胆汁淤积综合症

1 12 妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症 什么是 ICP 主要危害胎儿 使围产儿病死率增高 妊娠中 晚期出现皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现 血清胆汁酸升高是最主要的特异性实验室证据 熊去氧胆酸为治疗的一线用药 概念 妊娠合并肝内胆汁淤积症 intrahepatic cholestasis of pregnancy ICP 是妊娠期特有的并 发症 发病率 0 1 15 6 不等 有明显的地域和种族差异 智利 瑞典及我国长江流域等地 发病率较高 一 概述 ICP 是一个谜一般的疾病对 ICP 的认识和命名经历一个较长的历程 早在 1883 年 Ahlfeld 首次 报道一种在妊娠晚期出现并在以后妊娠中有复发倾向黄疸的妊娠并发症 直至 1954 年 Svanborg 及 1955 年 Thorling 对该病从组织病理学 生物化学及症状学作了研究 并有比较详 细的阐述后 不少学者又对 ICP 的流行病学及诊断学作了深入的探讨认识到本病是以肝内胆汁 淤积为特点的疾病 1976 年 Reid 明确提出 ICP 虽对母体无严重危害 但对围生儿却有发生宫 内窘迫使围生儿死亡的不良影响 对 ICP 的研究开拓了一个新领域 由此 根据各个阶段对它 的认识 曾经有过不同的命名 开始时由于同一患者每次妊娠晚期发生黄疸而发现本病故称之 为妊娠期复发性黄疸 recurrentjaundiceofpregnancy 后来又因其发生于妊娠期 表现为良性过 程 故称之为特发性妊娠期黄疸 idiopathicjaundiceofpregnancy 20 世纪 60 年代以后 根据 ICP 的病理特征而改称为产科胆汁淤积症 obstetriccholestasis 1960 年 Hammerli 首次用 ICP 的 命名 70 年代以后 绝大多数学者在文献中普遍采用 ICP 为病名以与其他胆汁淤积症相区别 在中国 1964 年胡宏远等首次报道 1 例妊娠期复发性黄疸 至 1984 年吴味辛对重庆地区及 1986 年戴钟英对上海地区的 ICP 作了较为详细报告后 此后国内报告者日益增多 二 流行病学 1 发病率 ICP 健康搜索在各个国家的发病率有很大差异 北欧的瑞典芬兰 南美的智利 玻利 维亚是高发地区 其中以智利的发病率最高 妊娠瘙痒高达 13 2 妊娠合并胆汁淤积发生率 2 12 为 2 4 Reyes 发现智利的 Araucanian 印第安混血种人的 ICP 发生率最高 妊娠瘙痒高达 22 1 妊娠合并胆汁淤积性黄疸高达 5 5 提示该病的发生与种族及遗传学有关 中国上海 等地区的发生率亦高 是应该引起注意的 2 家族性不少文献报道 ICP 有家族性发生的倾向 早在 1965 年 Holzbach 报告 1 一例典型的家 族性 ICP 病例 患者第 12 3 次妊娠均有严重瘙痒 第 4 胎为 ICP 产后恢复正常但在服用避 孕药 norethindrone 及 mestranol 后黄疸重现停药 20 天后消退患者母亲 6 次妊娠均有瘙痒 其姐 姐 2 次妊娠亦均有黄疸 分娩后消退 1976 年 DePagter 报道一个家族 4 代 133 名成员中 有 4 例发生 ICP 有 9 例在孕期出现瘙痒或黄疸 有 2 例在口服避孕药后出现瘙痒 1983 年 Holzbach 又对一个容易发生 ICP 的 5 代 50 人家族中的 3 代 18 岁以上的男性和女性作了详细研 究 对其中临床上有迹象的对象 包括男性 进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验 结果表明 ICP 的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进行的 因此 Holzbach 认为本症确有 遗传的特点 家族中的男性可以是携带者 其表型是被抑制的 3 基因研究 