抗肿瘤新药NK-1项目初步评估报告

1 16 HDAC 抑制剂的研究进展抑制剂的研究进展 韩民 中药所 韩民 中药所 2013 4 12 1 HDAC 抑制剂的研究基础抑制剂的研究基础 1 1 HDAC 与肿瘤的关系与肿瘤的关系 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一 肿瘤的发病涉及到多种因素 多个步骤的病理过程 研究发现 肿瘤的发生与核小体核心组蛋白N 端的赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化失衡有密切 关系 在体内 其动态平衡是由组蛋白乙酰化酶 HAT 和组蛋白去乙酰化酶 HDAC 共同 维持 它们分别通过催化组蛋白N 端赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化 改变核小体中碱性蛋白 与DNA链之间的静电吸引力 从而调节核小体之间的聚集状态 激活或者抑制基因转录过程 图2 在染色质基因转录活跃区 其核心组蛋白的乙酰化活性增高 相反 在基因转录非活跃 区 其乙酰化程度偏低 人源的HDAC共有18个成员 HDAC的底物蛋白众多 已经发现的超过1700个 生理学 功能具有多样性 HDAC既可以通过降低组蛋白的乙酰化程度来直接抑制相关基因的表达 HDAC 也可以通过修饰转录因子这一类底物蛋白来影响其稳定性 转录活性和核定位性等理化 性质而间接调控基因表达 HDAC还可以通过修饰HSP90 tubulin等底物蛋白而影响细胞的生 物学功能 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 HDACI 通过调节组蛋白N 端的赖氨酸残基的乙酰化和 去乙酰化激活抑癌基因 抑制癌症基因 从而抑制肿瘤细胞生长 诱导肿瘤细胞凋亡 图 2 组蛋白乙酰化酶 HATs 和组蛋白去乙酰化酶 HDACs 调控的基因表达过程 HATs 通过组蛋白 N 端的赖氨酸残基的乙酰化来进行基因转录和表达 而 HDACs 则通过脱乙酰 化来阻止基因转录和表达 1 2 HDAC 抑制剂 抑制剂 HDACI 正常生理情况下 组蛋白乙酰化 去乙酰化水平处于平衡状态 而细胞在发生转化的状态 2 16 下 HDAC活性明显增强 使得原有的基因表达平衡被打破 导致一些细胞增殖与调控细胞周 期的分子表达失衡 进而导致细胞恶变 基础研究发现 癌细胞组蛋白的乙酰化水平相较于正 常细胞常常偏低 而HDAC抑制剂 HDACI 能够阻滞癌细胞的细胞周期 选择性地诱导癌细 胞的凋亡 分子机制的研究揭示 HDACI可以激活p21等抑癌基因的表达 HDACI可以通过抑 制VEGF表达而阻止新生血管生成 HDAC 6选择性抑制剂可以通过增加 tubulin的乙酰化程度 而降低癌细胞的迁移能力 还可以通过增加HSP 90的乙酰化程度而选择性地诱导癌细胞的凋亡 值得注意的是 与肿瘤细胞相比 正常细胞对于HDACI诱导的细胞凋亡能够很好地耐受 使得 HDACI成为一类新的靶向抗癌药 HDAC抑制剂对多种肿瘤细胞 包括膀胱 骨 乳腺 子宫 中枢神经系统 食管 肺 卵巢 胰腺 前列腺等表现出良好的抗肿瘤作用 其可使这些肿瘤细胞出现明显的细胞凋亡 增生抑制以及细胞周期阻滞等 多种HDAC抑制剂进入抗肿瘤治疗的 期或 期临床研究 另外 许多研究表明 HDAC抑制剂可以克服肿瘤对其他药物的抗药性 这可能与HDAC抑制剂引起 的表观遗传学改变增强肿瘤对药物的敏感性有关 因此 也有很多HDAC抑制剂与其他抗癌药 物联合用药的临床研究正在进行 新型HDAC抑制剂在小剂量 低浓度情况下可诱导肿瘤细胞 分化 选择性凋亡 而且其抗肿瘤谱广 有很广阔的前景 1 3 HDAC 抑制剂的研究进展抑制剂的研究进展 HDACI的药物研发工作始于上世纪90年代初 2006年和2009年 FDA分别批准了Merck公 司的vorinostat 又称SAHA 2004年以1 25亿美元价格收购 和Gloucester公司的romidepsin 又 称FK228 2004 年Gloucester收购于藤泽制药公司 获批后 