低分子肝素在肾脏疾病中应用PPT课件.ppt

低分子肝素在肾脏疾病中的应用 1 肝素发展历史 1916Mclean发现一种抗凝物质 磷脂体1918Howell正式命名肝素1930CharlesBest从牛肺脏中大量提取肝素1935JeanChoay将肝素应用于临床1940肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942Kolff用其进行急诊血透1965Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化1978低分子肝素 Fraxiparine 问世1986低分子肝素 Fraxiparine 应用于血透1993低分子肝素 Fraxiparine 应用于深静脉血栓 DVT 1994低分子肝素用于治疗增殖性肾炎 2 普通肝素的基本药理作用 抗凝 抗栓 促纤溶作用抗炎作用调节细胞增殖作用扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢 3 抗凝 抗栓 促纤溶作用 催化AT III灭活IIa Xa IXa XIa XIIa 中和内皮细胞的电荷 催化肝素辅助因子II灭活凝血酶 抑制脂多糖 INF r诱导的MTF PAI 2表达 直接抑制血小板粘附 促进TFPI释放 4 对肾脏的有益作用 肝素 血栓 细胞增殖活化 细胞外基质降解 抗栓 抑制 增强 5 抗炎作用 抑制炎症趋化 干扰粘附分子 L selecin P selectin 抑制趋化因子 MCP 1 抑制合成炎症因子 TNF IL 4 IL 6 抑制分泌组织蛋白酶 cathepsinG NAG 弹性蛋白酶 抑制补体活化阻止CIC与肾小球基底膜结合 6 调节细胞增殖作用 小剂量肝素 抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖 大剂量肝素 抑制内皮细胞增殖 7 扩张血管与降压作用 直接活化bFGF受体促进bFGF与其受体作用促进内皮细胞释放NO促进cAMP的形成促进ATP敏感钾通道活化 血管平滑肌松弛 8 调节细胞外基质的代谢 细胞外基质减少 合成减少 降解增加 逆转IV型胶原mRNA高表达 阻断IV型胶原形成胶原纤维 促进内皮细胞表达t PA 促进MMP 9表达 9 普通肝素的缺点 易引起出血并发症相对生物半衰期短可引起骨质疏松 抑制骨基质形成 促进骨质吸收 影响脂质代谢干扰血小板功能 10 低分子肝素 1长固定高无需低小 抗Xa IIa活性比值血浆半衰期清除速率生物利用度aPTT监测对PF4的敏感性对血小板抑制作用 普通肝素 1短不固定低需要高大 肝素与低分子肝素的不同 11 内源系统 外源系统 XIIa XIa IXa IIa Xa II 纤维蛋白原 凝血酶 纤维蛋白 VIIIa XII XI IX VIII VIIIa VIIaTF TENASE 凝血酶原酶 接触因子 V Va Ca2 PL X 低分子肝素的作用机制 注 以下以克赛为例 12 作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 13 低分子肝素的优点 不易引起出血并发症相对生物半衰期长不易导致骨质疏松具有良性降脂作用细胞保护作用对血小板影响小 与普通肝素相比较 14 生产制造过程肝素的来源盐的性质平均分子量 分子量分布分子链末端的结构抗Xa IIa活性比值药代动力学 药效学特性临床循证 低分子肝素间的不同 15 克赛和速碧林有什么不同 解聚方法不同法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐 亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质 亚硝酸化合物是一种致癌物质 因此其在低分子肝素中的含量应严格控制 克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐 16 克赛和速碧林有什么不同 制备工艺不同克赛通过碱性解聚法制得 其分子片段的未降解端有双键结构 完整的保留有两个活性位点 可以有效的和ATIII结合速碧林通过硝酸解聚后 