对有遗传性倾向的疾病其分子水平的研究已经成为病因学的重点 Jansen 等 2000 对 进行性家族性肝内胆汁淤积症 progressivefamilialintrahepaticcholestasis PFIC 的基因水平作了 阐述 他们将之分为 3 型鶒 PFIC 型及 型是各为染色体 18 及染色体 2 中位点的突变 PFlC 型及 型引起肝胆系统分泌胆酸和磷脂的缺陷 良性复发性肝内胆汁淤积 benignrecurrentintrahepaticcholestasis BRIC 是与同样的家族性肝内胆汁淤积染色体 18 的 1 位 点的突变相联系 胆酸合成的缺陷可能难以与这些转运的缺陷区分 ICP 是与这些胆汁缺陷有 关 三 病因 妊娠期肝内胆汁淤积症 ICP 是一种表现比较特殊的疾病 近 20 年来很多学者致力于 ICP 的 发病机制研究 其确切的发病原因尚未十分明确 但从大量的流行病学材料以及临床观察及实 验室研究 可以认为本病的发病原因与女性激素 遗传因素 环境因素地区差异以及遗传因素 有密切关系 现在 尚有学者提出 ICP 可能与抗心磷脂抗体亦有关系 女性激素 临床研究发现 ICP 多发生在妊娠晚期 双胎妊娠 卵巢过多刺激及既往使用口服 复方避孕药者 以上均为高雌激素水平状态 遗传因素 ICP 的种族异常 地区分布性 家族聚集性和再次妊娠的高发率均支持遗传因素在 3 12 ICP 发病中的作用 环境因素 流行病学研究发现 ICP 发病率与季节有关 冬季高于夏季 这与近年来智利 ICP 发生率下降以及夏季 ICP 发生率降低有关 四 发病机制 1 雌激素与 ICP 的关系 1 临床依据 在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发 ICP 的病因 现列举如 下 ICP 多发生在妊娠晚期 正值雌激素分泌的高峰期 ICP 在双胎中发生率较单胎明显 增高 上海第六人民医院报告双胎的 ICP 发生率较单胎高 6 倍 可能与双胎的胎盘的体积明显 大于单胎所分泌的雌激素较单胎多有关 应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁 淤积症的表现与 ICP 的症状十分相似 应用避孕药的妇女妊娠时发生 ICP 者 再次妊娠时复 发率较一般为高 2 实验室研究 很多学者用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响 关于雌激素导致胆汁淤积 可能通过以下途径 胆汁的渗透性增加 肝窦间隙区钠 钾 三磷酸苷酶 Na K ATPase 活性下降使胆盐转运受到阻碍 窦状隙区域细胞膜的流动性下降 使胆盐的通过发生障碍 雌激素代谢产物 D 环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物 妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积 肝的雌激素受体以及蛋白合成 人 们推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成减少 还影响细胞内结合蛋白的有机阴离子的 易位 分泌小泡至胆小管区域的运行等 2 ICP 与孕激素的关系 孕激素也是胎盘分泌的激素 尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性 但是晚近鶒的临床的 观察及实验发现孕激素与 ICP 的发病也存在关系 Bacq 等 1998 研究 13 例 ICP 病人 其中 10 例发展成 ICP 前曾接受过孕激素 0 2 1 0g d 治疗鶒 停止用药后 部分患者又自然恢复正常 然而对孕酮引起肝内胆汁淤积的机制所知甚少 早期的研究认为孕期孕激素引起胆汁淤积的机 制与雌激素相似 Meug 等 1997 同时测定 ICP 患者和正常孕妇血和尿中胆汁酸和孕酮代谢产 物 结果是 ICP 孕妇血中 5 孕烷 3 20 孕二醇的硫化产物增加 而葡萄糖醛酸结合的 