2010年被Celgene公司以6 4亿美元 的价格收购 用于治疗皮肤T细胞淋巴癌的治疗 除此之外 包括SAHA和FK228在内的10余 个HDACI分子 其近百个癌症治疗的临床研究仍在进行中 其中 深圳微芯公司推出的HDACI 分子西达本胺 爱谱沙 Epidaza 是国内第一个也是目前惟一一个被CFDA批准临床试验的 HDACI药物 正在进行治疗皮肤T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤的II期临床试验 2010年度第8 期的全球药研动态杂志预估romidepsin的市场规模在20 50亿美元 表1中列举了目前全球在研的其他HDAC抑制剂的进展情况 从表中可以看出 目前已有数 十个HDAC抑制剂处于临床研究阶段 其中不乏未来市场前景非常看好的品种 各大制药巨头 正致力于这个抗肿瘤热门靶点的研究 通过对这些在研HDACI进行分析 我们可以看出目前的 HDACI主要分为3大类 异羟肟酸类 环状四肽类和苯甲酰胺类 分子结构上大都由结合区 连接区和表面识别区三部分组成 其中 异羟肟酸类化合物是现今研究最为广泛的一类 3 16 HDACI 其抑酶作用较强 结构也比较简单 已上市的SAHA以及在研的SB939 LBH589等均 属于异羟肟酸类化合物 本项目的NK 1分子也属于异羟肟酸类化合物 包括设计新颖的表面识 别区 较刚性的连接区和异羟肟酸结合区 环肽类化合物是结构最为复杂的一类HDACI 此类 化合物的分子中均含有一个环四肽结构 氨基酸大环是疏水的表面识别区 烷链为连接区 金 属结合区含功能基团 环肽类HDACI作用于HDAC酶的方式与异羟肟酸类一致 已上市的 Romidepsin就属于环肽类化合物 苯甲酰胺类HDACI的金属结合区是苯甲酰胺基团 如果氨基 被取代则活性丧失 这类抑制剂通常比对应的异羟肟酸类和环肽类化合物活性低 处于临床 期的MS 275和Chidamide属于苯甲酰胺类HDACI HDACI不仅可以单独作为肿瘤治疗药物 还可以与其他抗癌药物联合应用 起到减毒增 效作用 但HDACI用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如 抑制剂对HDAC酶系的选择识 别作用 选择最佳药用剂量 治疗周期以及寻找更多可以促进HDACI抑制作用的物质等 随着 对HDACI抗癌机制的深入研究 HDACI将会有广阔的应用前景 4 16 表 1 目前已上市及在研的 HDAC 抑制剂 序号药物名称化学结构式产品描述适应症研究阶段原研公司 1 Vorinostat SAHA Zolinza MK 0683 是有效的 I 和 II 类组蛋白 去乙酰化酶 HDAC 抑制剂 IC50 小于 86 nM 皮肤 T 细胞淋 巴瘤 已上市 2006 Merk 2 Romidepsin Istodax HDAC 抑制剂 皮肤 T 细胞淋 巴瘤 已上市 2009 Gloucester Pharmaceuticals 3 Entinostat MS 275 SNDX 275 MS 275 抑制 HDACs 作 用于 HDAC1 HDAC2 和 HDAC3 时 IC50 分别为 0 51 M 和 1 7 M MS 275 和 5 氮 杂胞苷联用用 于治疗周期性 非小细胞肺癌 Phase Syndax Pharmaceucals Inc 5 16 4 Chidamide Epidaza N N H O H N O NH2 F HDAC 抑制剂 皮肤 T 细胞淋 巴瘤和外周 T 细胞淋巴瘤 Phase 深圳微芯生物 科技有限公司 5 SB939 Pracinostat 有效抑制 HDAC 作用于 HDACs I II 和 IV 型 Ki 分别为 19 到 48 nM 16 到 247 nM 和 43 nM 但是 HDAC6 例外 治疗易位的复 发或转移的肉 瘤 前列腺癌 Phase S BIO Pte Ltd 6 Panobinostat LBH589 是新型的广谱 HDAC 抑制 剂 作用于 MOLT 4 和 Reh 细胞时 IC50 分别为 5 和 20 nM 用于治疗 CTCL 