免疫缺陷病

同学们好！,Bubble Boy Disease (泡泡男孩),他为什么生活在泡泡里？ 他患的是什么病？ 病因是什么？ 有哪些临床特点？发病机制是什么？ 诊断步骤有哪些？ 有治疗措施吗？,免疫缺陷病,Immunodeficiency Disease,中南大学湘雅医院儿科 黄榕,目的和要求,掌握免疫缺陷病的诊断步骤和方法 熟悉小儿原发性免疫缺陷病的分类和治疗 熟悉几种常见的小儿原发性免疫缺陷病的 临床表现 了解小儿免疫系统发育与特点,免疫(immune) ：机体的生理性保护机制。本质为识别自己、排斥异已。,概述,正常 过低 过高 免疫防御 抵御病原微生 反复感染 变态反应 物和毒素侵袭 免疫缺陷自身稳定 清除衰老、死 自身免疫病 亡和损伤的细胞 免疫监视 识别和清除 发生肿瘤 突变的细胞,Summarize,概述,免疫器官,中枢: 胸腺,骨髓。是免疫细胞分化成熟的部位,周围：脾脏，全身淋巴结，粘膜淋巴组织成熟T、B淋巴细胞定居和发生免疫应答的场所,免疫细胞：,造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等,细胞膜分子（如BCR和TCR、MHC及共刺激分子CD40-CD40配体和CD28-CD80/86等）和可溶性分子（如Ig、补体、各种细胞因子）和趋化因子（粘附分子及其受体）等。,免疫分子：,SC,SL,PreB,CFU,免疫系统的发育,SC：造血干细胞 SL：淋巴干细胞CFU：集落形成单位 PreB：原B细胞Thymus:胸腺 Epi：上皮细胞 PT：前T细胞 CTL：细胞毒性T细胞,BM,CD19/20,免疫反应,Cell-mediated immunity,免疫反应,小儿免疫系统发育特点,小儿的免疫器官和免疫细胞相当成熟; 免疫功能较成人低，主要是未接触抗原， 尚未建立免疫记忆，是免疫系统“无经验 （nave）”之故。,小儿免疫状况与成人明显不同，使儿童疾病具有其特殊性。,单核巨噬细胞,细胞数量无差异,趋化、抗原递呈功能相对较弱,缺乏辅助因子,中性粒细胞,趋化,呑噬,杀菌,暂时低下,易发生化脓性感染,小儿免疫系统发育特点（一）,T cell and cytokines （占外周淋巴细胞80%）,Th2细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病,Th2占优势，有利于避免母子免疫排斥反应,B cell and antibody,胎儿和新生儿有产生IgM的 B细胞,有效的IgG抗体应答在生后3个月后,婴儿期各类的Ig产生能力均不足,约2岁时CD4/CD8及Th1、 Th2的CK达成人水平,CD4/CD8比例高，CTL活性不足，易感染,小儿免疫系统发育特点（二）,NK和ADCC，活性低,Ig,IgG,唯一可经过胎盘的Ig,IgG1、 IgG2、 IgG 3和IgG4组成。 IgG1占70%,IgG 3-6月达最低点，岁为60%，8-12岁达成人水平,IgM,胎儿可产生IgM，脐血 IgM水平升高提示宫内感染,3-4月达成人50%，1-3岁达成人的70%,低IgM，导致易患G-菌感染,IgA,1岁为成人的20%，其中分泌型IgA新生儿期测不出，1岁仅为成人的3%，12岁达成人水平,分泌型IgA低下易患呼吸道、消化道及尿路感染,小儿免疫系统发育特点（三）,IgD,含量极少，生物学功能不清楚,含量极少，生后可从母乳中获取部分IgE，自身有一定的合成能力。,IgE,免疫球蛋白G的个体发育,免疫球蛋白的个体发育,补体系统和其他免疫分子,各补体成分均低于成人 补体旁路能力约为成人的49%-65% 其他免疫分子：甘露糖结合素,DefinitionID是指因免疫细胞和免疫分子发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。Clinical feature易反复发生严重感染、自身免疫性疾病、过敏性疾病和肿瘤。,免疫缺陷病(Immunodeficiency disease, ID),免疫缺陷病的分类,原发性免疫缺陷病(Primary immunodeficiency disease, PID)：由于遗传因素如基因突变(mutation)、 缺失（deletion）等所致的免疫缺陷病。,继发性免疫缺陷病(Secondary immunodeficiency disease, SID)：后天因素（理化因素、感染因素、 营养因素、疾病因素、生理发育不成熟、老年退化 等）所致的免疫功能损害。