哮喘临床病理生理学

1995 年 6 月 在希腊 Paros 召开的国际哮喘会议上 国际著名哮喘专家 澳大利亚医 生 Woolcock 和英国医生 Barnes 等指出了细胞因子 粘附分子 炎性细胞 炎性介质和神 经肽是诱发支气管哮喘的气道炎症的重要因素 同时会议上许多作者还提出了除气道炎症 外 气道平滑肌异常和神经调节因素均在支气管哮喘的发病过程中具有重要作用 1995 年 在美国纽约召开的美国免疫和变态反应学会 AAAI 的第 51 届年会卜的 997 篇论文中 与 气道炎症相关的论文竟有近 400 篇 显示了支气管哮喘的气道炎症机制成为当前研究的热 点 同时这些论文还进一步证实了气道炎症是支气管哮喘的病理生理学各阶段中最主要的 病理改变 有关对支气管哮喘的气道炎症的性质和命名 在目前的呼吸学界和临床医学书刊中并 不统一 有的笼统称之为气道炎症 airway inflammation 有的称之为非特异性气道炎症 non specific airway inflammation 近年来随着对支气管哮喘免疫学和变态反应学研究的进 展 许多作者进一步提出了气道变应性炎症 airway allergic inflammation 的概念 特指由变 应原 某些职业性因素等引起的气道炎症 由于气道高反应性 气道通气障碍 迟发相哮 喘反应和气道炎症关系密切 因此本章分三节着重从气道高反应性 气道通气障碍 迟发 相哮喘反应和气道炎症的关系探讨支气管哮喘的病理生理学 第一节气道高反应性与支气管哮喘第一节气道高反应性与支气管哮喘 气道高反应性是指气道对于各种刺激物如药物 变应原 化学因素 运动 冷空气等 呈高度敏感状态 是支气管哮喘的重要病理生理学改变 气道高反应性的发生机理较为复 杂 详细的调节机制至今尚未完全明确 现代医学研究表明 气道高反应性是支气管哮喘 的主要特征和诊断依据 气道反应性的高低可以直接反映支气管哮喘的严重程度 是目前 判断哮喘病情轻重和严重程度分级的主要指标之一 并对判断支气管哮喘的预后提供了重 要的参考资料 对于轻度支气管哮喘或患有变应性鼻炎而哮喘处于潜伏期时的病人 气道 高反应性可能是唯一的临床特征和诊断依据 气道高反应性的早期发现对于支气管哮喘的 预防和早期治疗具有重要的指导作用 目前大多数临床医生将气道高反应性作为早期发现 和早期诊断支气管哮喘的主要依据之一 并根据气道反应性的高低程度来判断支气管哮喘 的预后 同时可通过服药前后的气道反应性的改变来判断治疗哮喘药物的抗炎活性和临床 疗效 此外 对于支气管哮喘的基础研究来讲 探明气道高反应性的发生机制对阐明哮喘 的发生机制具有重要意义 一 气道高反应性与气道炎症一 气道高反应性与气道炎症 越来越多的研究表明 气道炎症是引起气道高反应性的主要机理 80 年代初期以来陆 续出现了许多气道高反应性与气道炎症密切相关的报道 1986 年 Chung 等正式提出气道炎 症是引起气道高反应性的主要机理的论点以后 有关这方面的研究越来越多 许多研究已 深入到细胞和分子水平 参与气道变应性炎症的许多细胞因子和粘附分子 多种细胞和诸 多介质均参与了气道高反应性的调节 近年的研究证实气道高反应性的哮喘病人的气道内 大部分 T 淋巴细胞是可以产生白细胞介素 4 的 TH2 细胞 并证实了白细胞介素一 4 浓度增 高和具有诱导 IgE 合成的活性 而产生 干扰素的 TH1 细胞仅占少数 研究还发现给支气 管哮喘病人支气管激发试验后的外周血和支气管肺泡灌洗液中的可溶性细胞间粘附分子 l sICAM 