人工合成药物

人工合成抗菌药物 Synthetic antimicrobial agents,河北医科大学药理教研室,目 标1，掌握喹诺酮类的抗菌机制、抗菌特点，临床应用2，掌握磺胺类抗菌药和磺胺增效剂的的抗菌机制和应用3，熟悉常用的喹诺酮及磺胺类药物的特点4，了解其他种类的人工合成抗菌药,第一节 喹诺酮类,概述 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代(60 年代)：萘啶酸（nalidixic acid ），已被淘汰。第二代(70 年代)：吡哌酸（pipemidic acid)等。抗菌谱较窄，对G-菌有效，部分G+菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。,Quinolones,第三代(80 年代)：氟喹诺酮类（Fluoroquinolones ） 诺氟沙星norfloxacin 、氧氟沙星ofloxacin 、环丙沙星ciprofloxacin 、左氧氟沙星levofloxacin等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，G-菌G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。用于尿道或肠道感染。 (综合疗效已经达到或超过二代头孢）,第四代(97 年至今)：莫西沙星moxifloxacin 、加替沙星Gatifloxacin、曲伐沙星 trovafloxacin等，为最新氟喹诺酮品种。抗菌谱较广，既保留了前三代抗G-菌的活性，有明显增强了抗G+菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体的作用也增强。对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE 。呼吸道喹诺酮类药物。,诺氟沙星norfloxacin,依诺沙星enoxacin,环丙沙星ciprofloxacin,氧氟沙星ofloxacin,第一代 第二代 第三代,G- + + +,G+ + +,铜绿假单胞 + +,一、氟喹诺酮类（fluoroquinolones)药理学共同特性,(1)抗菌谱广：G-(绿脓)、G+(金菌)、分枝杆菌、军团菌,衣原体,支原体、厌氧菌，某些药物对具有多重耐药性菌株也有较强活性，对铜绿假单胞菌及产酶金葡菌有效(2)无交叉耐药性(自身和与其它)(3)PK特征好：口服吸收良好,体内分布广,组织浓度高,t1/2长 (4)临床应用广：主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、前列 腺、淋病及骨、关节、皮肤、软组织感染(5)不良反应少(6)价格低廉,【抗菌机制】. （1）主要是通过抑制细菌的 拓扑异构酶（ DNA gyrase ， G-菌）或者（ 拓扑异构酶 G+菌），而影响细菌DNA 的复制（主）。 （2）诱导细菌DNA紧急修复系统（SOS）错误复 制。（3）高浓度抑制细菌RNA及蛋白质的合成。（4）使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶。,一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。,回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用； 拓扑异构酶为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。 细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，螺旋酶的作用就是使DNA断开，形成 负超螺旋。,负超螺旋DNA,DNA 螺旋酶,嘌呤嘧啶,子代DNA,DNA双链,喹诺酮,-,核酸合成抑制剂,拓扑异构酶IV,细胞分化,+,Mechanism of action,正超螺旋DNA,后链切口,后链前移封口,Action of type II DNA topoisomerase,Mechanism of action,形 成,正超螺旋,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合 G(-),抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡,Mechanism of action,回旋酶作用点,正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,后链切口,后链前移,SOS,Mechanism of action,喹诺酮类靶点DNA回旋酶 ADNA链切口与封口 B能量转换，ATP水解，链的 移位喹诺酮类作用靶点为A亚单位,2.与拓扑异构酶IV G(+),解环连,Mechanism of action,（诺氟沙星）,（左氧氟）（加替）（环丙）,（莫西）（吉米）,Mechanism of action,【耐药性】细菌对其天然耐药极低，后天耐药却发展很快.本类药物之间存在交叉耐药。常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。耐药机制 回旋酶A亚基（gyrA gene）变异，药物与回旋酶亲和力 。 拓扑异构酶IV 的变异基因突变导致细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失，细菌细胞壁结构致密）外排泵（norA) 基因高表达，主动排出机制增强,菌体内药浓,【药动学Pharmacokinetics 】吸收：吸收迅速完全，吸收率80% ，诺氟和环丙沙星除外。络合二三价阳离子分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前 列腺、脑等达治疗浓度。（培氟、氧氟、环丙:脑），左氧氟在细胞内浓度高。代谢与排泄： 多数原形肾排泄 肝脏代谢，粪便排泄-莫西、培氟、吉米沙星,【临床应用therapeutic uses 】,目前临床主要应用三代氟喹诺酮类产品1、呼吸道感染 肺炎球菌、支原体引起肺部及支气管感染。绿脓菌感染：氧氟、左氧氟、环丙 2、泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等3、肠道感染与伤寒 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤4、其他 骨髓炎、关节感染；五官科感染、伤口感染；化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,【不良反应Adverse reactions 】较轻微,氟喹诺酮类发生率仅5左右，可被绝大多数患者耐受1、胃肠道反应：较常见，厌食、恶心、呕吐2、中枢神经系统：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。3、过敏反应（光敏） 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、肝脏损伤5、跟腱炎或者键断裂；心脏毒性；眼毒性,6 、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童、青少年、孕妇、乳母禁用。药物相互作用 (1) 抗酸药(含多价金属离子)减少本类药吸收； (2) 非甾体类抗炎镇痛药，可增加中枢的兴奋反应。(因脂溶性高，易透入血脑屏障，阻止GABA与受体结合)。,诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)与第一、二代喹诺酮类药物相比:抗菌谱更广抗菌作用更强药代动力学更好（40%）临床主要用于肠道和泌尿生殖道感染,效果良好,二 常用喹诺酮类药物,环丙沙星(ciprofloxacin)对G杆菌体外抗菌活性为喹诺酮类最强者甚至对某些耐氨基糖苷类和第三代头孢菌素的耐药菌有活性胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染（广）不良反应：腱炎和腱断裂,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,泰利必妥)口服吸收迅速完全生物利用度高突出特点在脑脊液、胆汁浓度高尿中排出量居喹诺酮类之首抗菌高效不良反应：腱炎和腱断裂（少而轻）,左氧氟沙星（levofloxacin,可乐必妥） 左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大，更易制成注射剂。对葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、肠杆菌科、支原体、衣原体及军团菌有较强的杀灭作用。不良反应低于氧氟沙星（最小）。,总 结（summary),【共同特点】1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌 （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好 4、不良反应较小,磺胺类抗菌药及甲氧苄啶（sulfonamides and TMP),磺胺类磺胺异恶唑 SIZ, Sulfafurazole磺胺嘧啶 SD, Sulfadiazine磺胺甲基异恶唑 SMZ, Sulfamethoxazole磺胺嘧啶银 SD-Ag, Sulfadiazine Silver 磺胺米隆 SML, Sulfamylon 磺胺醋酰 SA, Sulfacetamide Sodium,1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物，应用于临床的有 20余种 。40年代青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期。 磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺醋酰等。,Introduction,分类（临床用途） 1.用于全身性感染的磺胺药 短效类：磺胺异噁唑、磺胺二甲嘧啶 中效类：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ) 长效类：磺胺多辛 2.用于肠道感染的磺胺药：柳氮磺吡啶 3.外用的磺胺药 磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺醋酰钠（SA-Na）,结构特点磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。,1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强；3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。,【化学结构与分类】,【抗菌作用】 广谱。敏感菌有：G+菌：溶链菌、肺炎球菌G-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。,【抗菌机制】抑制二氢叶酸合成酶，抑制核酸、蛋白质合成。,【耐药性】易！ 以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之，自身耐药性。 耐药机制（1）外膜岁磺胺渗透性降低（绿脓）（2）细菌改变叶酸代谢途径：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等。（3）染色体突变 产生对磺胺类低亲和力的靶酶。（4）质粒介导 获得耐药基因。,口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。,主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性（但仍具毒性）。 主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。脂溶性低的，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。,【体内过程】,Sulfonamides,全身感染： 流脑 首选SD、PG； 次选 氯霉素、第二、三代头孢菌素 ； 呼吸道感染 选用中、短效药如SD，SMZ+TMP ； 尿路感染 SIZ，SMZ+TMP2. 肠道感染：溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP 3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，SML不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。,【临床应用】,Sulfonamides,应用注意:,1. 首剂加倍2. 脓液和坏死组织含大量PABA，局部应 先清创排脓3. 禁与普鲁卡因合用（普鲁卡因体内代谢为PABA,降低磺胺疗效） 4. 人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。,Sulfonamides,【不良反应】1、肾损害：多饮水；碱化尿液（NaHCO3）；老年、 肾功能不全慎用。2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力6、肝损伤：黄疸、肝功能减退。,磺胺嘧啶,【体内过程】 （1）在脑脊液中浓度高，与血浆蛋白结合率低； （2）肝代谢； （3）肾脏排泄； （4）肠道难吸收的随粪便排泄,【临床应用】,易通过血脑屏障,抑制脑膜炎球菌,（1）流脑,（2）泌尿道、呼吸道感染（3）丹毒、蜂窝组织炎,甲氧苄啶（trimethoprin, TMP）1968 特点：1、抗菌谱：与磺胺相似，较广 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效，由抑菌-杀菌。扩大抗菌谱，延缓耐药性。 复方新诺明：SMZ+TMP 双嘧啶片： SD：TMP（5：1） 增效联磺片：SIZ:SD:TMP（200:200:80）,Fig. Synergism between trimethoprim and sulfamethoxazole on the inhibition of growth of Escherichia coli.,【临床应用】,复方新诺明,TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。联合用药减少耐药性产生。,TMP和SMZ合用可增效，为什么？,总 结,1、抗菌谱较广 抑菌机制特殊 2、某些感染有显效： 流脑（SD） 伤寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏、血系统损害。 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,其他合成抗菌药-硝基呋喃类Nitrofurans 代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