形成导致的血管完全闭塞以及血流动力学性脑梗死 后 者是导致颅内动脉狭窄性脑卒中的主要原因 通过实验观察发现如果颅内动脉狭窄超过 50 内科治疗无效 2 随着支架技术的提高和血小板糖蛋白 b a 受体拮抗剂的早期应用 改善患者的近期和远期预后 术中斑块脱落是支架置入的最大障碍 然而 脑缺血事件仍 然是支架置入后的严重并发症之一 1 2004ESC 专家共识已将血小板糖蛋白 b a 受体拮抗剂列入急性心肌梗死直接支架 成形术使用的 IA 类适应证 本研究旨在分析血小板糖蛋白 b a 受体拮抗剂盐酸替罗非 班在颅内动脉支架置入术的临床疗效及安全性 1 1 对象和方法对象和方法 1 11 1 研究对象 2006 年 1 月 2010 年 7 月我院进行颅内动脉支架成形术治疗的患者 80 例 随机分 为两组 对照组 40 例 男 28 例 女 12 例 年龄 55 77 岁 平均 62 2 10 3 岁 其中短暂性脑缺血发作 TIA 10 例 脑梗死 31 例 病程 3d 1 个月 平均 18d 吸烟 23 例 饮酒 18 例 2 型糖尿病 12 例 高血压 29 例 冠心病 2 例 偶发房颤 1 例 颈内 动脉支架 31 例 大脑中动脉 4 例 椎动脉 5 例 替罗非班组 40 例 男 25 例 女 16 例 年龄 49 71 岁 平均 63 3 9 6 岁 其中诊断为 TIA 12 例 脑梗死 27 例 病程 9d 1 个月 平均 20d 吸烟 20 例 饮酒 10 例 2 型糖尿病 13 例 高血压 30 例 冠心 病 1 例 颈内动脉支架 29 例 大脑中动脉 5 例 椎动脉 3 例 基底动脉 3 例 入组标准 症状性颅内动脉狭窄 70 临床症状经抗血小板聚集等治疗 3 个月效果不佳 排 除标准 颅内其他病变 颅内出血 动脉瘤 动静脉畸形 其他原因的动脉狭窄 血管夹层 肌纤维发育不良 极度狭窄成角或手术困难的狭窄 严重肝肾功能不 全及其他严重的全身疾病 1 21 2 方法 术前 3d 给予口服阿司匹林 100mg d 和氯吡格雷 75mg d 应用 Seldinger 技术行 股动脉穿刺 植入动脉鞘 给予全身肝素化抗凝 根据造影结果 确认动脉狭窄部位 程 度及侧支循环状况 在路径图指导下将导引导丝通过病变部位 并使其头端植入目的动脉 的远端 酌情行球囊预扩张后 撤除球囊 将支架植入狭窄处 再次造影确认支架到位后 进行释放支 架 支架直径的选择应根据狭窄近端和远端正常血管直径 支架长度超出狭窄病灶两端各 3mm 支架释放后复查 DSA 观察支架膨开并符合要求后 撤出导管导丝 术后 24h 监 测患者的血压 呼吸 心率 动态心电图 血氧饱和度等生命体征 观察穿刺点渗血情况 足背动脉搏动及手术并发症 术中对照组根据体重追加普通肝素 50 70U kg 或 100U kg 术后常规皮下注射低分子肝素 5000U 每日两次连用 3d 每日服阿司匹林 100mg d 和氯吡格雷 75mg d 术中替罗非班组患者静脉维持量 115 gkgmin36h 余 治疗同对照组 术后口服氯吡格雷 75mg d 6 个月以及阿司匹林 100mg d 长期服用 1 31 3 随访及疗效评价 术后随访 1 个月 观察脑血管事件的发生 CI 患者术后 7 天及 1 月分别进行改良 Rankin 量表 mRS 和 Barthel 指数 BI 评分 以评分神经功能康复及生活质量 1 41 4 统计学方法 所有数据采用 SPSS 13 0 软件进行分析 数据以均数 标准差 Error Error s 表示 两组 x 均数间的比较采用独立样本 t 检验 计数资料采用 2检验 多组均数间的比较采用方差分 析 2 2 结果结果 手术过程中所有患者均未出现异常情况 两组术后动脉狭窄率较术前均减少 70 2 12 1 两组术后并发症发生率的比较 手术后 1 周内 对照组 2 例 0 05 出现并发症 替罗非班 1 例 0 025 出现脑 出血 两组术后并发症的发生率差异无统计学意义 2 22 2 两组随访结果比较 术后随访 1 个月 随访期两组均无脑血管事件发生 两组 CI 患者术后 1 周及 1 月 mRS 评分和 BI 评分均较术前显著改善 均 P 0 05 见表 1 表表 1 1 两组两组 CICI 患者手术前后患者手术前后 mRSmRS 和和 BI BI 评分的比较 