1 VCAM 1 E 选择素的表达均明显增强 气道内炎性细胞表面的 Mac l LFA 1 和 VLA 4 等粘附分子的表达也增强 这些粘附分子的增高与气道高反应性的发生密切相 关 在哮喘病人经变应原吸入激发后的支气管肺泡灌洗液也发现 嗜酸粒细胞为主的炎性 细胞增加和气道内的嗜酸细胞阳离子蛋白浓度增高与气道高反应性往往同时出现 上述研 究证实了细胞因子 粘附分子 炎性细胞和炎性介质在气道高反应性中起重要作用 目前 有关支气管哮喘的病理生理学研究较多的是嗜酸粒细胞在气道高反应性中的作用 已知嗜 酸粒细胞可以释放主要碱蛋白 嗜酸粒细胞阳离子蛋白 嗜酸粒细胞神经毒素 嗜酸粒细 胞过氧化物 血小板激活因子和氧自由基等 这些具有气道上皮毒素和神经损伤作用的物 质可以造成哮喘病人不同层次的气道上皮损伤和脱落 从而暴露气道上皮神经末梢 使之 受损 引起胆碱能性超敏感性 从而诱发气道高反应性 气道炎症引起气道高反应性的机 制具有多重性 既有直接因素又有间接因素 主要包括以下几个方面 一 气道上皮炎性损伤 气道炎症除可以直接造成气道上皮的炎性损伤外 也可通过嗜酸粒细胞激活释放主要 碱性蛋白等上皮毒性物质间接损伤气道上皮组织 气道上皮损伤后主要通过以下机制诱发 气道高反应性 1 由于气道上皮的损伤和脱落暴露了气道上皮神经末梢并使之受损或处于易感状态 引起胆碱能性超敏感性而诱发气道高反应性 2 气道上皮的损害导致气道的纤毛清除功能减弱或消失 使吸入的变应原或刺激物不 能及时排除而大量沉积在气道粘膜表面 加剧了变应原和刺激物对气道的损伤 3 炎性损伤所导致的气道上皮受损 可以造成对水溶性分子的通透性增加 使沉积在 气道粘膜表面的变应原和刺激物的水溶性分子更易抵达支气管壁上的效应细胞 二 气道炎症引起粘膜水肿渗出增多 导致气道狭窄以及由狭窄造成的涡流 使吸 入的刺激物更易沉积在气道内 三 在气道上皮层受损的情况下 肥大细胞脱颗粒释放的芳香硫酸脂酶 透明质酸 酶等活性酶可破坏结缔组织层使刺激物很容易接近气道平滑肌上的受体 从而导致气道高 反应性 四 变应原诱发的气道炎症中 肥大细胞 嗜酸粒细胞 巨噬细胞被激活并通过细 胞膜磷脂的代谢而释放的各种炎性介质也可导致气道反应性增高 上述机理是气道炎症可诱发气道高反应性的初步探讨 炎性细胞尤其是嗜酸粒细胞在 气道高反应性发生中占有重要的地位 气道高反应性多发生在嗜酸粒细胞浸润以后 从而 提示了嗜酸粒细胞与气道高反应性之间的因果关系 用糖皮质激素制剂抑制嗜酸粒细胞浸 润和活性的同时也可抑制气道高反应性 进一步证实了嗜酸粒细胞与气道高反应性的关系 二 气道高反应性与神经系统的调节二 气道高反应性与神经系统的调节 在气道高反应性的发生过程中 植物神经系统的调节起着重要作用 其中 肾上腺素 能神经系统 a 肾上腺素能神经系统 胆碱能神经系统 非肾上腺素能非胆碱能神经系统 均参与气道高反应性的调节 一 一 肾上朦素能神经系统对气道高反应性的调节作用肾上朦素能神经系统对气道高反应性的调节作用 虽然到目前为止仍未能证实支气管平滑肌分布有交感神经纤维 但现代医学已经证实 人的肺与支气管内有大量的高密度 2 肾上腺素能受体 这些受体分布于肺和支气管内的 各种细胞中包括气道平滑肌细胞 而且也证实了刺激交感神经或兴奋 肾上腺能受体确实 能引起支气管扩张 研究证实在气道反应性增高的哮喘病人的气道平滑肌细胞上 2 肾上 腺素能受体的数目减少或受体功能减弱可以导致气道平滑肌的失弛缓状态 最近有人提出 受体功能转换 的假设 并认为哮喘病人的 