孕酮产物并未改变甚或减少血中孕酮的代谢产物主要是从胆汁排除 约 30 的孕酮硫酸化方式 是与焦硫酸结合 并可能系经有机阴离子载体转运 ICP 患者血中孕酮焦硫酸盐的增加可能反 4 12 映胆管分泌功能受损 但葡萄糖醛酸并不改变 这说明 ICP 患者胆管分泌硫酸化甾类化合物有 选择性缺陷 丁西来等 2001 以孕鼠作动物实验 用孕酮以每日 150mg kg 剂量于妊娠第 13 天 至孕 20 天肌注 结果除血清的肝酶 胆汁酸及胆红素升高外 在电子显微镜下可见的超微结 构中毛细血管扩张 其内有高电子密度物沉积 其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现 肝脏 病理变化相似从电镜下观察 其变化更近似于人类的 ICP 因此孕激素有可能也是 ICP 的原因 但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究 3 ICP 与抗心磷脂抗体的关系 抗心磷脂抗体 anticardiolipinantibody ACA 是一种自身免疫性抗体 是自身免疫异常的重要 表现 ACA 的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂 ACA 作用于靶点 将损伤血 管内皮细胞 使前列腺素 I2 PGI2 的合成减少 同时又激活血小板使血小板黏附 聚集并释放 血栓素 A2 TXA2 而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是 ACA 阳性患者妊 娠结局不良的主要病理基础 ICP 患者循环 ACA 水平显著升高 提示两者间可能存在着某种 联系 从血液流变性减退脂质代谢异常和血清层黏蛋白增高 与基底膜损伤 方面观察 ICP 与 妊高征有某些相同变化 因此有些学者认为免疫功能异常和自身免疫失调可能也是两种疾病共 同的与发病有关的病理生理变化之一而肝细胞可能也受到 ACA 攻击 以致肝血流迟缓 肝细 胞功能障碍 发生肝内胆汁淤积 这些尚有待于进一步研究 4 硒与 ICP 的关系 硒 seleniumSe 是一种微量元素 妊娠时为满足孕妇体内需求 Se 的摄入量增加 Se 是谷胱 甘肽过氧化酶的一种活性成分其功能认为与维生素 E 相关 从流行病学观察 ICP 的发生率似 乎有季节性的变化 Reyes 等 2000 测定血中硒的浓度 与 9 年前比较 Se 在非妊娠妇女中增 加 自 0 85 0 13 mol L 上升至 1 43 0 34 mol L 在妊娠晚期时降至 1 08 0 25 mol L 为研究其季节性关系 Reyes 等试图从 SeZn 及 Cu 在孕妇不同季节中血液水平的变化 结果是 Se 的血中水平在夏季时高达 1 34 0 19 mol L 而 Zn 及 Cu 则减少 Reyes 等认为近 年来 ICP 的发生率下降可能与 Se 的升高有关 而在夏季时的发生率降低与夏季的硒的血中水 平有关 在国内王竹晨等 2000 亦研究 ICP 患者血中硒胎盘中硒的水平以及其与谷胱甘肽过氧 化酶的关系 ICP 患者无论血中的硒及胎盘中硒水平均较正常者低 而谷胱甘肽过氧化酶的活 性亦下降呈一致性 正常妊娠时抗氧化作用能预防雌激素的氧化损伤 而 ICP 患者当谷胱甘肽 5 12 过氧化酶降低时 细胞抗氧化防御能力下降而雌激素的负荷增加 导致自由基形成 影响了肝 的胞膜 降低了排泄胆汁的能力 五 临床表现 ICP 患者瘙痒原因不明 有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢 处 对之产生刺激所引起 有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸 因为大剂量胆酸可以诱 发人类瘙痒 但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在 手术切除瘙痒处皮肤组织 中也没有发现胆酸存在 