,获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）：由人类免疫缺陷病毒（ HIV）感 染所致,原发性免疫缺陷病,Primary immunodeficiency disease, PID,PID自1952年发现首例病例以来，已发现200多个病种，其中150余种已明确致病基因。发病率为1:10000。,PID以细胞、 分子遗传学为基础进行命名和分类，目前共分为 8 大类（WHO 2009版）。,原发性免疫缺陷病,一个基因突变 一个蛋白质（酶）缺失一种原发性免疫缺陷病,(基因型 - 临床表型）,PID分类（WHO 2009版）:T细胞和B细胞联合免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷病其他已明确临床（基因表型）的免疫缺陷综合征免疫调节失衡性疾病先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷天然免疫缺陷自身炎症反应性疾病补体缺陷,原发性免疫缺陷病的分类（09版），中国实用儿科杂志，2011， 26(11)：812-816,根据日本和瑞士的资料（1988 年）：在PID 中,全部原发性免疫缺陷病中约80%存在抗体缺陷,严重联合免疫缺陷病(1),1、-B+ （T deficiency，B normal）SCID（1）X-Linked-B+SCID （2）AR (Autosome recessive) -B+SCID,Severe Combined Immunodeficiency, SCID,由于C基因突变或是细胞内激酶 Jak3基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数患儿死于婴儿期。,2、-B-（T,B deficiency）SCID （1）RAG (recombinase activating gene) 1 and/or 2 deficiency -B- SCID : T cell underdevelopment （2） ADA （腺甘脱氨酶） deficiency -B- SCID （3） 淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍3、PNP(嘌呤核苷磷酸化酶) deficiency dGTP damage T cells,严重联合免疫缺陷病(2),严重联合免疫缺陷病(3),多数患儿早年发生感染，极少数在年长儿或成年发病，症状也较轻。,严重联合免疫缺陷病(4),4、Omenn 综合症,AR, RAG1/2 基因突变导致部分V(D)J 重组过程异常引起的。,临床表现：早期即可出现表皮剥脱的红皮病、长期腹泻、淋巴结病、中耳炎、肝脾肿大，反复严重感染。实验室检查：嗜酸性粒细胞增多，血清IgE水平升高,不同类型的RAG1和RAG2 基因突变会不同程度和不同方式的影响V(D)J 重组过程，从而呈现出不同的表型。RAG1 和RAG2 基因的无义突变会导致T - B-SCID，至少1 个基因有错义突变会导致典型的Omenn 综合征。,Omenn 综合征患儿外周血中的B 淋巴细胞非常少甚至缺失， 而大量的活化和寡克隆的T细胞存在于外周血中，并且渗入皮肤、肝脏、脾脏、肠壁中，引起类似移植物-宿主反应疾病。,SCID Ig BC TC genetics manifestation,-B+SCIDX-linked / XL various kinds of infections GVHRAR / AR same as above-B-SCID RAG AR recurrent infection Omenn IgE IgG,A,M AR similarly GVHR PNP D / AR damage of NS Immuno- anemia,Combined immunodeficiency disease,X-linked Hyper IgM syndrome (XHIM)（1）IgM increased （2）The other Ig (IgG,A,E) decreased (3) infection, N,Pt,hemolytic anemia,免疫球蛋白类别转换(immunoglobulin class switch recombination, Ig CSR) 障碍,抗体缺陷为主的免疫缺陷病(1),1、X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia, XLA） Bruton 酪氨酸激酶（tyrosine kininase）基因(btk)突变或缺失所致。 