高血压低血钾

内分泌性高血压的诊断及治疗,概 述,高血压是目前世界上最常见的心血管疾病我国在1991年高血压的患病率11.26继发性高血压占：10其中原醛在高血压人群中的患病率10%,内分泌系统疾病所致高血压,甲亢,柯兴综合征,嗜铬细胞瘤,醛固酮,Liddle综合征,收缩压升高脉压差增大,钾向细胞内转移,血钾低钾周瘫,血压轻中度舒张压,皮质醇、皮质酮,异位ACTH、肾上腺皮质癌,发作性血压升高200/120mmHg,儿茶酚胺促进钾进细胞肾素、醛固酮分泌,原醛,继醛,肾素瘤,假性醛固酮增多,血钾,高血压、低血钾,原发性高血压,利尿剂,低血钾,病史,停利尿剂,血钾恢复,继发性高血压,肾性,血管性,内分泌性,病史,肾活检,肾动脉狭窄,多发性大动脉炎,四肢动脉血压血管杂音血管造影,血钾低,Renin,Angiotensinogen,AT-1,AT-2,ACE,Ald,Renal Na+ retention,Circulating blood volumn,Renal perfusion pressure,Juxtaglomerular cells,Catecholamines,Macula densa “feedback”,K+ balance,Renal K+ excretion,RAS-AXIS AND POTASSIUM-ALD NEGATIVE-FEEDBACK LOOP,原发性醛固酮增多症,肾上腺皮质球状带的肿瘤或增生引起醛固酮分泌增加，导致水钠潴留，血容量增加，电解质紊乱的一类疾病。本病以高血压和低钾血症为主要表现，好发于30-50岁，女性多于男性。,发病机理,血中醛固酮浓度过高，引起肾小管吸收与排出电解质的平衡紊乱而致病，同时也有各种组织细胞内钠，钾代谢的平衡失调。由于醛固酮有促进肾小管细胞吸收钠的作用，并通过Na+-K+交换与Na+-H+交换，将K+及H+排入尿中。因此醛固酮增多时，一方面高血钠，另一方面是低血钾与碱中毒。与此同时，机体有水分潴留，细胞内Na+增加。,醛固酮瘤：最多见，占70-80%，多为一侧腺瘤。特发性醛固酮增多症（简称特醛症），约占10-20%，为双侧肾上腺球状带增生，有时伴有结节。糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA）又称ACTH依赖性醛固酮增多症。此症给予小剂量（0.5-2.0mg）地塞米松，1-2周后可改善症状。,病 因,原发性肾上腺皮质增生(PAH)：约占1%，病理形态上与特醛症相似，可为双侧或单侧增生，生化特征与醛固酮瘤相似。醛固酮癌：少见，1%。家族性醛固酮增多症（FH），此症分两型，即FH-1和FH-2。FH-1即为GRA，FH-2为常染色体显性遗传，其醛固酮高分泌既可由肾上腺皮质增生引起，也可由醛固酮瘤引起，该型不能被地塞米松抑制。异位醛固酮分泌腺瘤和癌：少见，可发生于肾内的肾上腺残余组织肿瘤或卵巢肿瘤。,特 点,轻中度血压升高，一般降压药效差低血钾、高尿钾尿pH偏碱性，碱血症低肾素、高醛固酮血症,高血压：早期可仅有高血压，无低血钾（只有50%的腺瘤和17%的增生病人血钾160179/100109mmHg）、2期(血压180/110 mmHg)、药物抵抗性高血压、高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾、高血压伴有肾上腺意外瘤、有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压病人，以及原醛症患者一级亲属的所有高血压病人中运用血浆醛固酮与肾素比值(plasma aldosterone-renin ratio, ARR) 进行筛查；2、选择口服钠负荷试验、盐水输注试验、氟氢可的松抑制试验或卡托普利试验作为确诊或排除原醛症的依据；,3、对所有诊断原醛症的病人均应做肾上腺CT扫描以鉴别其亚型分类及定位，并除外肾上腺皮质癌；认为MRI在原醛症亚型的诊断方面并不强于CT，且价格贵，分辨率差。