因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造 成某种刺激所引起 也有人认为这是由于 ICP 患者体内有内源性阿片样物质积聚所致 总之到 目前为止 ICP 患者有瘙痒的原因还不是很清楚 ICP 患者一般没有皮疹 但可因搔抓而出现抓 痕 应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有 60 的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上有红斑 另外 在所有的 ICP 患者中有 17 75 的病人表现为轻度黄疸 有时黄疸也可能是唯一的主 诉 但多数黄疸是出现在瘙痒之后的 l 4 周 ICP 是妊娠期黄疸的第 2 大原因 仅次于肝炎 黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血 症 还有少数病人可有厌食 恶心及呕吐 但体检时肝区一般无压痛 肝大小也在正常范围 无急性肝病的证据 80 的病人症状出现于 30 孕周之后 少数病人症状出现于 25 孕周之前 瘙痒多在产后数天消退 多数患者瘙痒症状在产后 2 天内即消失 而黄疸一般消失较慢 但也 多在数天内消失 个别患者在分娩后 1 个月才消失 但实验室检查结果完全恢复正常需在产后 4 6 周 但也有报道 ICP 患者产后 2 年症状仍不消失不过这种情况非常罕见 ICP 在妊娠中 晚期出现瘙痒 或瘙痒与黄疽同时共存 分娩后迅速消失 瘙痒 瘙痒往往是首先出现的症状 常起于 28 32 周 但亦有早至妊娠 12 周者 戴钟英等报 道的 250 例中 除去开始时间不详的 6 4 以外 瘙痒起始于早期妊娠 孕 12 周以前 中期妊 娠 1 2 周 及晚期妊娠 28 40 周 者各占 1 2 23 2 及 69 2 瘙痒程度亦各有不 同 可以从轻度偶然的直到严重的全身瘙痒 个别甚至发展到无法入眠而需终止妊娠 手掌和 脚掌是瘙痒的常见部位 瘙痒都持续至分娩 大多数在分娩后 2 天消失 少数名 1 周左右消失 持续至 2 周以上者罕见 黄疸 瘙痒发生后的数日至数周内 平均为 2 周 部分患者出现黄疽 在文献中 ICP 的黄疸发 生率 15 60 吴味辛报告为 55 4 戴钟英报告为 15 黄疸程度一般轻度 有时仅角 6 12 膜轻度参染 黄殖持续至分娩后数日内消退 个别可持续走产后 1 月以上 在将发生黄值的前 后 患者尿色变深 粪便色变浅 皮肤抓痕 四肢皮肤出现因瘙痒所致条状抓痕 一般无明显消化道症状 少数孕妇出现上腹 部不适 轻度脂肪痢 六 并发症 1 早产 1966 年 Haemmerli 报告 18 例 ICP 患者 共 43 次妊娠 23 次以早产为终结 其中 22 次早产集 中于 8 名患者 1976 年 Reid 报告 56 例 ICP 活产 50 例中早产 18 例早产率 36 体重 2500g 者 13 例 围生儿死亡率 11 中国吴味辛报告 134 例中早产 24 例 18 围生儿死亡率 6 1984 年 Laatikainen 报告 117 例 ICP 平均孕期为 35 5 周 1987 年戴钟英等报告 250 例 ICP 平均孕期为 38 7 周 早产 34 例 13 6 新生儿体重 2500g21 例 8 2 以上数字均说明 ICP 的早产发生率确有明显增高 对发生早产的原因 Laatikainen 认为 ICP 孕妇的胎儿无能力 将胎盘大量生产的 16 羟基 去氢表雄酮 16 hydroxylate dehydroepiandrosterone DHAS 转 变成惰性较大的雌三醇因此大量的 DHAS 通过胎盘的其他途径转变成具有活性的雌二醇而导 致早产近来动物实验表明胆酸能增加小鼠健康搜索的子宫肌收缩力 胆汁酸还可以促进前列腺 素的释放 以致诱发子宫收缩 发生早产 2 胎儿窘迫 Reid 1976 报告的 56 例中 6 例死胎 围生儿死亡率为 11 50 例活产中 5 例 因头盆不称做剖宫产 余 45 例中 羊水严重污染者 12 例 27 胎心率 100 次 