评分的比较 s s x x 术后 1 周 术后 1 月 mRSBI mRSBI 对照组 2 3 1 376 6 23 6 2 8 0 779 6 24 4 替罗非班组 0 9 0 490 6 7 5 0 6 0 696 5 11 3 3 3 讨论讨论 对颅内动脉狭窄的患者积极有效的治疗方法是在闭塞前重建狭窄血管恢复正常血流 颈动脉内剥脱及颅内 颅外动脉吻合术 由于手术的复杂性 高风险性受到一定的限制 颅 内动脉狭窄的支架置入治疗较颈动脉内膜剥脱有明显的优势 支架治疗颅内动脉狭窄已逐 渐成为一种安全有效的方法 但同时也有很多问题 如脑缺血事件及脑出血高关注综合征 2 目前有文献支持替罗非班在急性心肌梗死 PCI 术中减少凝血因子 vWF TF 和细胞黏附 分子 sICAM21 sVCAM21 的表达 减少内皮细胞凋亡 提示对内皮细胞具有保护作用 替罗非班通过与血小板表面 b a 受体中 RPKGD 精氨酸 甘氨酸 门冬氨酸 片段结合 抑制血小板激活 从而抑制凝血因子 vWF 和 TF 的表达激活 GP b a 受体在急性心肌 梗死心肌缺血过程中参与血小板相互的作用 诱导激活通路如 CD40L CD62P IL21 等 的爆发 进一步影响内皮细胞调节 增加 sICAM21 和 sVCAM21 的表达 因此 替罗非 班作为 GP b a 受体拮抗剂 减少 sICAM21 与 sVCAM21 的表达 减少内皮细胞凋 亡 从而保护内皮细 胞 3 我们认为对颅内支架植入治疗中替罗非班对颅内动脉内皮细胞有同样的作用 并进 行临床研究 一般术前给予常规的双重抗血小板聚集治疗准备 3d 以上 围手术期支架内易形成血 栓 术后抗血小板与抗凝治疗可有效防止支架内血栓形成 故术后继续给予双重抗血小板 聚集治疗 在栓子保护装置发明以前 支架置入术中出现的缺血性卒中发生率高达 12 5 22 3 随着各种栓子保护装置的应用 缺血性脑卒中风险已降至 2 3 左右 3 术中斑块脱落是支架置入的最大障碍 然而 脑缺血事件仍然是支架置入后的严重并发症 之一 其发生可能与以下因素有关 导丝和导管通过时造成动脉粥样硬化斑块脱落 术中 操作不当引起空气栓塞 术中和术后肝素化不足 术后抗血小板药用量不足 支架释放或 球囊扩张对斑块的挤压和切割作用 4 支架置入致动脉内膜创伤 内皮下家园和血小板黏 附蛋白的暴露 血小板激活后产生释放和聚集反应 触发血小板血栓形成 填封损伤的部 位 且局部脱落的微栓子也可导致远端微循环的缺血和血小板激活 3 替罗非班有保护血 管内膜与抗血小板作用 通过这次临床研究替罗非班较对照组患者术后 1 周及 1 月 mRS 评分和 BI 评分均较术前显著改善 本次实验加用替罗非班没有增加脑出血危险性 脑出血高灌注综合征作为支架置入后 一种少见但严重的并发症 高灌注综合征发生在血管自动调节功能衰退并已适应低灌注压 的血管床 通常在同侧出现颅内血管血流量显著增高 毛细血管床灌注压急剧增加而引起 血脑屏障破坏 从而导致脑肿胀 尤其狭窄率 78 的患者 而狭窄率 95 99 的患者发 生率更高 5 我们认为替罗非班作为血小板糖蛋白 b a 受体拮抗剂 减少 sICAM21 与 sVCAM21 的表达 减少内皮细胞凋亡 从而保护内皮细胞 减少血管自动调节功能衰退 替罗非班 是否增 加脑出血危险性有待多中心随机临床研究 通过本次小样本的临床血小板糖蛋白 b a 受体拮抗剂的早期应用 从而改善患者 的近期和远期预后 参考文献参考文献 1 Weber W Mayer TE Henkes H et al Stent angioplasty of intracranial vertebral and basilar artery stenosis in symptomatic patients Eur J Radiol 2005 55 2 231 236 2 Thijs VN Albers GW Symp tomatintracranial atherosclerosis outcome of patientswho fail antithrombotic therapy Neurology 2000 55 490 497 3 李媛媛 来庆友 商德亚 等 急性心肌梗死急诊介入治疗中替罗非班对冠状动脉内皮 细胞功能的影响 山东大学学报 医学版 2008 46 5 494 497 