CN101791427A具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化材料及其制备方法和应用

CN101791427ACN101791427A具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化 材料及其制备方法和应用材料及其制备方法和应用 10 申请公布号101791427A 43 申请公布日xx 08 04101791427A 101791427A 21 申请号xx10101118 5 22 申请日xx 01 26A61L27 02 xx 01 A61K6 027 xx 01 71 申请人南京工业大学地址210009江苏省南京市中山北路200号 72 发明人许仲梓林青陆春华李延报兰祥辉 74 专利代理机构南京天华专利代理有限责任公司32218代理人徐冬 涛袁正英 54 发明名称具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化材料及其 制备方法和应用 57 摘要本发明涉及一种具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固 化材料及其制备方法和应用 是将纳米二氧化硅粉体与氢氧化钙按 摩尔比为 1 4 的比例混合制备碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体 再配制调和液 最后将调和液加入碱性激发纳米二氧化硅自固化 粉体中 其中调和液体积与碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体质量 的比为 1 3 1ml g 搅拌形成塑性浆体 本发明的材料具有 生物活性优良 任意塑性 可注射 自固化 逐步降解和负载药物 的特性 该材料可以诱导类骨磷灰石的形成 能与骨组织形成键合 该材料制备方法简单 固化性能和注射性 能可调控 该材料可以应用于骨 牙组织缺损的修复填充和微创治疗 同时也可 以负载药物 51 Int Cl 19 中华人民共和国国家知识产权局 12 发明专利申请权利要求书1页说明书6页附图1页 101791427A 10 1791427A101791427A101791429A1 1页21 一种碱性激发纳米二氧化 硅自固化粉体 其特征在于由氢氧化钙和纳米二氧化硅组成 其中 氢氧化钙和纳米二氧化硅的摩尔比为 1 4 1 2 根据权利要求1所述的碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体 其特征 在于所述的纳米二氧化硅的粒径为5 200nm 3 一种具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化材料 其特征在 于由碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体和调和液组成的塑性浆体 其中调和液体积与碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体质量的比为1 3 1ml g 4 根据权利要求3所述的自固化材料 其特征在于所述的调和液为去 离子水 模拟体液 无机盐溶液或有机溶液中任意一种 5 根据权利要求4所述的自固化材料 其特征在于所述的无机盐溶液 为钙的碳酸盐 硫酸盐 氯化盐或磷酸盐的溶液 或者为钠的碳酸 盐 硫酸盐 氯化盐或磷酸盐的溶液 所述的有机溶液为壳聚糖 聚乙烯醇 威兰胶 明胶或透明质酸 6 根据权利要求4所述的自固化材料 其特征在于无机盐溶液的浓度 为0 5 100g ml 有机溶液的浓度为0 1 5g ml 7 一种制备如权利要求3所述的生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固 化材料的方法 其具体步骤如下 1 碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体的制备以分析纯氢氧化钙和纳 米二氧化硅为原料 将氢氧化钙和纳米二氧化硅按摩尔比为1 4 1 的比例配料 机械混合后 即得到碱性激发二氧化硅自固化粉体 2 自固化材料的制备按调和液体积与粉体质量比为 1 3 1ml g 的比例混合均匀 调成糊状 即成塑性浆体 为具有生物活性碱性 激发纳米二氧化硅自固化材料 8 一种权利要求1所述的生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化材料 在人体骨 牙组织缺损填充修复和微创治疗中的应用 权利要求书101791427A101791429A1 6页3具有生物活性碱性激发纳 米二氧化硅自固化材料及其制备方法和应用发明领域 0001 本发明 涉及一种具有生物活性的碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体 以及 含有此粉体的一种生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化材料及其 制备方法和用途 更具体地说涉及人体骨和牙组织缺损填充修复的生物活性自固化材 料及其制备方法 及其在骨科 牙科和微创治疗中的应用 属于生物医用材料领域 背景技术 0002 随着世界人口老龄化伴随而来的骨质疏松等骨疾病 以及由于运动 事故和肿瘤切除造成的骨缺损与日俱增 其中大 部分骨缺损需要使用骨修复或替换材料 在我国这样一个人口大国 随着人口老龄化 中青年创伤增加及科 技的发展 对于骨 牙组织修复材料的巨大需求不言而喻 但是 到目前为止 还没有任何一种骨修复材料能够真正与人体组 织匹配 其都存在着一定的缺陷 随着年龄的增长 人体的机能下降 学者普遍认为未来医用生物材 料的发展的方向关键是如何实现组织的再生 实现组织的再生 关键是激发机体的自我修复功能 即要通过医用 生物材料控制组织内的祖母细胞或干细胞的增值和分化 Hench Jou rnal offtheEuropean CeramicSocietyxx 29 7 1257 1265 0003 在众多的硬组织修复材料中 研究发现生物活性玻璃具有生 物活性 表面诱导磷灰石 能与骨形成骨性连接 具有较好的骨组 织键合能力 同时也具有调节和激活骨细胞的功能 实现骨的再生 然而 生物活性玻璃在应用方面还存在一些问题 如生物活性玻璃 一般以块材使用 在手术过程中 需要对材料或者对组织进行切削 处理 使材料和修复处尺寸匹配 这样会带来组织的二次缺损和周 围组织的损伤 限制了其在硬组织修复方面的广泛应用 尤其是微 创治疗领域 0004 大量研究发现 生物活性玻璃与骨组织键合能力基于其表面 的硅羟基诱导类骨磷灰石在材料表面的沉积 同时 释放出来的钙 硅离子能与骨母细胞作用 激活细胞基因表 达 促进成骨细胞的增值和分化 实现了骨的再生 由此可以 诱导磷灰石形成和促进人体骨细胞增值 分化是某些含 钙 硅组分生物活性材料的共同特性 这为开发具有生物活性自固化材 料提供了科学依据 0005 硅酸三钙 生物活性硅酸三钙自固化材料 制备方法及用途 申请号xx10025824 5 硅酸二钙 一种原位自固化生物活性材料 制备及应用 专利号Z1xx10067419 5 是波特兰水泥中最主要的成分 加入适量的调和液制备的糊状物具有任意塑性 自固化的特点 研究表明硅酸三钙和硅酸二钙与生物活性玻璃类似 其表面也能诱 导磷灰石的形成 具有优良的生物活性 能与骨形成键合 最新研究显示 硅酸三钙和硅酸二钙不仅具有优良的生物活性 还 具有适度的钙和硅离子的释放 对骨细胞的增值和分化也具有促进 作用 验证诱导磷灰石形成和促进人体骨细胞增值 分化是某些含钙 硅组分生物活性材料的共同特性 硅酸三钙和硅酸二钙可以作为人体骨 牙组织缺损填充修复的生物活 性材料 但是硅酸三钙和硅酸二钙依然存在某些缺陷 一方面 硅酸三钙和 硅酸二说明书101791427A101791429A2 6页4钙较难制备 制备硅酸 