肾上腺素能受体的功能转换所导致的病理 生理学改变在气道高反应性发生中起重要作用 二 二 a 肾上腺素能神经系统对气道高反应性的调节作用肾上腺素能神经系统对气道高反应性的调节作用 通过对人类支气管的肾上腺素受体的研究证实 气道内可能存有引起气管平滑肌收缩 的 a1 肾上腺素能受体 这些受体主要分布于小气道中 同时研究证实哮喘病人的气道平滑 肌对 a1 肾上腺素能受体的反应有所增加 而正常人对 a1 肾上腺素能却无反应 这可能是 哮喘病人导致气遭高反应性的原因之一 三 胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用三 胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用 迷走神经可引起支气管平滑肌收缩 腺体分泌增加等病理生理学改变 动物实验证实 给家兔和犬切断迷走神经后可以引起支气管的自主性扩张和对组胺刺激的反应性减弱 提 示了胆碱能神经系统参与了气道高反应性的调节 四 非肾上腺素能非胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用 四 非肾上腺素能非胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用 现代医学已证实 除肾上腺素能神经和胆碱能神经外 支气管组织中还分布有非肾上 腺素能非胆碱能神经系统 该系统主要释放多肽类递质 非肾上腺素能非胆碱能神经系统 主要分为抑制性神经和兴奋性神经二部分 刺激抑制性神经可以使之释放血管活性肽 从 而引起气管平滑肌松弛 而刺激兴奋性神经则可使之释放 P 物质等引起气道平滑肌收缩 根据目前的研究水平推测抑制性神经和兴奋性神经功能的平衡和失调在气道高反应性的发 生机制中具有重要作用 三 气道高反应性与支气管平滑肌异常三 气道高反应性与支气管平滑肌异常 支气管平滑肌本身的异常如平滑肌细胞敏感性增强 平滑肌细胞的增生与肥大 气道 的重塑等也可能在气道高反应性的发生起一定作用 一 气道平滑肌细胞的活性与气道高反应性 一 气道平滑肌细胞的活性与气道高反应性 气道平滑肌细胞的敏感性和活性增强与气道高反应性的关系非常密切 气道平滑肌细 胞受到刺激后可以激活蛋白激酶 C 信息通道 传递收缩信息而引起气道平滑肌痉挛 Benson 等的研究发现用乙酰甲胆碱等刺激气道平滑肌时 开始气道平滑肌并无收缩 但出 现蛋白激酶 C 活化和细胞活性增加 随着刺激的增加 平滑肌对乙酰甲胆碱的敏感性突然 加大 气道反应性突然增高 该过程还受到了钙离子浓度的影响 因此可以推测哮喘病人 的平滑肌细胞的活性增加的机理可能与蛋白激酶 C 的活化有关 并涉及到了细胞内钙离子 的浓度 哮喘病人的平滑肌细胞的蛋白激酶 C 信息通道的开放 细胞内钙离子浓度增加和 钙通道开放均可使哮喘患者的气道平滑肌处于无收缩的活性增加状态 此时虽然气道平滑 肌投有开始收缩 但平滑肌的细胞活性却明显增加 处于一触即发的高敏感状态 从而使 气道产生易激性 导致气道高反应性 此时即使轻微的刺激就可以诱发气道的痉挛 二 气道平滑肌肥大与气道高反应性 二 气道平滑肌肥大与气道高反应性 气道平滑肌增生是哮喘病人的重要病理学特征 目前研究发现由于哮喘患者的气道平 滑肌较正常人明显增厚肥大 可导致气道对某些刺激呈过度反应 从而引起气道高反应性 其机理主要与气道重塑 remodeling 有关 现已证实气道重塑与气道高反应性的形成有着密 切关系 