通过亚硝酸脱氢基的作用 会破坏一个活性位点 最终只有一个活性位点和ATIII结合 17 J Fareed J M Walenga D Hoppensteadtetal BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins AnnN Y Acad Sci 1989 556 333 353 Nadroparin速碧林 Enoxaparin克赛 Dalteparin法安明 Parnaparin栓复欣 ardeparin tinzaparin CY222 certoparin Heparin PM 普通肝素 低分子肝素的分子量分布 18 各种低分子肝素性质比较 低分子肝素商品名抗Xa 抗Iia平均分子量EnoxaparinLovenox4 14170ClexaneDalteparinFragmin3 5 15000NadroparinFraxiparine3 2 14500LogiparnTinzaparin1 9 14500ArdeparinNormiflo2 0 16000 19 低分子肝素的临床应用 20 低分子肝素临床应用优势 生物利用度高半衰期长出血危险小剂量个体化可皮下注射 21 低分子肝素治疗肾脏疾病的机理抗炎作用 内皮细胞促进过氧化物歧化酶释放保护内皮细胞不受氧自由基损伤血小板抑制中性粒细胞活化血小板增强NO的作用抑制内皮素的作用补体抑制二种途径的补体活化酶抑制酶的表达 包括肝素酶金属蛋白酶组织蛋白酶中性粒细胞酶弹力酶等 22 低分子肝素治疗肾脏疾病的机理抗炎作用 中性粒细胞抑制PMNs趋化抑制PMNs活化阻止细胞内酶的释放淋巴细胞抑制其介导的自身免疫反应凝血作用抑制其导致的炎症反应 23 低分子肝素治疗肾脏疾病的机理抗增殖作用 抑制G1期细胞增殖抑制钙离子转运抑制蛋白激酶C抑制原癌基因表达 24 抑制醛固酮合成促进心钠素释放刺激肾内多巴胺的合成 低分子肝素治疗肾脏疾病的机理利尿作用 25 LMWH可减轻肾小球系膜增殖硬化 在Thy1 1肾炎模型中LMWH可明显减少肾小球细胞数 抑制系膜细胞增殖和表达 平滑肌动蛋白等 导致系膜溶解增加 细胞外基质IV型胶原纤连蛋白积聚减轻 还可增加MMP 9mRNA的表达 26 凝血酶纤维蛋白致肾毒性作用机制 肾小球血管丛血栓形成缺血性损伤 诱发血中单核 巨噬细胞的趋化作用 对肾脏固有细胞的毒性作用 27 凝血酶细胞生物学效应 1 内皮细胞 诱导细胞粘附分子的表达诱导多种细胞因子的表达增加血管的通透性 单个核细胞 巨噬细胞 淋巴细胞 细胞增殖产生多种细胞因子化学趋化作用 28 成纤维细胞 细胞增殖产生多种细胞外基质化学趋化作用 血管平滑肌细胞 细胞增殖细胞收缩产生细胞因子产生细胞外基质成分 凝血酶细胞生物学效应 2 29 纤维蛋白原细胞生物学作用 致有丝分裂作用 促血管活性物质释放 对细胞迁移的影响 30 凝血酶促进肾小球ECM沉积 直接作用 间接作用 刺激多种ECM成分的合成如FN LN Col 1 4 纤维蛋白原 诱导其他致纤维化因子的表达如TGF 诱导PAI 1 抑制PA及纤溶酶活化及MMP及其他蛋白酶的活化 诱导TIMP 31 对内皮细胞的作用 促进纤维蛋白形成 并沉积于内皮细胞表面 凝血酶 内皮细胞上特异性受体 促进内皮细胞增殖 内皮细胞激活 内皮间隙增大 及生物活性分子渗透到内皮细胞下 炎性损伤 损伤内皮功能 诱导内皮细胞P E 选择素 ICAM VCVM 过分表达 促进炎性细胞粘附 导致内皮细胞脱壁 血管基膜裸露 放大凝血过程 诱导内皮细胞表达PAI 1 降低局部纤溶酶活性 纤维蛋白沉积 促进炎性细胞 32 纤维蛋白 内皮细胞 作为内皮细胞铺展 增殖 临时基质 促进血管样结构形成 覆盖在肾小球内皮细胞表面 破坏内皮细胞单层结构 内皮屏障作用 覆盖在肾小球内皮细胞表面 ICAM 2表达 介导炎性细胞浸润 炎症反应 33 对肾小球系膜细胞作用 凝血酶 系膜细胞表面相应受体 促进系膜细胞增殖 促进系膜细胞表达明胶酶B 细胞外基质降解 干扰细胞外基质的生理降解过程 诱导金属蛋白酶抑制物TIMP 1及TIMP 2的生成 肾小球硬化 肾小球结构重塑 34 凝血酶 系膜细胞表面相应受体 上调tPA及PAI 表达 1 100 肾小球内纤维蛋白沉积增加 