4 杨磊 黄斌 不同类型支架材料治疗颅内动脉狭窄 并发症防治及应用进展 中国组织 工程研究与临床康复 2010 14 9 1685 1688 5 王桂红 姜卫剑 王拥军 高灌注综合症 中风与神经疾病杂志 2004 21 1 87 88 替罗非班治疗进展性脑卒中的疗效研究替罗非班治疗进展性脑卒中的疗效研究 吕宪民 陈丽丽 曹亦宾 安雅臣 王海英 吕艳华 佟旭 河北省唐山市工人医院神经内科 华北煤炭医学院附属医院神经内科 摘要摘要 目的目的 探讨替罗非班联合小剂量肝素对进展性脑卒中治疗的有效性和安全性 方法方法 将2009年1月 2010年1月在我院神经内科住院的急性脑卒中患者作为研究对象 将 美国国立卫生研究院卒中量表 NIHSS 评分增加1分定义为进展性脑卒中 共30例患者符 合进展性脑卒中诊断标准 对入选患者进行TOAST分型及OCSP分型并随机分为治疗组和 对照组 治疗组除常规治疗外 停用所有抗血栓药物 给予肝素钠 替罗非班持续泵入 对照组单独应用肝素持续静脉泵入 采用NIHSS在患者入院时 进展时及治疗后 24 48 72 和7 时进行神经功能缺失评价 在治疗后90 采用改良Rankin量表 mRS 对患者进行预后评定 详细记录用药及随诊期间患者的出血部位及死亡原因 结结 果果 入院时及进展时两组患者的晕NIHSS评分间差异无统计学意义 P 0 05 治疗 48 72 及7 时两组患者的NIHSS评分比较 差异均有统计学意义 P 0 05 治疗后 90d时随访 两组患者的mRS评定结果间差异无统计学意义 P 0 05 两组患者90d内出 血率 死亡率比较 差异亦均无统计学意义 P 0 05 结论结论 替罗非班联合小剂量肝素能 够明显改善急性进展性脑卒中患者神经 功能缺失 改善患者预后 且不增加出血率和死亡率 中图分类号中图分类号 R R 743 3743 3 文献标识码文献标识码 A A 文章编号文章编号 1007 9572 2010 10 3376 1007 9572 2010 10 3376 0202 急性缺血性脑卒中治疗的关键是恢复已阻断的血流 建立有效的侧支循环 保证脑血 流灌注 重组组织型纤溶酶原激活物 rt PA 阿替普酶静脉溶栓治疗是目前急性脑卒 中治疗最有效的方法之一 但溶栓治疗仅用于发病后3 0 4 5 以内 由于大多数患 者不能在有效的时间窗内到达医院 所以接受溶栓治疗的患者不到5 进展性脑卒中是 指缺血性脑卒中发病后神经缺血症状较轻微 但呈渐进性加重 在48h内症状仍然不断进 展 直至出现较严重的神经功能缺失 引起进展的原因包括颅内动脉硬化 侧支循环的破 坏及活动性栓塞事件的发生等 肝素抗凝在进展性脑卒中治疗中的应用尚无循证医学的证 据 其有效性被引起的出血不良反应所抵消 随着血小板膜糖蛋白 GP 受体拮抗剂在心血管领域的成功应用 人们开始尝试将GP 受体 拮抗剂用于急性缺血性脑卒中 替罗非班为一非肽类GP 受体拮抗剂 有研究报 道它能快速抑制血小板形成 并且作用于微循环 保证脑灌注 本研究拟探讨替罗非 班治疗急性进展性脑卒中的有效性及安全性 为临床应用提供参考 1 1 资料与方法资料与方法 1 11 1一般资料 选取2009年1月 2010年1月在我院神经内科连续住院的急性进展性脑卒中患者作为研 究对象 脑卒中的诊断均符合2005年修订的中国脑血管病防治指南 的诊断标准 入院 后美国国立卫生研究院卒中量表 NIHSS 评分增加1分 且除外大面积脑梗死 脑水肿 脑出血等引起的加重即定义为进展性脑卒中 按照进展性脑卒中诊断标准共纳入32例 患者 随机分为治疗组和对照组 每组16例 治疗组脱落2例 14例随诊资料完整 男12 例 女2例 年龄46 62岁 平均 53 7 6 6 岁 高血压7例 糖尿病3例 高血压 糖 尿病2例 吸烟2例 TOAST分型 大动脉硬化型12例 小血管闭塞型2例 对照组16例随 诊资料完整 男13例 女3例 年龄40 65岁 平均 53 3 9 0 岁 高血压10例 糖尿 病3例 高血压 糖尿病1例 心房纤颤病史1例 吸烟1例 TOAST分型 大动脉硬化型13 例 小血管闭塞型2例 心源性栓塞型1例 1 21 2方法 治疗组 患者除常规治疗外 停用所有抗血栓药物 给予肝素钠 500U h 及替罗非班 0 4 g kg min 持续泵入 30min 后改为 0 1 g kg min 