由于气道炎症对气道的损害 可以导致气道上皮的损伤和脱落 脱落处纤维化 胶原沉积 基底膜增厚 气道平滑肌细胞增生 平滑肌束肥厚 气道平滑肌细胞向合成表 现型转化 形成气道重塑 由于气遭重塑后的气道平滑肌细胞数目增加 收缩能力增强 致使气道处于易激状态 同时由于管壁的增厚使管腔内径变小 导致气道阻力增大 上述 两种因素综合使哮喘病人的气道反应性增强 三三 气道平滑肌的类型与气道高反应性气道平滑肌的类型与气道高反应性 气道平滑肌主要分为单单位 single unit 和多单位 mult unit 两种类型 目前一些研究认 为正常人的气道平滑肌以多单位型为主 多单位型平滑肌无活电位 细胞间电阻很大 因 此兴奋传导慢 不易引起气道高反应性 而哮喘病人的气道平滑肌以单单位型为主 由于 单单位型平滑肌细胞间电阻小 兴奋传导快 对多种致痉物的收缩反应迅速而强烈 从而 导致气道处于高反应状态 此外气道平滑肌细胞还可分为收缩表现型和合成表现型 有关 这两种平滑肌细胞在气道反应性中的作用尚不清楚 第二节气道通气障碍与支气管哮喘第二节气道通气障碍与支气管哮喘 哮喘病人的气道通气功能障碍主要通过测定气道阻力的变化来体现出来 其主要病理 生理特征表现为可逆性的气道阻力增高 以呼气相更为明显 支气管平滑肌收缩 粘膜水 肿 腔内分泌物的增多可使气道内直径明显减少 使得每一次充分的呼吸之末气道提前关 闭 导致病人的肺活量下降 肺残气量增加 在哮喘急性发作时 有关呼气流量和流速的 全部指标均可降低 譬如第一秒用力呼气流量 FEVl FEV1 与预计值的百分比 FEVl FEV1 占肺活量百分比 FEVl FVC 以及最大呼气流量 PEF 均可下降 其下降水平与 哮喘的严重程度呈正比 支气管哮喘病人的气道阻塞所导致的气道通气功能障碍是可逆性 的 当吸入 2 受体激动剂等支气管扩张剂后可使上述指标显著改善甚至恢复正常 临床 上通常利用该特征用于支气管哮喘的诊断 称为支气管扩张试验 通过采用总体容积描记仪 body plethysmography 测定哮喘病人的气道阻力的改变 发现支气管痉挛不仅涉及到全部气道 且还发现支气管传导力 conductance 与弹性回缩力 elastic recoil 之间的关系发生了明显的变化 与正常人相比 在弹性回缩力相同的条件下 气道的传导力显著下降 过去一直认为支气管平滑肌痉挛引起的气道广泛狭窄是哮喘通气障碍的主要原因 但 近年来研究发现气道变应性炎症在影响气道通气功能方面比支气管平滑肌痉挛更为重要 气道平滑肌的增生也与气道通气障碍有着密切关系 在最近召开的迈阿密国际哮喘会议上 会后发表的会议公告已明确指出气道炎症是引起气道广泛可逆性阻塞的主要原因 一 气道炎症与气道通气障碍一 气道炎症与气道通气障碍 气道炎症的一般特征包括气道内的炎性细胞浸润 气道粘膜血管扩张 通透性增加和 粘膜水肿 气道粘液高度分泌等 而气道变应性炎症除具有以上特征外 还有气道内以嗜 酸粒细胞为主的炎性细胞浸润和气道上皮细胞的破坏及脱落性损伤 大量研究表明 无论 在哮喘的发作期还是在哮喘的缓解期 无论是重型哮喘 还是轻型哮喘 所有病人的气道 均存在不同程度的炎症反应 气道变应性炎症可造成气道粘膜水肿 气道内渗出增加和粘 液栓形成 上皮脱落和损伤 而致气道明显阻塞 严重影响气道通气功能 因此许多学者 认为气道变应性炎症在气道通气障碍中的危害可能大干气道平滑肌痉挛 是引起气道管腔 狭窄的主要原因 而单纯气道平滑肌痉挛而无气道炎症反应时 气道阻塞并不明显 某些 