三钙和硅酸二钙分别需要在1200 和1450 的高温下进行 而且硅 酸三钙和硅酸二钙的晶型在极冷的过程中易发生转变 并且较难控 制 另一方面 硅酸三钙和硅酸三钙的水化固化过程进展较慢 固 化需要较长的时间 不能较好地适应骨科临床应用 0006 纳米二氧化硅具有巨大的比表面积 表面存在大量的硅羟基 因此 纳米二氧化硅具有较高的活性 在水和碱 如氢氧化钙等 的 作用下生成与硅酸三钙和硅酸二钙水化产物类似的水化硅酸钙凝胶 纳米二氧化硅和氢氧化钙的自固化粉体 加入适量的调和液制备的 糊状物同样具有任意塑性 自行固化等特点 当纳米二氧化硅在水和氢氧化钙的作用下 纳米二氧化硅的网络结 构解聚 与氢氧化钙形成水化硅酸钙凝胶 随反应的进行 水化硅 酸钙凝胶聚合固化 形成具有大量微孔和强度的固化体 其与硅酸三钙和硅酸二钙相似 能诱导类骨磷灰石的形成 能与骨 形成键合 也具有优良的生物活性 氢氧化钙和纳米二氧化硅的固化体在模拟体液 SBF 中浸泡 材料表 面首先溶解 Ca2 和SiO44 进入溶液 表面形成富含Si OH的网络凝胶层 随浸泡时间的延长 固化体重残余的Ca OH 2与模 拟体液 SBF 中的HCO3 反应 在表面沉积碳酸钙 同时无定型磷酸钙以表面形成的Si OH为形核位点沉积于材料表面 随表面与模拟体液 SBF 中的HPO42 CO32 等离子的作用 碳酸盐的沉积逐渐停止 无定型磷酸钙不断沉积 并转化成晶型的类骨磷灰石 类骨磷灰石的形成从而保证了与人体骨组织中的胶原键合和外延的 生长 能与骨组织形成键合 具有优异的生物活性 氢氧化钙激发纳米二氧化硅骨水泥是一种新型的骨 牙组织缺损填充 修复的生物活性自固化材料 其在骨科 牙科和微创治疗等方面将 有良好的应用优势和前景 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种碱性激发纳米二氧化硅自 固化粉体 本发明的另一目的是提供一种含有上述粉体的具有生物 活性的碱性激发纳米二氧化硅自固化材料 本发明还有一目的是提 供上述具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化材料的制备方法 本发明还有一目的是公开上述生物活性碱性激发纳米二氧化硅自 固化材料的应用 以满足骨 牙组织缺损填充修复和微创治疗方面的 需要 0008 本发明的技术方案为一种具有生物活性的碱性激发纳米二氧 化硅自固化粉体 其特征在于由氢氧化钙和纳米二氧化硅组成 其 中 氢氧化钙和纳米二氧化硅的摩尔比为 1 4 1 0009 优选所述的纳米二氧化硅的粒径为5 200nm 更优选纳米二氧化硅的粒径为20 30nm 本发明所用的纳米颗粒直径越小越有利于塑性浆体的水化和凝结速 度 0010 本发明的纳米二氧化硅可以为购买医用级纳米二氧化硅 也 可以优选采用正硅酸四乙酯为原料水解制备的无定性的纳米二氧化 硅 其制备方法如下 0011 将正硅酸四乙酯加入到无水乙醇中 其 中正硅酸四乙酯的摩尔量与无水乙醇的体积比为1 2 5mol L 在70 80 的水浴中水解1 3小时 室温下成化1 7天 后 置入40 50 的真空烘箱中干燥 干燥后的样品在150 200 下热处理5 8小时 去除所有有机成份 样品冷却后 即得到平均粒径为100 200nm的无定型纳米二氧化硅 粉体 再通过振动磨研磨5 8小时 可制备粒径在20 30nm的无定型纳米 二氧化硅 0012 本发明还提供了一种具有生物活性碱性激发纳米二氧化硅自 固化材料 其特征在说明书101791427A101791429A3 6页5于由上述 的碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体和调和液组成的塑性浆体 其 中调和液体积与碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体质量的比为1 3 1ml g 拌合后形成可注射的塑性浆体 塑性浆体对骨 牙组织缺 损进行修复填充 塑性浆体可原位固化形成固化体 