局部纤溶活性降低 系膜基质降低减少 细胞外基质积聚 结构重塑 肾小球硬化 35 LMWH在肾脏疾病中的应用 低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在血透中的应用低分子肝素应用中注意事项 36 低分子肝素在肾病综合征中的应用 37 肾病综合征 大量蛋白尿 3 5g d 低蛋白血症 30g L 水肿高脂血症 诊断标准 血栓形成 栓塞是肾病综合征的重要并发症 38 血栓形成类型 1血栓形成发病率在10 40 2血栓形成类型 肾静脉血栓肢体深静脉血栓形成肺梗塞其他部位静脉形成动脉血栓形成 39 血栓形成 栓塞的机理 促凝物质的增多 Fib 因子 抗凝物质的减少 抗纤溶酶 a1抗胰蛋白酶等 血液浓缩 低蛋白血症 高脂血症 纤溶活性受抑制 纤溶作用减弱血液粘滞度增高利尿药物的不合理应用大量糖皮质激素治疗内皮损伤 40 肾病综合症的抗凝 一般治疗 低脂饮食 戒烟戒酒 控制体重对症治疗 降压 降脂 纠正低蛋白 合理应用利尿药抗凝治疗 小剂量阿斯匹林 潘生丁 华法令 肝素目前国内提倡应用低分子肝素 41 低分子肝素的治疗机制 LMWH NS 修补电荷屏障 抗栓抗凝治疗 抗炎抗增殖作用 利尿作用 42 低分子肝素 克赛 在肾病综合征中的应用 李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期 43 低分子肝素在肾病综合征中的应用 LMWH皮下注射较静脉注射效果好LMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合生t PA 皮下注射后内皮细胞缓慢吸收 其细胞内浓度可比血浆中高100倍 而静脉注射后t PA与AT 形成1 1复合物减少内皮细胞的吸收 皮下注射以40mg 12h效果最好LMWH的半衰期为12小时 因此以1 12h的给药方法最为合理 效果也最好 李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期 44 肾病综合征抗凝时机 血浆白蛋白6g L抗凝血酶浓度1mg L 45 低分子肝素在肾病综合征中的应用 46 低分子肝素在肾炎中的应用 47 低分子肝素在肾炎中的应用 狼疮性肾炎 肾小球内凝血肾小球基底膜负电荷纤维蛋白沉积炎症因子活化 48 低分子肝素在肾炎中的应用 慢性肾炎 在慢性肾炎残余肾功能损伤机制中 血液粘滞度升高是一个不可乎视的重要因素 因此 对于非血透慢性肾炎患者的抗凝治疗也很重要 低分子肝素对慢性肾功能的治疗正处于尝试阶段 49 低分子肝素在增殖性肾炎中的应用 对照组以激素为基本治疗 并用环磷酰胺每月1 0g静脉注射6次 口服洛汀新10mg d治疗组是在上述药物治疗基础上加用低分子量肝素 Enoxaparin 根据体重每日0 1mg 10Kg皮下注射 酐清除率 20ml min者剂量减半 杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期 50 杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期 尿蛋白肌酐清除率 g 24h ml min 对照组0周205 81 0 6959 50 4 434周204 60 0 71 62 43 4 738周143 98 1 10 58 57 6 5312周74 53 1 49 57 00 7 93观察组0周216 22 0 8950 10 6 194周212 77 0 59 56 10 6 108周113 10 0 68 57 20 8 5312周72 37 0 84 58 34 11 13 组别例数 注 配对检验治疗前后比较 P 0 05 P 0 01 两组治疗前后差值比较 P 0 05 低分子肝素在增殖性肾炎中的应用 51 为低分子量肝素治疗开始时间与低分子量肝素治疗前比较 P 0 01 低分子量肝素治疗前后尿蛋白定量和肌酐清除率的变化 尿蛋白肌酐清除率 肌酐清除率 ml min 时间 周 尿蛋白定量 g 24小时 杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期 