前B BIgM、IgG和IgA均明显下降或缺如,特异性抗体水平低下。,主要临床表现为反复化脓性感染和肠道病毒感染,2、常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency, CVID） 病因不明，遗传方式不定。临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，肺炎，胃肠道感染和肠病毒性脑炎血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低。CD4+/CD8+ 比率下降可能是T细胞功能异常，不能提供有效的辅助信息。诊断需排除其他原发性免疫缺陷病,抗体缺陷为主的免疫缺陷病(2),3、 选择性IgA缺陷（ selection IgA deficiency ）常伴有IgG2缺陷 。TGF-1不足或Th细胞功能异常4、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(infants transient hypogammaglobulinemia)：可能存在细胞因子产生障碍或B细胞对细胞因子反应异常。自行合成Ig时间推迟，3岁后逐渐回升,抗体缺陷为主的免疫缺陷病(3),抗体缺陷为主的免疫缺陷病(4),XLHM,抗体缺陷为主的免疫缺陷病(5),Ig BC genetics manifestations,XLA XL 6月1岁以后易细菌感染 选择性IgG IgG /不成熟 不明 感染 亚类缺陷 亚类 CVID / 不明 发生在年长儿，反复感 染，自身免疫病和恶性 肿瘤发生率高IgA缺陷 IgA/IgA2 /sIgA 各异 呼吸道或消化道感染, 自身免疫病,其他已明确临床（基因表型）的免疫缺陷综合征,1、湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（ Wiskott-Aldrich Syndrome ，WAS）： WAS基因突变引起。早期出生后即有出血倾向，婴幼儿期表现为湿疹，反复感染和血小板减少。免疫功 能进行性降低：IgM下降，L减少，细胞免疫功能障碍。2、毛细血管扩张性共济失调综合征（ Ataxia-telangiectasia, AT ）：AR。胸腺和外周淋巴组织发育不良，表现为联合免疫缺陷、小脑共济失调和毛细血管扩张。3、胸腺发育不良综合征（ Digeorge syndrome ）：面部异常、胸腺发育不良、先心病、腭裂和低钙血症。,图1,胸腺发育不良综合征（Digeorge syndrome）,特殊面容：鱼状唇、眼间距宽和耳朵位置偏低,先天性吞噬细胞数量和功能缺陷,周期性中性粒细胞减少 白细胞黏附分子缺陷 慢性肉芽肿病（ Chronic Grannlomatous Disease, CGD ）XL，细胞色素b-亚单位（CYBB）基因突变，中性粒细胞、单核细胞杀伤功能受损，导致严重感染及伴全身性肉芽肿和反应性高丙种球蛋白血症。 AR，包括3 种类型，分别为细胞色素b-亚单位（CYBA）、中性粒细 胞浆因子（NCF）1、NCF2 基因突变，导致中性粒细胞、单核细胞杀伤 功能受损。,肉芽肿 (granuloma )呼吸暴发过程中的电子传输链受阻、影响对被吞噬微生物的杀伤和消化。这种情况使吞噬细胞不能发挥抗感染作用, 反而成了微生物躲避抗体和补体杀伤作用的“避风港”。,免疫缺陷伴色素减褪Chediak-Higashi 综合征(CHS)：AR，溶酶体转运调节因子（LYST）基因缺陷。表现为局部白化病、巨大溶酶体、NK 细胞和细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）活性低下、急性期反应物增强、迟发性脑病。循环T 和B 细胞数量正常、血清Ig 正常。,免疫调节失衡性疾病,补体缺陷 Deficiency of complement,奈瑟菌感染、系统性红斑狼疮样综合征和其他化脓性感染是补体系统缺陷的共同临床表现 阵发性睡眠性血红蛋白尿 补体介导的溶血,补体缺陷（1）,补体由9 个活性成分（C1C9）和5 个调节蛋白（C1 抑制物、C4 结合蛋白、备解素、H 因子和I 因子）组成，上述成分均可发生缺陷。除C1 抑制物缺陷、膜辅蛋白（MCP）缺陷为AD 和备解素缺陷为X 连锁遗传外，其他补体成分缺陷均为AR。