结肠癌靶向治疗进展PPT课件.ppt

结肠癌靶向治疗的最新进展 襄阳市中心医院 1 学习内容 2 学习内容 3 概述 结肠癌概述 结肠癌是最常见且近年发病率逐渐升高的消化道恶性肿瘤之一 在国内的一项流行病学数据显示 结肠癌的发病率已跃居所有恶性肿瘤第4位 病死率居第5位 右半结肠 RSC 和左半结肠 LSC 有明显不同的组织学和分子生物学特征 BufiHJAColorectalcancer evidencefordistinctgeneticcategoriesbasedonproximalordistallocation AnnInternMed 1990 113 10 779 788 4 概述 RSC和LSC差异 左 右半结肠的胚胎来源不同 决定了其解剖结构的差异 右半结肠 右半结肠管径较大 管腔壁较薄故而弹性好 主要内容物为小肠来源的水 电解质 粪便 左半结肠 左半结肠因肠道狭小且壁厚 大量吸收粪便中的水及电解质 故肠内容物成形且较干硬 5 概述 RSC和LSC差异 临床 病理特征右半结肠癌 RCC 多见于女性 年老患者 有更低的分化程度及5年生存率 恶性程度更高并常在脉管内见到癌栓 常见症状如体重减轻 明显贫血或腹腔包块 就诊时肿瘤常已进展至相对晚期的阶段且并发症多见 左半结肠癌 LCC 多见于年轻的男性患者 多以左下腹包块 大便带血 急性肠梗阻为主 一般全身症状轻微 分化程度较高 RCC的病理类型一般分化程度较低 黏液腺样癌及脉管内癌栓比LCC更多 LCC多为分化较好的高中分化腺癌 预后较好 结肠癌常见的转移部位是腹膜 肝脏 肺 据相关研究RCC更易腹膜内转移 LCC及直肠癌更易转移至肝脏 肺 6 概述 RSC和LSC差异 可能的分子机制左右结肠黏膜在流行病学 形态学 分子特征等方面均有显著差异 大部分结肠癌均为息肉一腺瘤一腺癌的发生发展过程 这其中伴随大量的基因突变 主要机制是CIN途径 MIS途径及表观遗传学改变 CIN包括p53 KRAS BRAF等基因的改变 MIS包括错配基因MLH1及相关调节基因的突变 表观遗传学主要涉及CIMP MicroRNAs等改变 7 学习内容 8 概述 结肠癌的治疗 根治性手术切除对于结肠癌首选是外科手术切除 术后一般能达到60 80 的5年生存率 但对于 期肝转移的患者 接受根治术后5年生存率可达到30 对于同时性肝转移患者 剩余肝脏面积 30 且I期或 期手术在预后仍存在争议 对于异时性肝转移 剩余肝脏面积 50 可根治性切除或新辅助治疗 在肝转移的患者中有80 90 无法获得根治性切除 这也为结肠癌的靶向治疗提供了契机 9 概述 结肠癌的治疗 化学药物治疗FDA批准的药物 5 FUXelodaCPT 11L OHPFDA批准的联合方案 IFL CPT 11 5FU推注 LV 一线治疗FOLFRI CPT 11 5FU输注 LV 一线治疗FOLFOX L OHP 5FU输注 LV 一线和二线治疗 10 概述 结肠癌的治疗 分子靶向治疗转移性结直肠癌被认为具有异质性 与结肠原发肿瘤具有不同的临床及分子机制 分子靶向治疗被称为对于失去手术机会的转移性结直肠癌患者的最后希望 研究表明对于 期结肠癌积极治疗可以明显改善生存率 降低病死率 原发肿瘤位置对于靶向治疗效益的影响越来越明显 11 学习内容 12 概述 结肠癌靶向治疗进展 靶向治疗三个水平 器官细胞分子 最高水平的靶向治疗 靶向治疗目的 抑制功能抑制转化抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能 13 概述 结肠癌靶向治疗进展 新的生物学靶向治疗 针对导致肿瘤增殖进展的分子通路EGFR epiderrmalgrowthfactorreceptorpathwayinhibitors 表皮生长因子受体抑制剂 VEGFR vascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitors 血管内皮生长因子受体抑制剂 COX 2 cyclooxygenase 2 环氧化酶2抑制剂 其它 farnesyltransferaseinhibitors 法基尼转移酶抑制剂 matrixmetalloproteininhibitors 金属蛋白酶抑制剂 临床上未证实 14 概述 结肠癌靶向治疗进展 MonoclonalantibodiestargetingtheepidermalgrowthfactorreceptorAntibodyTypeOriginPhaseCetuximab C225 IgG1ChimericmAbIIIABX EGFIgG2HumanmAbII IIIEMD72000IgG1HumanisedmAbIIH R3IgG1HumanisedmAbI II 15 概述 已上市治疗肿瘤的分子靶向药物 通用名商品名靶抗原类型适应症批准日期 RituximabRituxan MabtheraCD20嵌合IgG1B细胞淋巴瘤1997 11TrastuzumabHerceptinHER 2人源IgG1乳腺癌1998 9ImatinibGleevecBcr Abl c kit 小分子化合物漫淋2001 5伊马替尼格列卫PDGF R胃肠道间质肿瘤2002 2AlemtuzumabCampathCD52人源IgG1B细胞漫淋2001 5ElotinibTarcevaHER 1小分子化合物非小细胞肺癌2002 9GefitinibIressaHER 1小分子化合物非小细胞肺癌2003 5CetuximabErbitux C225HER 2人源IgG1结直肠癌2004 