多发性 骨髓瘤 慢性 粒细胞白血病 霍奇金淋巴瘤 Phase Novartis 7 ITF2357 Givinostat 是组蛋白脱乙酰基酶 HDACs 口服有效抑制剂 IC50 为 7 5 16 nM 治疗活跃的全 身型幼年特发 性关节炎 霍 奇金淋巴瘤 真性红细胞增 多症 Phase Italfarmaco 意大利 6 16 8 Belinostat PXD101 是新型 HDAC 抑制剂 作 用于 HeLa 细胞抽提物时 IC50 为 27 nM 治疗难治愈的 外周 T 细胞淋 巴瘤 PTCL Phase TopoTarget 9Mocetinostat 有效抑制 HDAC 作用于 HDAC 1 HDAC 2 和 HDAC 3 时 IC50 分别为 0 15 0 29 和 1 66 M 用于治疗易复 发和难治性淋 巴癌 及急性 骨髓性白血病 Phase 10 CUDC 101 是一个可以针对 HDAC EGFR 和 HER2 的有效的 多靶点抑制剂 IC50 分别 为 4 4 nM 2 4 nM 和 15 7 nM 脑颈部 胃 乳腺 肝和非 小细胞肺等肿 瘤 Phase Curis 11JNJ 是口服生物有效性的 二 代氧肟酸基的 HDAC 抑制 剂 作用于 HDAC1 时 IC50 为 0 11 nM 治疗淋巴瘤肿 瘤 Phase 美国强生 7 16 12 PCI 24781 CRA 02478 是一种新型广谱的去乙酰 化酶抑制剂 能够抑制 HDAC1 HDAC2 HDAC3 HDAC6 HDAC8 以及 HDAC10 其 IC50 分别是 7 nM 19 nM 8 2 nM 17 nM 280 nM 和 24 nM 治疗肉瘤和淋 巴瘤 Phase 13 MC1568 是 II IIa 型选择性组蛋白 去乙酰化酶 HDAC 抑制剂 IC50 为 220 nM 14 PCI 34051 是有效的特定组蛋白去乙 酰化酶 HDAC8 抑制剂 IC50 为 10 nM 15 Tubastatin A 是一种有效的 HDAC6 抑 制剂 IC50 为 15 nM 8 16 16 AR 42 HDAC 42 HDAC 抑制剂 IC50 为 30 nM 多发性骨髓瘤 慢性淋巴细胞 白血病 淋巴 瘤 Phase 17 Trichostatin A TSA 是组蛋白去乙酰化酶 HDAC 抑制剂 IC50 为 1 8 nM 18Droxinostat 选择性抑制 HDAC3 HDAC6 和 HDAC8 IC50 为 1 46 M 到 16 9 M 19 LAQ824 NVP LAQ824 Dacinostat 是新型 HDAC 抑制剂 作 用于 H1299 细胞溶解物时 IC50 为 32 nM 9 16 10 16 1 4 已上市药物已上市药物 Vorinostat 和和 Romidepsin 的研究进展情况的研究进展情况 2006年 Merck公司的 Vorinostat以治疗皮肤T细胞淋巴瘤的 孤儿药 身份获准上市 目 前 Merck公司正在针对其他肿瘤对Vorinostat进行大规模的临床试验 具体研究进展参见表2 从目前获得的研究结果显示 Vorinostat不仅可以治疗淋巴瘤 对一些常见的实体肿瘤如乳腺癌 前列腺癌 卵巢癌 非小细胞肺癌也有生长抑制作用 Vorinostat曾被列入美国国家综合癌症网 络 NCCN 肿瘤临床实践指南治疗非霍奇金淋巴瘤 NHL 应用于治疗塞扎里综合征 但因 出现几例不良的预后性症状而失败 因与大多抗肿瘤药物具有不同的作用机制 Vorinostat与其 他药物的联合治疗有更好的临床应用前景 而目前已有多个处于I 期和II期临床试验阶段 其中 值得一提的是 用Vorinostat和卡铂及紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌 53 的患者病情得到缓解 结合去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷治疗骨髓增生异常综合征的II期临床试验也取得了很好的成果 2007 年 10 月 29 日 默沙东向 EMEA 提出上市申请 