低分子肝素在增殖性肾炎中的应用 52 低分子量肝素同样具有抗炎 抗增殖作用 可抑制系膜细胞增殖和细胞外基质合成 可促进系膜细胞释放组织因子途径抑制物防治肾小球内凝血药代动力学研究证实 即使肾功能明显损害时 肌酐清除率 15ml min 也可安全使用 因此低分子量肝素完全有可能代替普通肝素治疗肾小球疾病 杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期 低分子肝素在增殖性肾炎中的应用 53 LMWH对糖尿病肾病作用 防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张防止肾小球基底膜增厚恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生 54 低分子肝素在血透中的应用 55 血液透析时的抗凝 肝素抗凝法枸椽酸抗凝法前列腺素抗凝法其它抗凝法 水蛭素 噻氯匹定 目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法 且低分子肝素已逐渐增多 56 低分子肝素剂量与用法 血透时预防血凝块形成 57 低分子肝素对血透中的影响 于平中华器官移植杂志1998年7月第19卷第3期 58 0级 无凝血块1级 数根纤维凝血2级 成束纤维凝血 需生理盐水冲洗 3级 完全凝结 透析器内凝血情况 012Enoxaparin组 88 99 51 6UFH组37 857 84 4 P 0 01 丁小强中国临床医学杂志1998年12月第5卷第4期 肝素在高危出血倾向患者血透中的应用 59 肝素在高危出血倾向患者血透中的应用 与无肝素透析比较 应用LMWH Enoxaparin 血液透析 体外循环凝血现象少 透析器复用次数增多 尿素氮肌酐清除率高 P 0 01 P 0 001 透析后空心纤维容积下降百分比小 P 0 001 透析器内凝血情况 012无肝素组34457低分子肝素组 81364 Enoxaparin P 0 01 万建新中国现代医学杂志2000年6月第10卷第6期 60 袁伟杰上海地区透析患者血脂改变的调查ChinJNephrol MHD 透析患者血脂情况 61 袁伟杰上海地区透析患者血脂改变的调查ChinJNephrol MHD患者血脂动态变化 62 SH与LMWH对血透患者血脂的影响 袁伟杰中华肾脏病杂志2000年6月第16卷第3期 TC 血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异TG 血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异 63 SH与LMWH对血透患者脂蛋白的影响 袁伟杰中华肾脏病杂志2000年6月第16卷第3期 64 SH与LMWH对血透患者脂酶的影响 袁伟杰中华肾脏病杂志2000年6月第16卷第3期 65 低分子肝素对血透患者血小板数量及平均体积的影响 66 尿毒症时血凝学异常 血小板功能障碍与肾功能减退的程度有关 当Scr 10mg dl时 血小板功能正常 Scr 10mg dl时 血小板功能异常 67 血小板异常的原因 原因涉及多种因素 如尿毒素 代谢性酸中毒等 对于血液透析患者来说 还要考虑抗凝剂应用对血小板负面影响 肝素对血小板的副作用 肝素诱导的血小板减少症 HIT 68 对象 49例维持血液透析患者 男性20例 女性29例 年龄45 76岁 平均56 7岁 透析时间在1 5年 平均2 3年 分为普通肝素组 UFH 24例 与低分子肝素组 LMWH 25例 所有患者均使用促红细胞生成素 69 观察时间与指标 分别在使用抗凝剂3月前后 于透析前抽血检测血小板计数 PLT 血小板平均体积 MPV 70 结果 两组患者在使用抗凝剂前血小板计数均较正常值低 p 0 05 使用抗凝剂后 两组患者血小板计数较使用前没有显著改变 且两组间比较也没有显著差异 71 两组患者MPV使用抗凝剂前均高于正常对照两组患者血小板MPV在使用抗凝剂后均较使用前减小使用UFH组患者血小板MPV显著低于LMWH组患者MPV p 0 05 72 LMWH UFH对血小板PLT MPV的影响 p 0 05vscontrol