2BevacizumabAvastinVEGF嵌合IgG1结直肠癌2004 2RegorafenibStivargaVEGFR小分子化合物晚期结直肠癌胃肠间质瘤肝细胞癌 美国FDA批准日期 16 概述 Cetuximab C 225 嵌合性EGFR单克隆抗体 IGg 直接与EGFR的胞外部分结合II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用Cetuximab单药或与CPT 11联合治疗曾含CPT 11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效Cetuximab对头颈癌和非小小细胞肺癌有效Cetuximab耐受性好 最常见的副作用是皮疹 与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用Cetuximab CPT 11EGFR表达阳性 CPT 11治疗失败二线治疗 17 概述 结肠癌靶向治疗进展 Activityofcetuximabcombinedwithirinotecaninthird linetreatment BONDstudy Cetuximab irinotecanCetuximabP 95 CI 95 CI N218111PR 22 9 17 5 29 1 10 8 5 7 18 1 0 0074DC 55 5 48 6 62 2 32 4 23 9 42 0 0001MTTP m 4 11 5 0 0001MOS m 8 6 7 9 9 6 6 9 5 6 9 1 0 48 The29thESMOCongress29Oct 2Nov 2004NEnglJMed 2004Jul22 351 4 337 45 18 概述 结肠癌靶向治疗进展 Activityofcertuximabinirinotecan refractoryCRCIrinotecan cetuximabcetuximabN12157PR19 2 10 5 95 CI 13 17 4 22 SD26 7 35 1 DC PR SD 45 9 45 6 MRD m 6 05 5MOS m 7 87 7 The29thESMOCongress29Oct 2Nov 2004 19 概述 结肠癌靶向治疗进展 Activityofcetuximabcombinedwithirinotecan 5 Fu LVinfirst linetreatmentAuthernScheduleOR DC Rosenberg29Cetuximab irinotecan48 389 7 5 Fu LV IFL Lutz21 19 Cetuximab irinotecan73 394 7 5 Fu LV AIO VanLaethem23 21 Cetuximab irinotecan52 495 2 5 Fu LV FOLFFIRI IFL irinotecanwithybolus5 Fu LV The29thESMOCongress29Oct 2Nov 2004 20 概述 Bevacizumab 贝伐单抗 肿瘤血管生成对肿瘤的发生 发展 转移均有重要作用 在这过程中血管内皮生长因子 VEGF 是一个关键的细胞因子血管内皮生长因子 VEGF 多种肿瘤高表达 预后不良的指标发展针对血管生成因子如VEGF的药物抑制肿瘤的增长Bevacizumab Avastin RhuMAbVEGF VEGF单克隆抗体 通过基因工程技术 把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG 93 人源化 3 鼠源化 Bevacizumab识别VEGF受体1和受体2 干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能 实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用FDA已批准Bevacizumab联合与5 FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌 21 概述 结肠癌靶向治疗进展 22 概述 疗效 IFL IFL 安慰剂BevacizumabPMST m 15 620 3 0 001死亡危险率0 661年SR 63 474 3 0 001MPFS m 6 210 6 0 001进展危险率0 54RR 34 844 80 004CR2 23 7PR32 641 0MDR m 7 110 40 001复发危险率0 62IFL CPT 11 5 FU CF 23 概述 疗效 24 概述 疗效 25 概述 毒副作用IFL IFL 安慰剂Bevacizumab n 396 n 393 III IV度毒性74 084 9 住院39 644 9中断治疗7 18 4治疗相关死亡2 82 660天内死亡4 93 0III IV度白细胞减少31 137 0III IV度腹泻24 732 4高血压 全部8 322 4 III度2 311 0 血栓16 219 4血栓性静脉炎6 38 9肺血栓5 13 0III IV度出血2 53 1蛋白尿 全部21 726 5II度5 83 1III度0 80 8胃肠道穿孔0 01 5 P 0 01 26 概述 结肠癌靶向治疗进展 ActivityofBevacizumabcombinedwith5 Fu LVAuthernScheduleORMTTPMST m m Kabbinavaretal365 FU LV175 213 8 phase2 685 FU