分者 8 例 其中妊娠瘙痒合并黄疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯瘙痒者为高 吴味辛报告 134 例 ICP 中围生儿死亡 8 例 其中死胎 5 例均突然发生在临产前 戴钟英 1986 报告 1984 年全年围 生儿死亡 32 例 围生儿死亡率为 15 6 而同年 74 例 ICP 中有 5 例围生儿死亡 67 6 其 中 4 例为死胎或死产 均在将临产或产程中死亡 根据以上资料可见 ICP 的胎儿窘迫发生率确 较一般为高 Laatikainen 1977 对 86 例 ICP 根据其血清胆酸水平的升高程度将其分为 3 组 发 现胆酸水平愈高 胎儿窘迫发生率亦愈高 1984 年 Laatikainen 又报告 117 例 ICP 再次证明血 清胆酸水平愈高 胎儿窘迫率也愈高 因此 动态测定血清胆酸水平可作为观察 ICP 患者胎儿 预后的一种方法 发生胎儿窘迫原因至今仍未明确 Laatikainen 1977 研究 ICP 孕妇胎儿血清 胆酸水平与胎儿窘迫关系 在 41 例 1 例双胎 ICP 中有胎儿窘迫表现者 16 例 ICP 胎儿脐血 7 12 CA 水平为 3 74 g ml 而正常对照组脐血 CA 水平仅为 0 94 g ml ICP 胎儿脐血 CA 水平高于 3 74 g ml 的 22 例中 有胎儿窘迫 12 例 低于 3 74 g ml 的 20 例中仅 4 例有胎儿窘迫 动 物实验亦证明若予以口服或静脉注射胆酸可导致肝细胞损伤 故 Laatikaine 认为母体发生 ICP 使胎儿体内 CA 升高 对胎儿有不良影响 胎儿固醇类物质代谢的改变亦可导致胎儿出现窘迫 1991 年 Sepulveda 报告用不同浓度的 CA 对游离的绒毛静脉的作用发现两者间存在一定关系 即高浓度时血管收缩明显 因此重度 ICP 高 CA 血症可使血管痉挛阻力增加血流量减少 氧 交换能力下降而导致胎儿宫内窘迫所致 近年来人们认为 ICP 患者的胎儿窘迫与绒毛间腔的变 小有一定关系 1980 年 Costoya 等通过光镜及电镜的观察发现 ICP 患者的胎盘中合体细胞增多 绒毛基质稀疏水肿 合体滋养层增厚 细胞滋养层细胞数明显增加 Costoya 认为无论这些变 化是原发或是继发的 因为这些病变的结果是绒毛间隙缩小 单位时间内绒毛间腔内的母体血 流量减少从而导致胎儿缺氧 1987 年刘伯宁等对 20 例 ICP 胎盘做了组织计量以测定多项参数 并以 20 例正常同孕龄孕妇胎盘作对照 发现 ICP 组的绒毛间腔较正常对照组明显缩小 P 0 001 而其余各项参数 P 值均 0 1 因此 可以认为绒毛间腔狭小也可能是导致 ICP 围生 儿死亡率增高的重要原因 3 产后出血 Reid 1976 报告 ICP 阴道分娩的 50 例中 出血 500ml 者 10 例 其中 2000ml 者 5 例 而 Frielaender 亦有相同报告 1988 年侯丽蓉等对 158 例 ICP 产后出血进行观察 并 以 158 例产科条件相同的正常产妇对照 两组产后 24h 平均出血量各为 234ml 及 177 1ml 其 差别有显著意义 Reid 认为 ICP 孕妇胆汁的胎盘分泌量不足 维生素 K 的吸收量减少 使肝脏 合成凝血因子 X 量亦减少而导致产后出血 4 产科并发症 1 ICP 合并妊娠期高血压疾病 1987 年戴钟英在总结 250 例 ICP 时发现其中 合并妊娠期高血压疾病者竟高达 24 继而黄亚绢总结 1986 1994 年 10243 次分娩中有 ICP451 例 4 4 妊娠期高血压疾病 901 例 8 8 ICP 与妊娠期高血压疾病共存者 79 例 0 77 在 ICP 组中妊娠期高血压疾病的发生率为 17 52 而妊娠期高血压疾病组中 ICP 的发生率为 8 72 与普通人群中 ICP 及妊娠期高血压疾病的发生率比较均有明显升高 ICP 妊娠期高血 压疾病及 ICP 合并妊娠期高血压疾病 3 组的围生儿死亡率各为 18 81 13 30 及 