2009 年默沙东正式向 EMEA 提 出申请要求撤回 SAHA 在欧盟的上市申请 默沙东表明撤回上市申请的原因在于他们所提供的 数据尚不足以支持人用药物管理委员会 CHMP 对 SAHA 的使用做出利益大于风险的结论 而 CHMP 则认为 SAHA 并没有对其他的治疗方法进行对比 其安全性和有效性没有充分评估 另外 研究也没有表明 SAHA 能够延长病人多长的生存期 CHMP 还特别关注 SAHA 血栓事件 带来的风险 因此 CHMP 认为默沙东并没有充分证明使用认为默沙东并没有充分证明使用 SAHA 的利益大于风险 这也提的利益大于风险 这也提 示了示了 HDACI 作为新的靶向药物在未来存在的不确定性风险 作为新的靶向药物在未来存在的不确定性风险 表 2 目前 Merk 公司正在对 SAHA 进行的临床研究情况 序号序号适应症适应症临床阶段临床阶段启动时间启动时间 1 人类免疫缺陷病毒 1 型感染 I II 期临床阶段05 01 2011 2急性髓细胞样白血病II 期临床阶段08 01 2009 3转移性非小细胞肺癌II 期临床阶段11 01 2008 I 期临床阶段 伏立诺他与吉西他滨和铂类药物联合 治疗 04 01 2010 4非小细胞肺癌 II 期临床阶段 伏立诺他和盐酸厄洛替尼联合治疗 04 01 2010 11 16 II 期临床阶段 伏立诺他与万珂联合治疗 用于三 线治疗 11 01 2008 II 期临床阶段04 01 2009 5淋巴瘤II 期临床阶段 伏立诺他与脂质体阿霉素联合治疗 01 01 2009 6 弥漫性大 B 细胞淋 巴瘤 II 期临床阶段01 01 2010 7外周 T 细胞淋巴瘤I 期临床阶段10 30 2002 8头颈部鳞状细胞癌II 期临床阶段10 30 2002 9恶性血液病 I 期临床阶段 伏立诺他与地西他滨 06 01 2007 I 期临床阶段 伏立诺他与烟酰胺和依托泊苷联合治 疗 06 01 2008 II 期临床阶段 伏立诺他与利妥昔单抗联合治疗 06 01 2008 II 期临床阶段 伏立诺他与环磷酰胺 阿霉素 长春新碱和泼尼 松联合治疗 11 01 2008 10非霍奇金淋巴瘤 II 期临床阶段 伏立诺他与万珂 04 01 2010 11多形性成胶质细胞瘤 II 期临床阶段 伏立诺他与异维 A 酸和卡铂联合治 疗 11 01 2007 12多发性骨髓瘤III 期临床阶段 伏立诺他与万珂联合治疗 12 09 2008 13间皮瘤终止06 01 2005 14镰状细胞贫血症II 期临床阶段10 01 2009 15骨髓增生异常综合征II 期临床阶段 07 01 2009 12 16 16转移性乳腺癌II 期临床阶段 伏立诺他与希罗达联合治疗 12 01 2008 17转移性软组织肉瘤II 期临床阶段05 01 2010 18转移性胰腺癌II 期临床阶段 伏立诺他与放射治疗 05 01 2009 19转移性脑肿瘤II 期临床阶段 伏立诺他与放射治疗 03 01 2009 2009 年 Romidepsin 以治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤的 孤儿药 获准在美国上市 2011 年 Romidepsin 获准增加了外周 T 细胞淋巴瘤的适应症 Romidepsin 对许多实体瘤也具有抑制作 用 四个针对实体瘤 骨髓瘤和肾癌的临床试验正在进行 具体研究进展参见表 3 由于很多 药物都会加快 Romidepsin 的代谢 降低血药浓度 因此其联合用药前景不大 表 3 目前 Istodax Romidepsin 正在进行的临床研究情况 序号序号适应症适应症临床阶段临床阶段启动时间启动时间 1皮肤 T 细胞淋巴瘤上市11 05 2009 获批 2外周 T 细胞淋巴瘤上市06 16 2011 获批 3实体瘤 II 期临床阶段 ISTODAX 与吉西他滨联 合治疗 09 12 2006 II 期临床阶段 ISTODAX 与万珂联合治 疗 07 27 2010 4多发性骨髓瘤 II 期临床阶段 ISTODAX 与万珂和地塞 米松联合治疗 12 09 2008 