4、对20岁以下确诊为原醛症、有原醛症或有年轻人卒中家族史的患者则应做基因检测以确诊或排除GRA。,治 疗,如确诊为单侧醛固酮瘤或单侧肾上腺增生，则应行腹腔镜单侧肾上腺手术切除术；如病人不能手术或为双侧肾上腺增生，则用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，螺内酯作为一线用药，而依普利酮作为选择用药。对GRA 病人，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素治疗以纠正高血压和低血钾。其他药物如CCB、ACEI、ARB仅有在少数原醛症病人中使用的报告，一般认为它们可降血压，但无明显拮抗高醛固酮的作用；醛固酮合成酶抑制剂在将来可能会被使用。,指南推荐：,一）：手术治疗醛固酮瘤的根治方法为手术切除。特发性增生者以往作大部分肾上腺切除术（一侧全切除，另一侧大部分切除），但手术效果差，目前倾向于采用药物治疗。,二）：药物治疗 凡确诊特醛症GRA，手术治疗疗效不佳的病人宜采用药物治疗，而不愿意手术或不能耐受手术的醛固酮瘤患者亦可用药物治疗，使症状得到控制。（一）：醛固酮拮抗剂,1： 螺内酯（安体舒通） 小剂量维持，有些病人仅需40mg/日即可维持疗效。 如血压控制不满意者可加用其他降压药。2：坎利酮（canrenone）临床开始试用3：eplerenone，临床开始试用。,（二）：阿米洛利（amiloride）和氨苯蝶啶 阿米洛利能阻断肾远曲小管的钠通道，具有排钠潴钾作用。初始剂量为10-20mg/日，必要时可增至40mg/日，分次口服。对特醛症病人如血压控制不满意可加用其他降压药。 氨苯蝶啶可减少肾远曲小管的重吸收，减少钠钾交换，可改善低血钾，但对降压无帮助。,三）：钙通道阻滞剂 有报道用硝苯地平氨氯地平能有效改善原醛症的临床表现。 四）：血管紧张素转换酶抑制剂 可使特醛症病人醛固酮分泌减少，改善钾平衡和控制血压，常用卡托普利依那普利等。 五）：赛庚啶 为血清素拮抗剂，可使特醛症病人醛固酮水平降低，但临床治疗疗效尚不肯定。,六）：地塞米松 用于治疗GRA病人，起始剂量为2mg/日，症状及生化改变恢复正常后逐渐减量至0.5mg/日，长期维持。七）阻断醛固酮合成药 酮康唑氨鲁米特，二药副作用较大，长期应用疗效尚待观察。,继发性醛固酮增多,肾动脉狭窄：血管杂音、肾动脉造影失盐性肾病：肾功能损害重，多伴酸中毒肾素瘤：发病年龄青、高血压重、肾素活性明显升高、CT或者血管造影,肾小球球旁细胞瘤血压升高明显低钾性碱血症血浆肾素活性明显升高醛固酮水平升高影像学检查 手术治疗可痊愈,肾 素 瘤,假性醛固酮增多症常染色体显性遗传疾病编码远端肾小管的钠通道蛋白基因突变，钠重吸收增加。与原醛相比：尿pH正常 RAS系统受抑制 氨体舒通治疗无效 氨苯蝶啶治疗有效,Liddle 综合征,原发性醛固酮增多症、肾素瘤及Liddle综合征鉴别点,肾上腺皮质激素合成途径示意图,胆固醇,孕烯醇酮,孕 酮,11-去氧皮质酮,皮质酮,醛固酮,17-羟孕烯醇酮,17-羟孕酮,11-去氧皮质醇,皮质醇,去氢表雄酮,雄烯二酮,睾酮,雌二醇,17-羟化酶,11-羟化酶,皮质素,11-HSD,高血压、低血钾,醛固酮增多症,血、尿醛固酮,尿钾,血浆肾素活性,原发性醛固酮增多症？,醛固酮分泌不受抑制,功能试验,继发性醛固酮增多症,原发性醛固酮增多症,Cushing 综合征,先天性肾上腺增生症：17-羟化酶缺乏症 11-羟化酶缺乏症,11-HSD,血管性 失盐性肾病 肾素瘤,Liddle 综合征,原发性高血压排钾使用利尿剂,嗜铬细胞瘤,pheochromocytoma,51,肾上腺,部位：左右各一个，各位于肾脏上方左侧扁平，呈三角形右侧 呈半月形 球状带 分泌醛固酮 皮质 束状带 分泌皮质醇 网状带 分泌少量性激素 肾上腺素 髓质 分泌儿茶酚胺 去甲肾上腺素 多巴胺,52,肾上腺髓质,位于肾上腺最宽阔部位的中央，仅小部分延伸到肾上腺周围狭窄的部位，约占整个腺体重量的1/10，细胞成堆或成束包绕在血管周围，由于所含颗粒可被铬酸 染成棕色，故称嗜铬细胞。