肺部感染抗菌药物的应用.ppt

肺部感染抗菌药物的应用 海门市人民医院呼吸科蔡锦洪 一 概述 肺部感染是人类最常见的疾病之一 也是人类死亡的主要原因之一 据报告 美国每年约有400万肺炎病例发生 其中有18 36 的病例需要住院 约5万病例死亡 抗菌药物的应用使许多肺部感染得到了控制和改善 概述 近十年来肺部感染的病原学已发生了改变 一些新的病原体被发现 一些原来少见的病原体已成为肺部感染的重要原因 同时耐药菌株也不断增加 许多新的抗菌药物已广泛应用于临床 特别是 内酰胺类 大环内酯类及氟喹诺酮类药物发展更为迅速 概述 抗生素 一般是指 由微生物产生的 极微量即具有选择性地抑制其它微生物或癌细胞的化学物质 如青霉素G 经化学方法改造已知抗生素而获得者称为半合成抗生素 如苯唑西林 抗菌药物 包括抗生素及以化学方法合成的具有抗菌作用的药物 如氟喹诺酮类 磺胺药 抗感染药物 治疗各种病原体所致感染的药物 抗微生物药物 不包括抗蠕虫药物在内 化疗药物 包括抗微生物药物和抗肿瘤药物 概述 二 抗菌药物的分类 1 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型 内酰胺类 头霉素类 氧头孢类 单环 内酰胺类 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂 2 氨基糖苷类3 大环内酯类4 喹诺酮类5 其它抗菌药物 四环素类 氯霉素类 林可霉素类 糖肽类 利福霉素类 磺胺类 甲硝唑等 内酰胺类 Beta lactamantibiotics 内酰胺类是指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素 通过干扰细胞壁合成而杀灭细菌 这一作用是通过作用于细胞膜上的青霉素结合蛋白 Penicillin bindingprotein PBP 而实现的 主要是PBP1和PBP3 此类药物具有抗菌活性强 毒性低 因为其作用机制在于抑制细菌细胞壁的合成 而人类细胞无细胞壁 临床疗效好等优点 广泛应用于各种细菌感染 内酰胺类 青霉素类 Penicillins 由青霉菌发酵液中提取或进一步半合成制取的以青霉烷为母核的 内酰胺类抗生素 为繁殖期杀菌剂 在大多数组织中均能达到极好的组织水平 但为达到脑脊液适当浓度则需给予较大剂量 对人类的毒副作用小 主要副作用为过敏反应 注射用药前应做皮试 全身大剂量应用有可能引起 青霉素脑病 内酰胺类 青霉素类 内酰胺类 青霉素类 内酰胺类 青霉素类 内酰胺类 青霉素类 内酰胺类头孢菌素类 Cephalosporins 由冠头孢菌的培养液中分离出的头孢菌素C为 经半合成制得的一类具有头孢烯 Cephem 母核的 内酰胺类抗生素 根据其对 内酰胺酶的稳定性和抗菌作用特点可分为四代 抗菌谱广 耐青霉素酶 临床疗效高 毒性低 组织分布较广 第三代头孢菌素 头孢哌酮除外 能透过血脑屏障 本类药物与青霉素有6 9 的交叉过敏反应 内酰胺类 头孢菌素类 内酰胺类 头孢菌素类 内酰胺类 头孢菌素类 内酰胺类 头孢菌素类 内酰胺类 头孢菌素类 内酰胺类 头孢菌素类 内酰胺类 头霉素类 头霉素类 Cephamycins 化学结构与头孢霉素相仿 但在头孢烯母核7 位C上有一个反式甲氧基 头孢菌素在7位和氢结合 故又称甲氧头孢菌素 此可增强抗生素对 内酰胺酶的稳定性 故对 内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌素为强 抗菌性能类似头孢菌素 目前习惯上将其归为第二代头孢菌素 内酰胺类 头霉素类 内酰胺类 氧头孢烯类 氧头孢烯类 Oxacephems 系指一类合成的具有氧头孢烯 Oxacephem 