,甘露聚糖结合素缺陷 Deficiency of mannan-binding lectin，MBL肝细胞分泌的血浆蛋白，C型凝集素超家族中胶凝素家族成员通过与MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBL associated serine protease, MASP)相互作用, 激活补体凝集素途径, 发挥溶菌和调理功能;与吞噬细胞胶凝素受体结合发挥直接调理作用,补体缺陷（2）,继发性免疫缺陷病（） Secondary immunodeficiency disease, SID,与PID区别： SID常为免疫系统多环节受损，但受损程度较轻，仅为部分功能受损，表现为免疫功能低下；SID为后天环境因素致免疫功能缺陷，去除不利 因素之后，免疫功能将可能恢复正常；SID治疗效果好。,SID的常见原因 感染：急性病毒感染，如麻疹病毒 营养紊乱：蛋白质-热能营养不良是造成全球儿童SID的最重要原因。锌、铁、VitA、D、B缺乏或亚临床缺乏 药物或某些治疗：糖皮质激素、化疗药物、放疗 某些疾病：肾病综合征、糖尿病,继发性免疫缺陷病（2）,免疫缺陷的诊断,是否有免疫缺陷 原发还是继发性免疫缺陷 免疫系统缺陷的部位与程度,1、病史和体查,3、实验室检查,1、反复感染的病史是本病重要特征，病原菌可能是一些条件致病菌，或同一病菌的反复感染。2、感染发生年龄： 40% 1岁， 40% 15岁，15% 616岁， 5% 成人。3、部分患儿有阳性家族史。4、发病时间：联合免疫缺陷病多在生后不久；抗体为主的免疫缺陷一般在生后6个月后发生反复感染。,History,Clinic manifestation（1）,1、反复或慢性感染（Recurrent or Chronic infections）Recurrent（反复性） 频繁发作。Refractoriness（难治性） 迁延不愈，抗感染效差。Severity（严重性）病情严重，但症状不典型。Opportunistic pathogen（条件致病菌）：表皮葡萄球菌、大肠、副大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌、CMV、EBV 等。Type of pathogen（病原菌种类）：T细胞缺陷病毒、真菌和原虫感染；抗体缺陷细菌感染；联合免疫缺陷两者都有。,2、肿瘤和自身免疫性疾病（Tumor and Autoimmune disease）淋巴造血系统、神经系统肿瘤，体液、联合免疫缺陷时多见。自身免疫病有自免溶贫、SLE、类风湿、ITP、I型糖尿病及免疫性甲状腺功能减退等。 3、其它特征（Other characteristic symptom） 如湿疹和出血征象，特殊面容，先天性心脏病，难以纠正的低钙惊厥等。,Clinic manifestation（2）,PID 患儿的预警症状包括： 反复的细菌性感染； 2 次的严重感染（肺炎、败血症、脑膜炎、骨髓炎）； 感染非典型的表现； 异常严重的感染过程或对治疗反应不佳； 不常见的或机会性致病菌感染； 同一类型病原菌导致的反复感染； 内脏器官脓肿或反复的皮下脓肿； 由于迁延性或反复腹泻所导致的生长发育障碍； 全身持续性的疣或传染性软疣； 广泛的长期念珠菌病（口腔/皮肤）； 脐带脱落延迟（4周）； 乳牙脱落延迟。,Physical examination,1、发育差，营养不良，慢性病容，贫血。 2、体液免疫缺陷常伴有淋巴组织发育不良， 扁桃体发育不良或缺陷，全身浅表淋巴结 难触及，但肝、脾大常见。,PID 患儿的预警体征包括： 生理缺陷：特别是面部异常和小头畸形； 局部白化病、毛发异常、严重湿疹、皮炎； 毛细血管扩张、共济失调； 牙龈炎、口腔溃疡/口疮； 伤口愈合异常； 缺乏免疫组织（淋巴结、扁桃体）； 淋巴结病； 脏器肿大； 杵状指； 血管炎。,1、胸腺阴影：新生儿显示率 90% 以上，帆状影。 联合、细胞免疫缺陷时消失。2、鼻咽部腺样体阴影，体液免疫缺陷时消失。,X-Ray examination,Thymus gland,(a) Normal appearance sail sign. (b) Normal appearance.,Laboratory examination（1）,分三个层次进行：1、初筛试验2、进一步检查3、特殊或研究性实验,1、外周血淋巴细胞计数 ： 2109/L可疑， 1.5109/L 确诊2、皮肤迟发超敏反应： PPD、念珠菌素和SK-SD为常用的抗原3、细胞及亚群数量测定： CD3、CD4、CD8计数4、T细胞表型分析5、细胞功能测定： 细胞因子及受体测定6、酶测定：ADA、PNP 7、皮肤、胸腺活检。基因突变分析,Laboratory examination（2）,T淋巴细胞,Laboratory examination（3）,淋巴细胞,1、Ig测定：血清IgG、IgA、IgM量的测定2、同种血凝素、嗜异凝集素：代表IgM类抗体功能。