研究还发现哮喘病人症状发生时间有时与支气管平滑肌痉挛时间并不一致 提示气道平滑 肌痉挛对哮喘的发病并不是必需的 同时支气管软骨环的环状支撑力也大大地限制了气道 平滑肌的痉挛效应 气道变应性炎症对气道通气功能的影响比气道平精肌痉挛更大的依据还有 气道高 反应性是哮喘的特征 与气道变应性炎症关系密切而与支气管平滑肌关系不大 在迟发 相哮喘反应中 气道变应性炎症的危害明显大于支气管平滑肌痉挛 具有抗炎效应而无 直接缓解气道平滑肌痉挛作用的糖皮质激素制剂 可有效地改善哮喘症状 同时也可抑制 气道高反应性和迟发相哮喘反应 现在多数学者认为在支气管哮喘急性而短暂的发作期 通气障碍主要是由支气管平滑肌痉挛引起的 而在持续数小时以上的哮喘发作和慢性哮喘 中 气道变应性炎症是引起通气障碍的主要因素 因此 近年有关支气管哮喘发病机理研 究的重点已从支气管痉挛转向气道变应性炎症 二 气道平滑肌痉挛与气道通气障碍二 气道平滑肌痉挛与气道通气障碍 虽然近几年来在研究气道平滑肌的痉挛 舒张过程和阐明气道平滑肌的调控机制中有 了许多进展 但是有关气道平滑肌在支气管哮喘的病理生理学中的详细作用机制和在气道 通气障碍中的具体作用仍不清楚 由于获得适合病理生理 组织化学 生物化学和功能性 研究的哮喘病人的气道平滑肌非常困难 研究难以连续进行 而从正常人的气道平滑肌和 哮喘动物的气道平滑肌的研究结果来推论往往容易产生误解 因此有关气道平滑肌与支气 管哮喘关系的研究一直没有定论 一 气道平滑肌痉挛的机理 一 气道平滑肌痉挛的机理 气道平滑肌痉挛的机理是相当复杂的 其涉及到了平滑肌细胞的介质受体 钙通道和 钾通道的调控等 其机理主要与以下两种酶的激活有关 1 肌醇 1 4 5 三磷酸酯 IP3 的激活研究证实在钙离子从胞内释放引起气道平滑肌 痉挛的过程中 IP3 的激活起着关键作用 大多数炎性介质与气道平滑肌细胞表面的介质 受体包括组胺 LTD4 缓激肽 速激肽和前列腺素的介质的受体经 G 蛋白一磷脂酶 C 偶 联而导致 IP3 的合成 2 蛋白激酶 C 的激活 蛋白激酶 C Protein kinase C PKC 的激活可以诱发气道平滑 肌痉挛 特别是可以引发持续性的气道平滑肌痉挛 这可能对于慢性哮喘是非常重要的 现已证实至少有 12 种以上的蛋白激酶 C 的同功酶 识别这些同功酶对于阐气道平滑肌痉 挛的机理和了解这些同功酶是否在哮喘病人气道内有异常表达是重要的 各种同功酶有着 不同的组织结构和不同的功能 这些同功酶通常分为 3 组 A 组 为钙依赖型同功酶 包括 PKCa PKCpI PKC 和 PK B 组 为非钙依赖型同功酶 包括 PKC PK PKC 和 PKC C 组为非典型同功酶 包括 PKCA PKC PKc 和 PKC 研究证实多种同功酶参与了气道平滑肌的调节 二 气道平滑肌痉挛是引起气道通气障碍的主要原因之一 二 气道平滑肌痉挛是引起气道通气障碍的主要原因之一 虽然关于支气管哮喘病人对致痉物收缩反应异常的方式尚无定论 但是从目前的研究 来看 不是与气道收缩反应增加有关 就是与气道对致痉物的敏感性增强有关 研究证实 虽然气道平滑肌痉挛的本身就可以引起气道通气障碍 但近年来的许多作者认为气道炎症 对气道通气障碍的影响要比气道平滑肌痉挛更为重要 并认为气道平滑肌痉挛和气道平滑 肌增生是加重气道炎症引起的气道通气障碍的主要因素 三 气道平滑肌增生与气道通气障碍三 气道平滑肌增生与气道通气障碍 气道平滑肌增生是支气管哮喘的主要病理生理学改变之一 气道平滑肌增生与气道炎 