母核的抗生素 主要品种有拉氧头孢 Moxalactam Latamoxef 噻吗啉 和氟氧头孢 Flomoxef 氟吗啉 因拉氧头孢的副作用较大 可影响凝血机制导致出血 现已少用 抗菌性能类似头孢菌素 但对厌氧菌的作用超过一 三代头孢菌素 氟氧头孢还对甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 有较强的抗菌作用 通常按头孢菌素分代将其列入第三代头孢菌素 内酰胺类 单环 内酰胺类 单环 内酰胺类 Monobactams 简称单酰胺类 系由紫色杆菌的培养液中提取的 主要品种为氨曲南 Aztreonam 君克单 另有卡芦莫南 Carumonam 等 对 内酰胺酶非常稳定 只对G 需氧菌有强大抗菌活性 而对G 菌和厌氧菌无作用 对绿脓杆菌作用与头孢哌酮相仿 与青霉素和头孢菌素类极少发生交叉过敏反应 对肠道正常菌群 尤其是厌氧菌 影响小 二重感染少见 内酰胺类 碳青霉烯类 碳青霉烯类 Carbopenem 为一组具有碳青霉烯母核的新型 内酰胺抗生素 抗菌谱广 对 内酰胺酶非常稳定 对G 菌 包括MRSA G 菌 包括绿脓杆菌和不动杆菌 厌氧菌 如脆弱类杆菌 均有极强的抗菌活性 但对嗜麦芽窄食单孢菌耐药 在体内易被近端肾小管刷状缘中的去氢肽酶 DHP I 代谢灭活 故需与酶抑制剂合用 因可引起头昏 头痛及抽搐等神经系统症状 故一般不用于治疗细菌性脑膜炎 内酰胺类 碳青霉烯类 泰能 Tienam 亚胺培南 亚胺硫霉素 Imipenem 与西司他丁 Cilastatin 以1 1比例的合剂 0 5 1 0 q6h q12h 一日不超过4g 美平 美洛培南 Meropenem 对肾脏脱氢肽酶的稳定性明显增强 故无需联用该酶抑制剂 对G 菌作用更强 0 5 1 0 q6h q12h 中枢神经系统的不良反应降低 克倍宁 Carbenin 盘尼培南 Panipenem250mg 与倍他米隆 Betamipron250mg 按1 1配制的合剂 每日1 2g 分两次静滴 亚胺培南 imipenem IMP 商品名泰能 由亚胺培南 西司他丁 1 1 组方 对敏感菌引起的败血症 尿路感染和妇科感染疗效在95 以上 对软组织 骨关节和腹腔内感染的疗效超过90 下呼吸道感染的疗效为85 细菌清除率76 92 对孕妇应权衡利弊后慎重用药 本品不适于脑膜炎的治疗 不能与阿昔洛韦联用 泰能给药量 成人每6 12h静滴0 5g或1 0g 儿童每次12 5mg kg 1 给药速度不宜过快 当给药量达500mg或以上时 滴注时间应在30 60min以上 美洛培南 meropenem MEP 商品名美平 美洛培南对败血症 包括肺囊性纤维化合并感染在内的肺部感染 腹腔感染 脑膜炎等均获满意效果 美洛培南给药剂量成人为0 5 1g 静滴每6 8h一次 儿童为每6 8h 10 20mg kg 1 治疗脑膜炎时建议每次2g 每8h一次 以便能在脑脊液中达到足够的浓度 主要不良反应亚胺培南 泰能 主要为恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应 皮疹 瘙痒 发热 静脉炎等过敏反应 白细胞减少 嗜酸细胞增多 血小板增多或减少 血清转氨酶升高 中枢神经系统症状 对有癫痫诱发因素者可诱发癫痫发作 美洛培南 美平 主要为皮疹 瘙痒 静脉炎 过敏反应 头痛 血小板增多 嗜酸粒细胞增多 血清转氨酶 AKP LDH升高等 偶有癫痫发作 0 05 但远低于亚胺培南 肾功能受损 意识障碍 中枢神经系统症状等严重不良反应发生率较少 一般少于0 1 过敏性休克发生率低 但应引起注意 对青霉素类 头孢菌素类及其它 内酰胺类药物过敏者 可能对碳青霉烯抗生素出现交叉过敏 