肾上腺髓质也含有一些交感神经节细胞。肾上腺髓质和交感神经系组织同源分泌邻苯二酚胺类激素。,53,嗜铬细胞瘤,起源于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节或其他部位的嗜铬组织的肿瘤。由于瘤组织可阵发性或持续性地分泌多量的去甲肾上腺素和肾上腺素，以及微量的多巴胺，临床上常呈阵发性或持续性高血压、头痛、多汗、心悸及代谢紊乱症候群。,54,发病情况,嗜铬细胞瘤是极为罕见的继发性高血压，占高血压的0.05-0.1%。女性男性可发生于各种年龄，以青、中年多见。儿童高血压中，此病发病率相对较高。家族性嗜铬细胞瘤约占5%，为常染色体显性遗传。可表现为单独的嗜铬细胞瘤，也可同时伴有其他异常如多发性内分泌腺IIa和IIb，Reckling-hausn神经纤维瘤。,55,发病情况,嗜铬细胞瘤80-90%位于肾上腺髓质，发生于非肾上腺组织的约占5-15%，发生于胸部的占5%。髓外主要分布于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处主动脉旁的嗜铬体（Zuckerkandl器）。更少见的部位有肾上极、肾门、肝门、肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛、近胰腺处、髂窝或近髂窝血管处、卵巢内、膀胱内、直肠后、脊柱旁、颈部（颈总动脉分叉处颈动脉体）或颅内（迷走神经分支处）。,56,病理解剖,嗜铬细胞瘤大多数为良性，约占90%，恶性占10%，多数是在尸检中发现的。成人中80%为单个单侧，单个肿瘤多发生于右侧。家族性嗜铬细胞瘤常为双侧和多源性，家族性肾外嗜铬细胞瘤少见。儿童中双侧及肾上腺外嗜铬细胞瘤的发生率较成人多见。,57,病理解剖,嗜铬细胞瘤良性者包膜薄，表面光滑，棕红色，切面呈颗粒状，瘤体中有坏死、囊性变、出血。镜下为多角形、大小不一的细胞，可有梭形和双核，排列紧密，胞浆内富含颗粒，苏木紫伊红染色呈蓝红色，其中含肾上腺素和去甲肾上腺素。易被重铬酸钾染色。瘤细胞外有丰富的血管网。恶性者细胞排列不规则，有细胞分裂象，包膜、肾上腺静脉中有瘤细胞浸润，可见瘤栓。转移较早发生，可见于肝、骨、胸膜、肺、肠及主动脉、肠系膜、胸纵隔、颈部淋巴结中。髓质增生多见于双侧，也有单侧者，腺体较大，镜下见细胞较正常者略大，侵入皮质。,58,病理生理,肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌去甲肾上腺素和肾上腺素，以前者为主。家族性者以分泌肾上腺素为主。肾上腺外的嗜铬细胞瘤，除主动脉旁嗜铬体外，只产生去甲肾上腺素，不能合成肾上腺素。嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素，还可释放嗜铬粒蛋白至血中，血中可测得此物质的高浓度。,59,临床表现,表现与肿瘤分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素的量、比例和释放方式有关。症状常呈突发性，发作难以预料。常见有头痛、多汗、心悸（伴或不伴心动过速），尚有苍白、恶心、震颤、无力虚脱、焦虑、上腹痛、胸痛、呼吸困难、面红等。,60,临床表现,高血压：阵发性占45% 持续性占50% 血压正常占5%阵发性高血压具有特征性，每因精神紧张、弯腰、排尿、手术后等可诱发，血压骤然升高，可达300/180mmHg，一般在200-240/140-150mmHg之间，伴有心悸、心动过速（少数为心动过缓），剧烈头痛、头晕，震颤、苍白、多汗、乏力、胸闷、气促、呼吸困难。还可有恶心、呕吐、上腹痛、视力模糊、精神紧张，严重者可并发肺水肿、心力衰竭、脑中风或休克而死亡。发作持续时间约为数分钟，多少于15分钟，长者可达16-24小时。