症及气道平滑肌痉挛一道形成了引起气道通气障碍的三大主要因素 经典的观点认为支气 管哮喘是一种气道功能紊乱性疾病 现已证实哮喘病人的气道有着明显的气道组织结构的 改变 通过对慢性哮喘病人的尸检证实 除了气道内有着明显的炎性改变外 还存在着气 道上皮下的纤维化 气遭平滑肌细胞的增生和肥大导致的气道平滑肌增厚 与正常人的气 道平滑肌相比 哮喘病人的气道平滑肌的细胞数量可增加 2 3 倍 临床通 过病理学研究也发现在给予有效而充分的气道抗炎治疗后仍然有着临床症状和气道高 反应性的哮喘病人的气道的平滑肌肌层增生 管壁增厚 气道平滑肌的增生一方面可以使 气道平滑肌的收缩力增强 对致痉物易产生过激收缩反应 另一方面气道平滑肌的增生可 使气道管壁增厚 气道内径减少 导致气道通气障碍 气道平滑肌增生的详细机理目前尚 不清楚 初步认为与气道内的炎性介质和多种细胞生长因子有关 如组胺 前列腺素 白 细胞三烯 神经肽 内皮素一 1 腺苷 血小板衍生的生长因子 表皮生长因子 白细胞 介素 1 纤维母细胞生长因子和转录生长因子等均不同程度地参与了气道平滑肌增生的调 控 第三节迟发相哮喘反应与气道炎症第三节迟发相哮喘反应与气道炎症 吸入变应原进行特异性支气管激发试验可以模拟哮喘的发作 这种模拟发作是研究支 气管哮喘的发病机制 病理生理学和免疫学的良好模型 在有关支气管哮喘基础研究越来 越受到重视的今天 大量的观察研究是借助特异性支气管激发试验而完成的 通过观察特 异性支气管激发试验后的速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应的特征来探讨支气管哮喘的病 理生理学 免疫学改变 这对于阐明和推测支气管哮喘的发病机制具有较大的实用价值 在 70 年代以前 有关支气管哮喘的研究均以特异性支气管激发试验后的速发相哮喘反 应作为支气管哮喘发病机制的研究实验模型 速发相哮喘反应是指吸入变应原后数分钟至 1 小时出现的气道通气障碍反应 现已证实在速发相哮喘反应中 影响气道通气功能的主 要是气道平滑肌痉挛 而气道炎症的影响并不重要 由于现代研究已证实气道炎症是支气 管哮喘的主要病理学特征 从而提示速发相哮喘反应并不能全面的反映支气管哮喘的病理 生理学特征 因此有人对过去把速发相哮喘反应作为研究支气管哮喘的典型模型提出质疑 近年一些实验室发现迟发相哮喘反应可反映哮喘的许多特征如气道变应性炎症 气道高反 应性等 并认为迟发相哮喘反应是实验室研究支气管哮喘的更好模型 从目前的研究来看 迟发相哮喘反应主要有以下特征 1 通常在吸入变应原的数小时至数 10 小时出现气道通气障碍的症状或肺通气指标下 降等 2 在迟发相哮喘反应发生时 肺泡灌洗液中炎性细胞 特别是嗜酸细胞和巨噬细胞的 数目明显增加 3 迟发相哮喘反应发生时 气道内某些与炎症有关的细胞因子 粘附分子和炎性介质 的浓度增加 4 证实了迟发相哮喘反应发生时可伴有气道高反应性 并且气道高反应性可以持续数 天 数周甚至数月 5 具有气道抗炎效应的糖皮质激素可以有效地改善慢性哮喘病人的症状 同时也可以 抑制迟发相哮喘反应 而无抗炎效应的 肾上腺素受体兴奋剂仅能缓解哮喘急性期症状 不能抑制迟发相哮喘反应 从上述迟发相哮喘反应的特征分析 可以认为迟发相哮喘反应与气道炎症 气道高反 应性有密切关系 从图 8 1 可看出迟发相哮喘反应的症状主要通过气道炎症和气道高反应 性表现出来 而气道炎症是迟发相哮喘反应和气道高反应性发生的基础 糖皮质激素可以 抑制气道炎症 又可防止迟发相哮喘反应和气道高反