3、ASO等抗体测定：效价低下提示IgG抗体反应缺陷。4、B细胞计数：CD19和CD20测定。正常在外周血单个 核细胞中占20%左右。5、抗体反应6、IgG亚类测定，IgD和IgE水平7、B细胞表型分析8、淋巴结活检和基因突变分析,X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）外周血B细胞极少或缺如（5/1000个淋巴细胞）、浆细胞亦缺乏、淋巴器官生发中心缺如，血Ig均明显下降或缺如（IgG2g/L，IgA0.1g/L）；T胞数量和功能正常。男孩低Ig血症者，均应进行btk基因筛查分析。,年长儿和成人 总Ig4g/L或IgG2g/L提示抗体缺陷，总Ig 46g/L或IgG24g/L 为可疑抗体缺陷。,常见变异型免疫缺陷病（CVID）患儿血清IgG、IgA显著低于正常同龄人，SIgA水平亦低下。T细胞功能也异常，如CD4/CD8细胞比率、IL-2、IL-5和IFN-活性下降。,选择性IgA缺陷血清IgA 低于0.05 g/L，IgM、IgG正常或升高，分泌型IgA也明显减少。,Laboratory examination（4）,、外周血中性粒细胞计数 1.5109/L 易发生反复感染 1.0109/L ，可称为中性粒细胞减少症 、NBT还原试验 3、白细胞移动、趋化性和吞噬功能检测 4、黏附分子测定 5、酶测定及基因突变分析,补体功能测定,Laboratory examination（5）,1、血清C3、 CH50含量测定2、各补体成分和调理素测定3、补体旁路和补体功能测定,Treatment（1）,治疗原则,1、保护性隔离，尽量减少 与感染原接触2、迅速控制感染，使用有 效抗生素3、进行免疫替代或免疫重建,Treatment（2）,1、一般治疗：加强营养护理，预防和控制感染2、替代治疗：免疫球蛋白，高效价免疫血清，血浆，其它（白细胞，细胞因子）3、免疫重建（Immunologic reconstitution ）采用正常细胞或基因片段植入病人体内，使之发挥功能，以持久地纠正免疫缺陷病。胎儿胸腺组织移植 ；干细胞移植 ；骨髓移植、基因治疗,治疗方法,选择性IgA缺乏患者应避免输血和血制品以及 使用丙种球蛋白。 T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生 移植物抗宿主反应（GVHR），必需输血或新鲜 血制品时，应先用放射线处理。 T细胞缺陷患儿应禁种活疫苗，不宜口服脊髓灰质炎疫苗，以防发生严重感染。有一定抗体反应者可考虑给予死疫苗接种，有些病例需长期给予抗菌药物以预防感染。,Treatment（3）,治疗中应注意问题,病例分析,患者 ：周瑞鑫，男性，4月。主诉：腹泻1月，发热，咳嗽2天入院日期：2012年11月20日,病史,现病史：患儿于1个月前在无明显诱因下出现腹泻，5-6次/天，为黄糊状，量中，无发热及咳嗽在当地医院输液治疗4天（具体用药不详），腹泻缓解出院。出院后患儿仍反复腹泻加重，7-8次/天，呈蛋花样，未见血丝及红白胨子，转入当地县医院治疗3天（用药不详），好转后出院。于11月3号患儿腹泻再次加重，为稀水样便，10-20次/天，入儿童医院住院治疗17天，给予吸氧、头孢吡肟抗感染、纠酸、补钾、补钙、调节肠道菌群、补充白蛋白、丙种球蛋白等对症支持治疗。病情无明显好转，并发热、咳嗽两天，为求进一步治疗，儿科急诊以幼儿腹泻收住我科，患儿病后精神食欲差，小便偏少。,病史,既往史：既往体质一般，新生儿期有黄疸病史，否认药物过敏史。否认“肝炎”、“结核”、“伤寒”等传染病接触史，家族中无类似病史。,体格检查,T 37.2 P138次/分 R 42 次/分 Wt 5.0kg（包衣服） 营养状况差，神情，精神较差，面色较苍白，皮肤弹性欠佳，未见皮疹及发绀，前囟凹陷，口唇粘膜干燥，咽部充血，双侧扁桃体不肿大。颈软，无抵抗，颈静脉无充盈怒张；甲状腺无肿大，气管居中；胸廓无畸形，肋间隙正常，双侧呼吸音运动对称，双肺叩诊音呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿啰音；心前区无隆起，未触及震颤及心包摩擦音，心界无扩大，心音有力，律齐，未闻及杂音。腹软，未见腹壁静脉曲张及胃肠型、蠕动波，肝右肋下1.5cm ,质软，脾肋下未扪及，腹部叩诊音呈鼓音，肝区及肾区无叩击痛，腹部移动性浊音阴性，肠鸣音正常，未闻及血管杂音。生殖器未见异常；脊柱四肢无畸形，无叩击痛，活动可，四肢活动自如，无畸形，双下肢无浮肿；四肢肌力肌张力正常，生理反射存在，双侧巴、布