59 52 后 者明显高于前两者 因此对于 ICP 同时并发妊娠期高血压疾病者 应更积极地处理 包括加强 对胎儿的监护 促胎肺成熟以及适时终止妊娠 2 ICP 合并多胎妊娠 1987 年戴钟英在总结 8 12 250 例 ICP 时 即已注意到其中有双胎 5 例 1989 年 Gouzale 报告 62 例双胎中合并 ICP 者高达 20 9 与单胎的 ICP 发生率 4 7 比较 差别极为显著 在两组尿雌三醇 E3 定量测定中 双 胎较单胎明显增高 虽然尚未达到有统计学差异程度但已可说明雌激素在 ICP 形成中的作用 1997 年陶敏芳等报告在 12886 次分娩中 共有双胎 90 例 7 对资料完整的 80 例双胎的分 析其中合并 ICP 者 24 例 30 与 12796 次单胎中合并 ICP 者 540 例 4 2 从发生率比较两者 有极为明显的差异 双胎中合并 ICP 与不合并 ICP 者 孕龄各为 34 3 周及 36 1 周 并发妊娠 期高血压疾病者各为 54 2 及 33 9 发生产后出血者各为 37 5 及 16 1 其差别均有显著 意义 七 诊断及鉴别诊断 根据典型临床症状和实验室检查结果 ICP 诊断并不难 但需要排除其他导致肝功能异常或瘙 痒疾病 对 ICP 的诊断 具体可按以下标准 1 临床表现 孕晚期出现皮肤瘙痒 黄疸等不适 2 实验室检查 1 血清胆汁酸测定 血清胆汁酸测定是诊断 ICP 的主要实验证据 也是监测病情及治疗 效果的重要指标 无诱因的皮肤瘙痒及血清 TBA 10 mol L 可作 ICP 诊断 血清 TBA 40 mol L 提示病情较重 2 肝功能测定 大多数 ICP 患者的门冬氨酸转氨酶 AST 丙氨酸转氨酶 ALT 轻致中 度升高 为正常水平的 2 10 倍 一般不超过 1000U L ALT 较 AST 更敏感 部分患者血清胆 红素轻 中度升高 很少超过 85 5 mol L 其中直接胆红素占 50 以上 3 病理检查 在诊断不明而病情严重时可行肝组织活检 ICP 患者肝组织活检见肝细胞无明显 炎症或变形改变 仅肝小叶中央区胆红素轻度淤积 毛细胆管胆汁淤积及胆栓形成 电镜切片 发现毛细胆管扩张合并微绒毛水肿或消失 4 分娩后瘙痒症状消失 肝功能恢复正常 七 鉴别诊断 ICP 需与非胆汁淤积所引起的瘙痒性疾病 如皮肤病 妊娠特异性皮炎 过敏反应 尿毒症性 瘙痒等鉴别 妊娠早期应与妊娠剧吐 妊娠晚期应与病毒性肝炎 肝胆石症 急性脂肪肝 子 痫前期和 HELLP 综合症鉴别 9 12 八 治疗 治疗 ICP 的目的是缓解因胆盐潴留于皮肤深层而刺激皮肤感觉神经末梢引起的全身瘙痒症状 恢复正常的肝功能 降低血中胆酸的浓度 加强胎儿监护情况 延长孕周 从而降低因高胆酸 血症所致的胎儿宫内窘迫及死胎发生率 改善产科的结局 故所选的药物应该对母 婴均无不 良影响 1 适当卧床休息 取侧卧位以增加胎盘血流量 给予吸氧 高渗葡萄糖 维生素及能量 既保 肝又可以提高胎儿对缺氧的耐受性 定期复查肝功能 学胆汁酸了解病情 2 药物治疗 能使孕妇症状减轻 胆汁淤积的生化指标和围产儿雨后改善 药物治疗本病目前 尚无特殊的治疗方法 现临床上多以对症与保肝治疗为主 下面是常用药物 1 S 腺苷基 L 蛋氨酸 商品名思美泰 是近年来国外研究较多 效果良好的新型抗胆汁淤 积药物 是一种普遍存在于所有生物体中的生理性分子结构 在人体内腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和 腺苷合成并作为许多生物反应的底物遍布机体 它可通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用 并刺激细胞膜的磷脂合成 通过增加肝浆膜磷脂成分 防止雌激素引起的胆汁淤积 它可通过 转巯基反应促使胆汁酸经硫酸化的途径转化 还可防止或减轻毒物和胆汁酸引起的氧自由基对 肝细胞的损伤 其与熊去氧胆酸合用效果最佳 可减轻痉挛 降低胆汁酸 转氨酶结合胆红素 等异常生化指标 一般每天 800mg 静脉注射 14 20 