静脉泵入 72h 停药 继续低分子肝素 5000U 次 1 次 12h 共 7d 同时给予阿司匹林 0 1g 和氯吡格雷 75mg d 口服 对照组 单独应用肝素 800 1000U h 持续静脉泵入 72h 停药 继续低 分子肝素 5000U 次 1 次 12h 共 7d 同时给予阿司匹林 0 1g 和氯吡格雷 75mg d 口服 两组患者均于病情进展后立即用药 1 31 3疗效评价 由两名神经专科医师分别对患者进行TOAST分型 OCSP临床分型 两组患者TOAST 分型 大动脉硬化型25例 83 3 小血管闭塞型4例 13 3 心源性栓塞型1例 3 4 OCSP临床分型 后循环梗死 POCI 15例 50 前循环梗死 PACI 13 例 43 3 腔隙性梗死 LACI 2例 6 7 在用药后24 48 72h及第7天进行 NIHSS评分 治疗后90d时随访患者 采用改良的Rankin残障量表 mRS 评分 0 2分 为良好 3 6分为预后不良 对比两组患者的出血率及死亡率 1 41 4统计学方法 采用SPSS 11 5 统计分析软件进行数据处理 样本均数比较采用两样本t检验 出血率 和死亡率比较采用 2检验 以P 0 05表示差异有统计学意义 2 2 结果结果 2 12 1 两组患者入院时及进展时NIHSS评分比较 两组患者入院时及进展时的NIHSS评分间 差异均无统计学意义 P 0 05 见表1 2 22 2 治疗后两组患者的NIHSS评分比较 治疗24h时两组患者的NIHSS评分间差异无统计 学意义 P 0 05 治疗48h 72h 7d时两组患者的NIHSS评分间差异均有统计学意义 P 0 05 见表2 2 32 3 患者残疾程度比较 治疗后90d对患者进行随访 治疗组mRS评分良好11例 不良3 例 对照组mRS评分良好10例 不良6例 两组比较差异无统计学意义 2 0 313 P 0 576 2 42 4 两组患者的并发症比较 对两组患者进行随访 在90d内 治 疗组有3例 3 14 发生出血 其中2例为牙龈出血 1例出院后为症状性脑出血 经治疗 后痊愈 对照组4例 4 16 发生出血 2例为无症状性脑出血 1例为消化道出血 1例为 出院后突发右侧基底核区出血 出血量45ml 导致患者死亡 两组出血率比较差异无统 计学意义 2 0 000 P 1 000 治疗组无死亡患者 对照组2例死亡 1例死于脑梗死引 起的脑疝 1例死于出院后再出血 两组病死率比较差异无统计学意义 2 0 404 P 0 525 表表1 1 两组患者入院时及进展时两组患者入院时及进展时NIHSSNIHSS评分比较 评分比较 s s 分 分 x x TableTable 1 1 Comparison of NIHSS at admission and progressing 组别例数入院时进展时 治疗组 143 5 1 98 9 3 3 对照组 164 4 3 27 9 2 9 t 值 0 9190 884 P 值 0 5340 487 表表 2 2 治疗后不同时间两组患者的治疗后不同时间两组患者的 NIHSSNIHSS 评分比较 评分比较 s s 分 分 x x TableTable 2 2 Comparison of NIHSS at different times after treatment 组别例数 24h48h72h7d 治疗组 146 5 3 96 1 4 05 7 4 05 4 4 1 对照组 168 0 3 89 1 6 69 1 6 58 6 6 3 t 值 1 0661 4791 6941 622 P 值 0 1370 0410 0220 023 3 3 讨论讨论 急性缺血性脑卒中的处理应当强调早期诊断 早期治疗 早期康复和早期预防再发 进展性脑卒中是指患者发病时症状较轻 症状持续或阶梯样加重 最终导致患者残疾或死 亡等严重后果 这是医护人员及患者家属均难以理解和接受的 随着医疗水平的不断提高 急性脑卒中的治疗已经取得了很大的进步 然而 对急性进展性脑卒中尚无统一有效的治 疗方法 替罗非班为一非肽类GP b a受体拮抗剂 由于其t1 2短 t1 2 2h 能特异地 快速抑制血小板聚集 停止输注数小时 4h 后血小板功能全部恢复 并且作用于血小板 聚集的最后通 路 使其成为急性缺血性脑卒中治疗的研究热点 5 本研究对两组患者