5肾细胞癌II 期临床阶段04 01 2004 6 激素难治性前列腺 癌 II 期临床阶段 08 01 2008 7非小细胞肺癌预临床 ISTODAX 与特罗凯联合治疗 8套细胞淋巴瘤预临床 ISTODAX 与万珂联合治疗 通过对通过对 SFDA 数据库进行检索 数据库进行检索 Vorinostat 伏立诺他胶囊伏立诺他胶囊 目前有 目前有 24 条条 3 1 类注申请 类注申请 其中其中 7 家企业已经获批 家企业已经获批 Romidepsin 罗米地辛 目前有两家申请 江苏正大天晴和连云港润 罗米地辛 目前有两家申请 江苏正大天晴和连云港润 众制药有限公司 处于在审评阶段 众制药有限公司 处于在审评阶段 13 16 表表 4 伏立诺他胶囊 伏立诺他胶囊的国内注册情况的国内注册情况 包含关键字 伏立诺他 的内容列表 共有 24 条记录 药品名称受理号码药品类型 申请类型 注册分类承办日期企业名称办理状态 查看详 情 伏立诺他胶 囊 CXHL 苏化药新药 3 12008 01 23江苏正大天晴药业股份有限公司 制证完毕 已发批件江苏省 EDCS查看 伏立诺他CXHL 苏化药新药3 12008 01 23江苏正大天晴药业股份有限公司制证完毕 已发批件江苏省 EDCS查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 吉化药新药 3 12009 03 27 吉林一心制药股份有限公司制证完毕 已发批件吉林省 EFCS查看 伏立诺他CXHL 吉化药新药3 12009 03 27吉林一心制药股份有限公司制证完毕 已发批件吉林省 EFCS查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 浙化药新药 3 12009 04 14 杭州容立医药科技有限公司制证完毕 已发批件浙江省 EFCS查看 伏立诺他CXHL 浙化药新药3 12009 04 14杭州容立医药科技有限公司制证完毕 已发批件浙江省 EFCS查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 京化药新药 3 12009 04 28北京福瑞康正医药技术研究所 制证完毕 已发批件北京市 EICS查看 伏立诺他CXHL 京化药新药3 12009 04 28北京福瑞康正医药技术研究所制证完毕 已发批件北京市 EICS查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 皖化药新药 3 12009 11 02 合肥川迪医药技术有限公司制证完毕 已发批件安徽省 EFCS查看 伏立诺他CXHL 皖化药新药3 12009 11 16合肥川迪医药技术有限公司制证完毕 已发批件安徽省 EFCS查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 京化药新药 3 12009 11 24 北京广旭医药科技有限公司制证完毕 已发批件北京市 EKCS查看 伏立诺他CXHL 京化药新药3 12009 11 24北京广旭医药科技有限公司制证完毕 已发批件北京市 EKCS查看 伏立诺他CXHL 苏化药新药3 12010 08 26南京海纳医药科技有限公司在审评查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 苏化药新药 3 12010 08 26 南京海纳医药科技有限公司在审评查看 伏立诺他CXHL 浙化药新药3 12011 01 17杭州盛友医药技术开发有限公司在审评查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 浙化药新药 3 12011 01 17杭州盛友医药技术开发有限公司 在审评查看 伏立诺他胶 囊 CXHR 国化药复审 2011 06 22 北京广旭医药科技有限公司制证完毕 已发批件北京市 ETCS查看 伏立诺他CXHR 国化药复审2011 06 22北京广旭医药科技有限公司制证完毕 已发批件北京市 