持续性高血压表现与高血压病相似，不同之处有儿茶酚胺分泌过多的表现。,61,临床表现,代谢异常：儿茶酚胺使体内耗氧量增加，基础代谢率增加，达30-100%，但T4正常。发作时有发热，体温升高12。体重下降。可诱发冠状动脉粥样硬化。可伴有甲旁亢出现高血钙，常提示家族性嗜铬细胞瘤。低血压休克。腹部肿块。消化道症状：腹痛、腹胀、便秘、胆石症等。膀胱肿瘤。,62,临床表现,高代谢综合征：氧化游离脂肪酸升高。高血糖综合征：个别似糖尿病，血糖高。低血糖综合征：少见儿茶酚胺刺激血糖升高，使胰岛素分泌过度，引起低血糖；肿瘤转移到肝使胰岛素释放增多所致。红细胞增多症：分泌促红细胞生成素样物质，刺激骨髓，使红细胞增多。,63,儿童嗜铬细胞瘤,起病急，有急性高血压与高血压脑病的表现。有家族倾向，多位于肾上腺外瘤，多发生与双侧，恶性机率高于成人。男性多于女性。多呈持续性高血压，剧烈头痛、视力下降、消瘦。,64,伴随临床综合征,此病可伴随其它内分泌肿瘤，称为多发性内分泌（MEN）综合症。嗜铬细胞瘤可同时伴有甲状腺髓样癌和甲状旁腺功能亢进。IIa包括嗜铬细胞瘤（双肾上腺，偶见髓外组织）、甲状腺髓样癌和甲旁亢。IIb包括嗜铬细胞瘤（或肾上腺髓质增生）、甲状腺髓样癌、神经瘤等。而甲旁亢少见。,65,检查,测定血浆或尿中儿茶酚胺的浓度，最可靠。发病时可增高数倍数十倍。24小时尿3甲基4羟基苦杏仁酸（VMA）可靠率90，其特异性高，敏感性低。发作时阳性率高。9mg/24h尿24小时尿肾上腺素和去甲肾上腺素的测定。特异性97。肾上腺素50ug/24h尿，去甲肾上腺素100ug/ 24h尿。24小时尿中甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）的总和。血清嗜铬颗粒A,66,药理试验,激发试验：常于血压正常或发作的间期进行。1.胰高血糖试验2.磷酸组织胺试验3.洛胺试验抑制试验：用于血压大于160/90mmHg或血浆儿茶酚胺在12mg/l，可疑者。1.可乐定试验2.酚妥拉明试验,67,诊断,阵发性高血压或持续性高血压伴有阵发性加重。发作性心悸、头痛、多汗三联征。高血压伴有体位性低血压。发现肾上腺占位原因不清者。,68,诊断,诊断必须建立在24小时尿儿茶酚胺或其代谢产物升高的基础上。对阵发性或持续性高血压的病人进行适时采集24小时尿标本定量测定对诊断有支持作用。,69,诊断依据,血浆中或尿中游离儿茶酚胺高浓度或尿中儿茶酚胺代谢产物高浓度。应用影像学技术，如CT、MRI、 131I -间位碘苯甲基胍（ 131IMIBG ）进行定位诊断。,70,定位诊断,X线平片静脉肾盂造影膀胱镜逆行肾盂造影 较大肿瘤肾周围充气造影断层片CT 86-100%MRI 100%B超 70-95%131IMIBG静脉导管测定不同部位的血儿茶酚胺含量,71,诊断标准（ 1980，日本 ）,具备一的症状和二的大部分条件，同时必须具备三五条者可作出诊断一、波动性高血压1.发作型：血压波动于正常与高血压之间2.持续性：在高血压基础上的激烈变化3.因俯卧、仰卧、饱食、排便等诱因使血压波动，血压升高时出现搏动性头痛、频脉、出汗、苍白、四肢冷、视力障碍。4.一般抗高血压药物治疗无效，但及阻滞剂有效。,诊断标准,二、蛋白尿、尿糖阳性；白细胞增多；高脂血症、血糖高；GGT异常，与肾功能成比例的眼底异常，BMR上升。三、血尿儿茶酚胺浓度升高。四、尿中儿茶酚胺代谢产物如甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素及香草基杏仁酸等排出增加。五、经静脉肾盂造影、超声检查、腹部CT等证实存在肿瘤。,75,治疗,首选手术切除。内科治疗：阻滞剂： 酚卞明、哌唑嗪等，术前不少于2周阻滞剂：先用阻滞剂降压后，有心律失常和心动过速时。钙拮抗剂：尼卡地平儿茶酚胺合成抑制剂：洛胺酸羟化酶抑制剂甲基间洛胺酸,76,糖皮质激素的作用,对物质代-促进分解代谢：促进蛋白质分解，抑制其合成；加强糖异生