LV 327 416 1Bevacizumaband21 5Kabbinavaretal1055 FU LV155 512 9 phase3 1045 FU LV 269 216 6Bevacizumab P 0 06 P 0 001 P 0 001 27 概述 结肠癌靶向治疗进展 Bevacizumab Avastin efficacyBevacizumabIFLP n 403 n 412 RR 45350 003MTTP m 10 66 2 0 001MOS m 20 315 6 0 001 The29thESMOCongress29Oct 2Nov 2004 28 概述 Copyright 2005AlphaMedPress Survivalbenefitofbevacizumabplusfirst linechemotherapyrelativetoothertreatmentstrategiesinpatientswithmCRC 29 概述 Regorafenib 瑞戈非尼 FDA批准 用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶 奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗以及抗VEGF EGFR治疗 KRAS野生型 的转移性结直肠癌 CFDA批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶 奥沙利铂和伊利替康为基础的化疗 以及既往接受过或不适合接受VEGF治疗 EGFR治疗 RAS野生型 的中国mCRC患者研究表明 无论患者是否用过靶向药 瑞戈非尼均能够显著延长生存 尚未接受过靶向药物的治疗效果更好 30 概述 CORRECT研究 为一项全球性研究 涉及国家包括澳大利亚 比利时 加拿大 中国 捷克共和国 法国 德国 匈牙利 以色列 意大利 日本 荷兰 西班牙 瑞士 土耳其和美国1 CORRECT CONCUR 研究设计 31 CONCUR研究 为一项亚洲的临床试验 涉及国家及地区包括中国 香港 韩国 台湾及越南2 1 GrotheyA etalLancet2013381 303 3122 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 随机 31 概述 CORRECT CONCUR 基线特征 32 GrotheyA etalLancet2013 381 303 312 LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 ECOGPS 东部肿瘤协作组的绩效状况 EGFR 表皮生长因子受体 IQR 四分位数间距 VEGF 血管内皮生长因子 32 概述 CORRECT CONCUR OS 主要终点 CONCUR研究 CORRECT研究 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 33 33 概述 CONCUR研究 CORRECT研究 CORRECT CONCUR研究 PFS 次要终点 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 34 概述 化疗失败后应用瑞戈非尼治疗可使mCRC患者中位OS达到9 7个月 意向治疗人群ECOG 美国东部肿瘤协作组 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 29 35 概述 非 CR 无疾病进展归类为疾病控制率 与疾病稳定的分类标准相同 CORRECT研究 CR或PR或SD 患者随机分组后6周内疾病稳定不纳入分析 CONCUR研究 CR或PR或SD 随机分组后 6周 均根据RECISTv1 1进行定义 CORRECT CONCUR研究 DCR 次要终点 GrotheyA etalLancet2013381 303 312LiJ etalLancetOncol2015 16 619 629 36 概述 CORRECT CONCUR 瑞戈非尼的总体安全性 Duringtreatmentorupto30daysposttreatment AdverseeventsweregradedusingNCI CTCAEversion3 0 CORRECT andversion4 0 CONCURandCONSIGN Safetyanalysesarebasedon753patientswhoinitiatedtreatment NCI CTCAE NationalCancerInstitute CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents 1 GrotheyA etal Lancet 2013 381 303 312 2 LiJ etal LancetOncol 2015 16 619 629 3 GrotheyA etal Presentedat ESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer Jul1 4 2015 Barcelona Spain 4 VanCutsemE etal Presentedat TheESMO17thWorldCongressonGastrointestinalCancer Jul1 4 2015 Barcelona Spain 治疗相关不良事件 GrotheyA etalLancet2013381 303 312