ETCS查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 闽化药新药 3 12011 07 12 福建卫生职业技术学院在审评查看 伏立诺他CXHL 闽化药新药3 12011 07 12福建卫生职业技术学院在审评查看 伏立诺他CXHL 鲁化药新药3 12012 04 06济南科汇医药科技有限公司在审评查看 伏立诺他胶 囊 CXHL 鲁化药新药 3 12012 04 06 济南科汇医药科技有限公司在审评查看 伏立诺他CXHL 京化药新药3 12012 07 06 北京恒瑞康达医药科技发展有限 公司 在审评查看 14 16 伏立诺他胶 囊 CXHL 京化药新药 3 12012 07 06 北京恒瑞康达医药科技发展有限 公司 在审评查看 表表 5 罗米地辛的国内注册情况 罗米地辛的国内注册情况 药品名称受理号码药品类型申请类型注册分类承办日期企业名称办理状态查看详情 注射用罗米地辛CXHL 苏化药新药3 12012 12 26江苏正大天晴药业股份有限公司在审评查看 罗米地辛CXHL 苏化药新药3 12012 12 26连云港润众制药有限公司在审评查看 1 5 皮肤皮肤 外周外周 T 细胞淋巴瘤的治疗进细胞淋巴瘤的治疗进展情况展情况 皮肤 T 细胞淋巴瘤 CTCL 主要包括蕈样肉芽肿 MF 和 Sezary 综合征 SS 等 这类疾病大多 恶性程度较低 病情进展缓慢 但晚期由于全身免疫系统异常 继发感染及罹患第 2 种肿瘤的 概率明显增加 本病目前尚无法根治 治疗的主要目标在于维持长期缓解 随着对皮肤 T 细胞 淋巴瘤 CTCL 病理发生机制研究的深入 靶向治疗及免疫调节治疗逐渐成为进展期 CTCL 的重 要治疗手段 近年来与之相关的新的治疗方法不断涌现 如维 A 酸类 X 受体激动剂 融合毒素 单克隆抗体 Toll 样受体激动剂 基因治疗 细胞因子等 与传统药物相比 靶向治疗及免疫 调节治疗具有更显著的疗效及较好的安全性 临床应用前景良好 附表 6 是目前临床用于治疗 皮肤 T 细胞淋巴瘤的主流药物 表表 6 目前获批的 目前获批的治疗皮肤治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤的药物细胞淋巴瘤的药物 序号药物名称适应症上市时间研发公司 1 Bexarotene Targretin 贝沙罗汀 治疗顽固性和非顽固性 皮肤 T 细胞淋巴瘤 2000Ligand 制药公司 2 Denileukin diftitox Ontak 地尼白介素 2 成人复发性或持续性皮 肤 T 细胞淋巴瘤 1999 Seragen 制药公 司 3 Alemtuzumab Campath 阿来组单抗 B 慢性淋巴细胞白血病2001 美国 Millennium 制药公司与 Ilex Oncology 公司合 作研制 4 Resiquimod 雷西莫特 治疗病毒性皮肤病及各 种良恶性肿瘤 3M 制药公司 5 Vorinostat Zolinza 伏立诺他 复发性或持续性皮肤 T 细胞淋巴瘤 2006Merk 6 Romidepsin Istodax 罗米地辛 复发 难治性外周 T 细 胞淋巴瘤 2009Gloucester 7 TG1042 TG1042 是包含 了人类 干扰素 cDNA 的 第三代腺病毒载体 晚期皮肤 T 细胞淋巴瘤 CTCLs 或多发性皮 肤 B 细胞淋巴瘤 15 16 外周 T 细胞淋巴瘤系我国高发的非霍奇金淋巴瘤 在非霍奇金淋巴瘤 NHL 中的比例可 达 15 20 目前尚没有标准方案可供推荐 不过 有临床研究证实 以吉西他滨为主的联 合化疗有可能成为治疗该类型肿瘤的有效方案 此外 靶向治疗或联合细胞毒药物的治疗是未 来临床研究的方向 吉西他滨已有研究证实 吉西他滨单药治疗复发 PTCL 的 ORR 为 50 75 此外 也 有关于吉西他滨为主联合方案的研究报告 多项研究表明 吉西他滨无论单药还是联合治疗 无论作为一线治疗还是针对复发和难治的 PTCL 患者都显示出了良好的疗效 因此 以吉西他 滨为基础的联合方案有望成为 PTCL 治疗的新策略 但仍须进行多中心随机对照研究加以证实 单抗和免疫毒素在 T 细胞 NHL 中