爆发性1型糖尿病

暴发性 1 型糖尿病 暴发性 1 型糖尿病 fulminant type 1 diabetes FTlD 是由日本学者 Imagawa 等于 2000 年首次报道的 1 型糖尿病的新亚型 暂归类于 1B 型 发病前 l 2 周内多有上呼吸道感染 或胃肠道不适等前驱症状 本病起病急骤 胰岛 B 细胞迅速破坏 出现高血糖症状 1 周内 即发生糖尿病酮症 DK 或 DKA 发病时血糖很高而 HbA1c 多接近正常 常伴血清胰酶水 平升高 部分患者心电图出现一过性改变 严重者可出现横纹肌溶解及急性肾衰竭 如果 治疗不当或不及时 可导致死亡 三 临床分析 一 流行病学 本病发病人群以黄种人为主 尤以日本人发病率最高 可能与其对本病的认识较深有关 近年来 在亚洲其他国家及高加索人 西班牙裔美国人中也有报道 Imagawa 等对一组日 本人群的统计显示 FTlD 占以 DKA 就诊患者的 20 该研究还显示成人 l 型糖尿病中 本病占 7 1 但在儿童 1 型糖尿病中该病的发病率较成人少 据韩国统计 在 16 岁以下 的新诊断 1 型糖尿病中 FTlD 占 1 33 本病发病年龄从 l 80 岁不等 平均为 39 1 15 7 岁 大于 1A 型 男女患病比例相当 男性患病率随着年龄的增加而增加 而女性发病年龄往往较男性小 且多数与妊娠相关 大多在孕中晚期及产后 2 周内发病 Imagawa 等发现 FTlD 发病时其 BMI 高于 1A 型 20 7 3 9 对 18 8 2 8 kg m2 另外 据日本调查 FT1D 常在 5 月份发病 为一般月份的 2 倍 而来自中国的一项对育 龄期女性的调查显示 妊娠相关性 FT1D fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy PF 与非妊娠相关性 FTlD fhlminant type 1 diabetes not associated with pregnancy NPF 相比无地区及季节差异性 近年各地区患病率有所增加 可能与临床医 师对本病的认识提高有关 但真正的发病率及患病率有待进一步统计 二 病因与发病机制 本病具体发病机制尚未完全清楚 普遍认为在遗传背景基础上 病毒感染 自身免疫及妊 娠可能与本病发生有关 研究显示 人类白细胞抗原 HLA 是 FT1D 与 1A 型的易感基 因 但二者 HLA 单倍型有差异 FTlD 的主要易感单倍体为 DRBl 0405 DQBl 0401 而 1A 型易感单倍体为 DRBl 0901 DQBl 0301 在遗传易感基础上 病毒感染是引发 FT1D 的关键因素 日本一项全国性调查发现 FT1D 患者埃可病毒血清 IgA 抗体滴度较 1A 型及正常对照组明显升高 免疫组化试验证明 在 FT1D 患者的胰岛细胞和胰腺外分泌组织中发现肠病毒衣壳 且病毒的模式识别受体 pattem recognition receptors 在胰岛细胞和浸润胰岛的单核细胞中显著表达 而在 1A 型 患者和正常对照组中没有表达或表达极弱 自身免疫在 FT1D 发病过程中也起着重要作用 病毒感染可触发自身免疫反应 其分子机 制可能是 在病毒感染时 细胞中显著表达的趋化因子配体 10 干扰素和白细胞介素 18 等细胞趋化因子或细胞毒素相互作用 激活树突细胞 巨噬细胞和自身免疫性 T 细胞介导 的免疫反应 通过内源性和外源性途径触发 细胞凋亡 细胞内质网压力也是激活内源 性凋亡途径的因素之一 绝大多数文献报道 FT1D 患者发病时胰岛相关抗体 islet related autoantibodies IRA 阴性 日本的一项全国性调查显示 GAD Ab 阳性率只有 4 7 且滴度很低 但有一篇文献报道 患者外周血谷氨酸脱羧酶反应性 T 细胞增多 且后期 GAD Ab 出现转阳 其与 FT1D 是 否有相关性还有待于进一步研究 