0013 上述的调和液为去离子水 模拟体液 SBF 无机盐溶液或有 机溶液中任意一种 优选所述的无机盐溶液为钙的碳酸盐 硫酸盐 氯化盐或磷酸盐溶 液 或者为钠的碳酸盐 硫酸盐 氯化盐或磷酸盐溶液 所述的有 机溶液为壳聚糖 聚乙烯醇 威兰胶 明胶或透明质酸 0014 上述无机盐溶液浓度为 0 5 100 g ml 有机溶液的浓度为 0 1 5 g ml 0015 本发明还提供了上述的生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固 化材料的方法 其具体步骤如下 0016 1 碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体的制备 0017 以分析纯氢氧化 钙和纳米二氧化硅为原料 将氢氧化钙和纳米二氧化硅按摩尔比为1 4 1的比例配料 机械混合后 即得到碱性激发二氧化硅自固化 粉体 0018 2 自固化材料的制备 0019 按调和液体积与粉体质量比为 1 3 1ml g的比例混合均匀 调成糊状 即成塑性浆体 为具有生物活性 碱性激发纳米二氧化硅自固化材料 0020 其中调和液的配制为调和液消毒后 密闭在消毒瓶中 备用 0021 本发明还提供了上述生物活性碱性激发纳米二氧化硅自固化 材料用于人体骨 牙组织缺损填充修复和微创治疗 同时在应用中可 负载药物 0022 本发明的碱性激发纳米二氧化硅自固化材料可用于各种原因 引起的骨 牙组织的缺损 骨延迟愈合的填充修复 创伤骨折中骨折 愈合促进剂 四肢骨延长术中骨组织的生长填充加速剂 股骨头坏 死用修复材料 脊柱压缩性骨折中骨缺损填充或椎体强度强化材料 椎体矫形 融合植入材料 椎体减压植骨材料 关节翻修用材料 钢板 螺钉内固定植入粘结 填充强化材料 颅骨骨缺损修复材 料 牙槽骨缺损修复及牙槽嵴垫高用材料等 0023 按照上述内容 在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下 根据本领域的普遍知识和技术手段 向碱性激发纳米二氧化硅复 合粉体和调和液中添加其它生物相容性和治疗药物组分 都属于本 发明内容的多种形式的修改 替换和变更 均属于本发明的范围 0024 有益效果 0025 1 纳米二氧化硅具有巨大的比表面积 表面 存在大量的硅羟基 因此 纳米二氧化硅具有较高的活性 在水和碱 如氢氧化钙等 的 作用下生成与硅酸三钙和硅酸二钙水化产物类似的水化硅酸钙凝胶 纳米二氧化硅和氢氧化钙的自固化粉体 加入适量的调和液制备的 糊状物同样具有任意塑性 自行固化等特点 当纳米二氧化硅在水和氢氧化钙的作用下 纳米二氧化硅的网络结 构解聚 与氢氧化钙形成水化硅酸钙凝胶 随反应的进行 水化硅 酸钙凝胶聚合固化 形成具有大量微孔和强度的固化体 其与硅酸三钙和硅酸二钙相似 能诱导类骨磷灰石的形成 能与骨 形成键合 也具有优良的生物活性 本发明改变氢氧化钙与纳米二氧化硅的摩尔比和调和液体积与碱性 激发纳米二氧化硅自固化粉体质量的比可实现对塑性浆体的凝结时 间和注射性能的调控 拌合的塑性浆体具有较好的流动性能 在100 N的压力下 都具有可注射性 0026 2 体外活性实验中证明该材料的固化体能诱导类骨磷灰石的 形成 具有生物活说明书101791427A101791429A4 6页6性 可以实 现与骨组织的键合 以无机盐溶液作为调和液可以进一步提高固化 体的生物活性和生物相容性能 以有机溶液作为调和液可以提高塑 性浆体的抗溃散性能 避免体液的冲刷导致修复和填充的失败 固化体具有一定的强度 在新骨组织生成愈合前 可以起到一定强 度的支撑作用 也可以起到对破碎骨块的粘结作用 0027 3 本发明的另一个特点是碱性激发纳米二氧化硅自固化材料 可以作为药物缓释的载体 固化体为多孔结构 孔都为纳米尺度 且由内到外三维联通 可以 在调和中将药物引入 控制药物的释放速度 实现对药物的控释 附图说明 0028 图1纳米二氧化硅的XRD图 其中 为无定型二氧化 硅 0029 图2塑性浆体的注射曲线 