天为 1 个疗程 多数患者的症状及肝功能均可以明显好转该药对孕妇及胎儿的副作用尚未见报道 2 地塞米松 妊娠期间循环的雌激素主要来自胎儿 胎盘单位 胎儿肾上腺提供的硫酸脱氧表 雄酮 简称 DHEAS 它是胎盘产生雌激素的前身物质 地塞米松能通 过胎盘减少胎儿肾上腺 DHEAS 的分泌 降低了雌激素的产生从而减轻了胆汁淤积此外 它还 可以解除小血管痉挛性收缩 降低周围血管阻力 加强心肌收缩力 改善母体循环及灌注的能 力 并能促进胎肺成熟 Hirvioja 等对 10 例孕 28 37 周的 ICP 患者用地塞米松每天 12mg 口 服 连用 7 天 后 3 天逐渐减量而停药 结果所有患者瘙痒症状缓解明显减轻 血雌三醇 E3 血雌二醇 E2 及总胆酸水平均明显下降 治疗期间未发现对母 婴有毒性反应 故认为地塞米 松是治疗 ICP 的首选药物 3 熊去氧胆酸 简称 UDCA 是一种天然的水溶性胆汁酸 其作用机制尚不明了可能与下列 因素有关 口服可以改变胆酸池的成分 替代肝细胞膜上毒性大的内源性胆酸 抑制肠道对疏 10 12 水性胆酸的重吸收而改善肝功能降低胆酸水平 改善胎儿胎盘单位的代谢环境 从而延长胎龄 其具有利胆作用 防止胆汁淤积降低血清胆红素 熊去氧胆酸 UDCA 每天 1g 分 3 次口服 连用 20 天 结果瘙痒症状减轻 血胆酸及 ALT 下降 但是停药后可复发 4 考来烯胺 消胆胺 为一种强碱性离子交换树脂 口服后不被吸收它与胆酸结合 形成一 种不被吸收的复合体 从粪便中排泄 从而阻断了胆酸的肝肠循环而降低了血清胆酸的浓度 对消痒有一定的疗效 但是不能改善血液的生化指标及胎儿的预后 考来烯胺 消胆胺 影响脂 肪维生素 K 及其他脂溶性维生素吸收 增加脂肪泻的发生率以及因凝血酶原减少而使凝血酶 原时间延长 可用考来烯胺 消胆胺 4g 2 3 次 d 同时补充维生素 K 和其他脂溶性维生素 5 苯巴比妥 是一种酶的诱导剂 可以促使肝细胞增加胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力因而 增加了肝脏除去胆红素的能力使血中胆红素下降 它还可以增加胆小管胆汁酸分泌速度 并通 过改变胆固醇 7 水解酶的活性以影响胆汁酸的生成 但是有报道此药可以引起新生儿呼吸 抑制的危险 故孕期不宜长期连续服用此药 用法 每天口服 100mg 6 人血白蛋白或血浆 有利于游离的胆红素的结合 减少胆红素进入胎儿体内 亦提高绒毛 腔隙的血流灌注量 7 中药治疗 中医理论认为 ICP 属湿热内蕴 营卫不和 气滞血行不畅 可以给予中药茵陈 汤 柴胡 10g 郁金 10g 丹参 15g 茵陈 10g 泽泻 10g 当归 10g 1 次 d7 10 天为 1 个疗程 1996 年哈宝书等报告应用中药结合方法治疗 ICP63 例 无围生儿死亡 瘙痒症明显好转 对 照组 40 例 围生儿死亡 5 例 3 辅助治疗 1 保肝治疗 在降胆汁酸治疗的基础上使用保肝药物 葡萄糖 维生素 C 肌苷等保肝药 物可改善肝功能 2 改善瘙痒症状 炉甘石液 薄荷类 抗组胺药物对瘙痒有缓解作用 3 维生素 K 的作用 当伴发明显的脂肪痢或凝血酶原时间延长时 可预防产后出血 应及 时补充维生素 K 每日 5 10mg 口服或肌内注射 4 中药 如茵陈 川穹等降黄药物治疗 ICP 有一定效果 2 产科处理 产科处理对 ICP 患者 应该列入高危妊娠的管理进行系统监护 加强产前宣教对中 重度患者 11 12 应该提前入院 积极治疗直到分娩 并及时终止妊娠入院后可以给予以下治疗 1 氧气吸入 2 次 d 左侧卧位 每天按时计数胎动 每周测宫高 腹围 体重以检测胎儿在宫 内生长发育情况 2 孕 35 周以后 每周进行胎盘功能测定如检测 24h 尿 E3 血 HCG E3 等了解胎盘功能 胎 儿生物物理相评分 B 型超声波监测胎儿双顶径及胎盘成熟情况 羊水情况 多普勒超声波检 查胎儿血流动力学的改变可以用无负荷试验 NST 随时监测胎儿宫内状况临产后密切注意胎心 率及羊水的变化 3 终止妊娠 对 ICP 孕妇适时终止