近期有报道显示 发生药物超敏反应综合征 drug induced hypersensitivity syndmme DIHS 的患者其 FT1D 发生率较普通人群高 平均发病年龄偏大 为 53 4 岁 从出现 DIHS 到发生 FT1D 平均时间为 39 9d 其易感基因为 HLAB62 由此推测 在遗传易感基础上 DIHS 引发的免疫反应与本病的发生有关 其机制可能是 T 淋巴细胞 和巨噬细胞介导的免疫反应释放炎性细胞因子 破坏胰岛 B 细胞 导致本病发生 妊娠女性是本病的高危人群 妊娠期新发生的 1 型糖尿病几乎都是 FT1D 研究发现 PF 患者其 HLA 单倍型与 NPF 有明显差异 PF 的发病除了与 HLA 抗原的特质有关 妊娠 期间的特殊生理改变 与本病的发生可能有关 但具体机制有待进一步研究 三 临床表现 1 前驱症状 70 患者发病前常有类感冒样症状或胃肠道不适 多在发病前 2 周内出现 感冒样症状如发热 头痛 咳嗽 咽痛等 胃肠道不适中 最常见的为腹痛 腹泻 恶心 呕吐等 另外 低血糖症状可出现在本病发病之前 可能由于 细胞迅速破坏 其内已合 成的胰岛素在短期内释放人血所致 这在动物模型中已被证实 2 高血糖及代谢紊乱表现 表现为严重的烦渴 多饮 多尿等高血糖症状 几乎所有患 者在高血糖症状出现 1 周内即发生 DK 其中大约 90 为 DKA 其酸中毒程度明显较 lA 型严重 在发病时血糖很高而 HbA1c 多接近正常 大约一半患者 HbA1c 6 2 12 胰岛素 C 肽水平显著降低 一般检测不到 IRA 3 其他系统表现 1 98 患者血清胰酶水平升高 但胰腺 CT 及超声检查多无明显异常 极少数患者可有胰腺水肿 有学者通过尸检发现胰腺病理性改变 但这与急性胰腺炎不同 多数患者血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶可轻度升高 2 相当部分患者可出现血清 CK CK MB 肌钙蛋白 BNP 升高 甚至心力衰竭 这在 老年患者更多见 心电图可出现一过性改变 如心肌梗死 房颤 室颤 束支传导阻滞或 其他非特异性改变等 DKA 时的炎性反应 酸中毒 电解质紊乱尤其是高脂肪酸等内环境 紊乱可影响心肌细胞传导及细胞膜去极化 在一些患者还可引起一过性冠脉痉挛 心电图 出现一过性 ST 段抬高 极易误诊为急性心肌梗塞 3 本病合并急性肺水肿 脑水肿 横纹肌溶解导致急性 l 肾衰竭等也有报道 一般认为 上述表现与 DKA 时的内环境紊乱 微循环障碍 缺血缺氧有关 往往提示病 情严重 如果治疗及时得当 随着高血糖和 DKA 的纠正 上述异常可以完全恢复 四 诊断与鉴别诊断 根据日本糖尿病学会 2004 年提出的标准 必须满足以下 3 点才可确诊 FT1D 1 高血糖 症状出现 l 周内即发展为 DK 或 DKA 首诊时血或尿酮体升高 2 首诊时血糖 288mg dl 且 HbA1c 8 5 3 发病时尿 C 肽值 10mg d 或 FCP 0 3ng ml 且刺激后 胰高糖素或进食 0 5ng ml 另外其他常见的临床特点有 1 70 患者发病前有感冒样症状或胃肠道症状 2 在前驱 症状出现 1 2 周内出现血糖升高 3 98 患者血清胰酶 淀粉酶 脂肪酶 弹性蛋白酶 1 及磷脂酶 水平升高 4 IRA 常阴性 5 可于妊娠期或产后发病 本病需与以下疾病鉴别 1 主要与 lA 型鉴别 lA 型发病年龄较轻 发病时 HbA1c 水平较 高 IRA 可呈阳性 结合 FT1D 的发病特点应不难鉴别 2 FT1D 出现胃肠道症状及血尿 淀粉酶升高 特别是合并胆石症者 应与重症胰腺炎所致的继发性糖尿病 DKA 鉴别 后 者腹部症状 体征更明显 血淀粉酶升高大于正常上限 3 倍以上 胰腺 cT 或超声等一般 有急性胰腺炎的相应改变 3 FT1D 合并心肌酶学异常 心电图改变时 