0030 图3固化1天后碱性激发纳米二氧化硅固化体在模拟体液 SBF 中浸泡的XRD图 其中图中 为碳酸钙 为磷灰石 为水化硅酸 钙凝胶 0031 图4载药后碱性激发纳米二氧化硅固化体内部 a 和表面 b 的 扫描电镜照片 具体实施方式 0032 下面结合实施例 对本发明作进一步地详细说 明 但实施方式并不仅限于此 凡基于本发明上述内容所所实现的 技术和制备的材料均属于本发明的保护范围 0033 实施例1 0034 1 纳米二氧化硅的制备 0035 以正硅酸四乙酯 为原料制备纳米二氧化硅 首先 将0 2mol正硅酸四乙酯加入200ml的无水乙醇中 在80 的水 浴中水解2小时 室温下成化2天后 置入40 的真空烘箱中干燥12 小时 干燥后的样品在200 下热处理6小时 去除所有有机成份 样品冷却后 即得到平均粒径为150nm的无定型纳米二氧化硅粉体 在通过振动磨研磨6小时 可制备平均粒径为20nm的无定型纳米二氧 化硅 对纳米二氧化硅进行XRD分析 如图1 从结果可以看出该方 法可以较简易的制备出无定型的纳米二氧化硅 该纳米二氧化硅可 具有较高的活性 0036 2 碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体的制备 0037 以分析纯 氢氧化钙和制备的粒径为20nm的步骤1 制备的无定型纳米二氧化硅 为原料 按氢氧化钙和二氧化硅的摩尔比为2的比例称取一定量原料 在搅拌器中搅拌30min后 将粉体取出 消毒后备用 即得到碱性 激发纳米二氧化硅自固化粉体 0038 3 调和液的配制 0039 采用去离子水作为调和液 调和液消 毒后 密闭在消毒瓶中 备用 0040 4 塑性浆体的制备 0041 将去离子水调和液和碱性激发纳米 二氧化硅自固化粉体按1 3 1ml g的比例充分调和1 2min 0042 得到的将得到塑性浆体填充与开口尺寸为2mm的15ml的注射器 中 进行注射性能测试 如图2 从图中看出 在压力位100N的情况 下 塑性浆体能全部注射 具有优异的注射性能 塑性浆体60min内 固化 固化后抗压强度可大9MPa 该塑性浆体可以用于骨和牙组说 明书101791427A101791429A5 6页7织缺损修复和填充 也可以用于 微创治疗 0043 实施例3 0044 1 碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体的制备 0 045 采用购买的平均粒径为30nm的二氧化硅为原料 再将分析氢氧 化钙和二氧化硅的摩尔比扩大为3 按实施例2操作制备碱性激发纳 米二氧化硅自固化粉体 0046 2 调和液的配制 0047 称取1 0g羧甲基壳聚糖用去离子水溶 解后 定容至100ml 得到羧甲基壳聚糖调和液 消毒 密闭在消毒 瓶中 备用 0048 3 塑性浆体的制备 0049 将羧甲基壳聚糖调和液与碱性激发 纳米二氧化硅自固化粉体按1 1ml g的比例充分调和1 2min 0050 得到塑性浆体能在血液 体液 较多的骨缺损处使用 能够防 止血液向浆体内部的渗透 40min内凝结 具有较好的抗溃散性能 0051 实施例4 0052 1 碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体的制备 0 053 同实施例1 0054 2 调和液的配制 0055 称取20 0g磷酸二氢钠用去离子水溶解 后 定容至100ml 得到磷酸盐调和液 消毒 密闭在消毒瓶中 备 用 0056 3 塑性浆体的制备 0057 将磷酸盐调和液与碱性激发纳米二 氧化硅自固化粉体按1 1ml g的比例充分调和1 2min 0058 塑性浆体在30min内固化 1天抗压强度可以达到20 30MPa 可以起到对骨缺损处的较好支撑作用 固化1天的浆体在模拟体液 S BF 中浸泡 表面能诱导类骨磷灰石的形成 如图3 具有良好的生 物活性 能实现与骨组织的连接 0059 实施例5 0060 1 碱性激发纳米二氧化硅自固化粉体