要与急性心肌梗 死鉴别 后者常有冠心病的危险因素 胸痛较剧烈 并具有特征性 心肌酶学及心电图可 出现一系列特征性动态改变 肌钙蛋白升高明显 有些患者心电图改变还需与束支传导阻 滞 房颤等相鉴别 一般来说 FT1D 心电图改变多为一过性 随着代谢紊乱的纠正而消失 五 治疗 1 高血糖及代谢紊乱的治疗 一旦怀疑本病 应立即积极治疗 DKA 的治疗原则无特殊 当 DKA 纠正后 由于 细胞功能极差 血糖波动大 强调以胰岛素强化治疗方案控制血 糖 基础胰岛素最好选择长效 条件允许 可考虑持续皮下胰岛素输注治疗 可辅以二甲 双胍 糖苷酶抑制剂减少血糖波动 减少胰岛素剂量 另外需要特别精心管理 做好糖 尿病教育 2 合并症的治疗 当出现血清胰酶升高 肝肾功能异常 心电图改变时 轻者无需特殊 处理 但需严密观察 一般随着高血糖和 DKA 的纠正而改善 重者如合并心衰 横纹肌 溶解及急性肾衰竭时 在纠正代谢紊乱同时 需采取综合治疗措施 六 预后 FT1D 起病急骤 病情凶险 预后较差 目前对本病的病死率尚无统计资料 FT1D 患者 细胞几乎完全破坏 胰岛功能远比 1A 型差 迄今为止尚无 p 细胞功能恢复的报道 由 于本病 细胞功能极差 严重低血糖的发生率也更高 FTlD 的微血管并发症发生率比 lA 型高 日本的 FT1D 委员会对全国 4l 例 FT1D 和 76 例 1A 型患者进行为期 5 年的追踪观察发现 二者 HbA1c 相当 但本病微血管病变的发生率 明显高于 1A 型 其中糖尿病视网膜病变 周围神经病变和糖尿病肾病发生率分别为 9 8 12 2 和 12 2 而 1A 型则分别为 0 1 3 和 2 6 但另一项对 16 例 FT1D 和 60 例 lA 型患者进行为期 10 年的调查发现 两者微血管病变的累积发病率无差异 四 本文病例的诊断 治疗 随访情况及临床特点 本文卷首 2 个病例均完全符合 FTl D 的诊断标准 因此诊断明确 2 例患者 DKA 纠正后改为每日 4 次胰岛素强化降糖 血糖仍然波动较大 易出现低血糖 呈现脆性糖尿病特点 这与胰岛 细胞功能极度低下有关 辅以 糖苷酶抑制剂 二甲双 胍后能改善高血糖 减少低血糖及血糖波动 减少胰岛素用量 2 例患者出院时胰岛素用 量分别为 0 57U kg 1 d 1 0 73U kg 1 d 1 其中病例 1 甘精胰岛素用量为 0 2 U kg 1 d 1 诺和锐 0 37 U kg 1 d 1 口服二甲双胍缓释片 0 5gbid 阿卡波糖 50mg tid 病例 2 来得时 用量为 0 25 U kg 1 d 1 诺和锐 0 48 U kg 1 d 1 口服二甲双胍缓释片 0 5g qd 伏格列波 糖 0 2mg qd 2 例患者随访情况见表 1 例 1 出院后 20 d 左右移居外地 电话随访血糖控制良好 例 2 治疗依从性相对较差 期间曾在外院改变治疗方案 HbA1c 呈逐步上升趋势 2 例患者分 别在发病约 1 个月和 7 个月时随访胰岛 细胞功能 结果均未见好转迹象 例 2 动态观察 7 个月 在 2 个多月时胰岛 细胞功能与发病时无明显差异 但在 7 个月时呈明显下降 究其原因 是发病因素继续对胰岛 细胞产生破坏还是后期糖毒性的影响尚不清楚 但从 前期不变而后期下降的趋势来看 推测后者的可能性较大 2 例患者糖尿病自身抗体随访 仍然呈阴性 本文 2 例患者 1 发病前分别有感冒样症状或胃肠道症状 2 出现前驱症状 l 周内血糖升 高 3 IRA 阴性 4 血清胰酶 淀粉酶 脂肪酶 水平升高 这些均符合前文所述 FT1D 最 常见的临床特点 但两者发病年龄分别为 58 岁和 62 岁 明显高于文献所报道的平均发病 年龄 39 1 岁 另外发病月份接近 在 10 月前后 与日本报道的好发季节 5 月 也有所不 同 本文 2 例患者年龄较大 起初均被误诊为 2 型糖尿病 病例 1 曾一