所以对上述药物曾发生过严重全身性过敏反应者 应禁用本组药物 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 内酰胺酶抑制剂 Lactamaseinhibitors 能与 内酰胺酶较紧密结合 使此酶不与 内酰胺类作用 保持抗生素活性 其作用是不可逆的 目前常用的有克拉维酸 棒酸 Clavulanicacid 舒巴坦 青霉烷砜 Sulbactam 和他唑巴坦 Tazobactam 等 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 本身抗菌活性差 单独应用于感染性疾病往往无效 常与 内酰胺类抗生素制成复合制剂 可使青霉素和头孢霉素的最低抑菌浓度 MIC 明显下降 药效明显增强 抗菌谱有一定程度地扩大 并可使产酶菌株对药物恢复敏感 内酰胺类与酶抑制剂组成复合制剂须满足下列2个原则 配伍后毒性不增加且有良好的协同杀菌作用 两药的药代动力学特征应非常相似 如达峰时间 排泄途径 脏器中的浓度与分布等 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 内酰胺类 非典型 内酰胺类 酶抑制剂 氨基糖苷类 Aminoglycosides 氨基糖苷类抗生素是由链霉菌 如链霉素 或小单孢菌 如庆大霉素 获得或经半合成取得的一类碱性抗生素 其分子结构中都有一个氨基环和多个氨基糖分子 有配糖键相连接 作用于细菌体内的核糖体 抑制细菌的蛋白质合成的全过程 并破坏细胞膜的完整性 对细菌静止期的细胞杀灭作用较强 本类药物与 内酰胺类合用有协同作用 为 内酰胺类使细菌细胞壁受损后本类药物易于进入细菌体内而作用于靶位所致 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗菌谱广 主要作用于G 杆菌 如肺炎杆菌等 对绿脓杆菌也有一定作用 对G 球菌 主要是金葡菌 和结核菌也有较强的抗菌活性 但对G 球菌的作用不如青霉素 对肠球菌的活性较低 对厌氧菌完全无效 氨基糖苷类杀菌作用强而迅速 且具有抗生素后效应 PAE 可达2 8小时 故在肾功能正常者中可每日一次静脉滴注或肌肉注射 可提高疗效 减少毒性 肾皮质及内耳淋巴液中药物积聚量较少 氨基糖苷类 氨基糖苷类的副作用主要为听力减退和肾功能减退 前者常呈进展性并有可能为永久性 而后者则大多数情况下属可逆的 同时应用速尿等药物可加重这些损害 氨基糖苷类也可阻滞神经肌肉接头而引起呼吸衰竭 每次静滴时间不宜少于1小时 心肌抑制及周围血管性血压下降 因对G 球菌除金葡菌外缺乏活性 故对院外获得性肺部感染的儿童及青壮年多无指征和效果 且有耳 肾毒性 应予避免或不宜单独应用 氨基糖苷类 氨基糖苷类 大环内酯类 Macrolides 大环内酯类是一类具有14 16碳内酯环共用化学结构的抗菌药物 通过阻断转肽作用和mRNA位移而抑制细菌蛋白的合成 主要作用于需氧G 球菌 包括金葡菌 G 球菌 如卡他莫拉菌 脑膜炎球菌 某些厌氧菌 脆弱类杆菌和梭杆菌属除外 以及军团菌 支原体 衣原体等 与氨基糖苷类 喹诺酮类等相似 有抗生素后续作用 PAE 大环内酯类 大环内酯类 新型 第二代 大环内酯类 如罗红霉素 克拉霉素 阿齐霉素等抗阳性球菌的作用与红霉素相似或稍差 但对对流感嗜血杆菌 军团菌 支原体 衣原体 淋球菌等比红霉素的作用增强 组织穿透性增强 血药浓度与组织浓度 特别是吞噬细胞 明显提高 如阿奇霉素可超过血清浓度的10 100倍 延长了消除半衰期与组织内半衰期 口服不易被胃酸破坏 生物利用度提高 不良反应也明显减少 一般认为 大环内酯类为抑菌剂 但目前认为新型大环内酯类对某些细菌也具有杀菌作用 大环内酯类 过去认为本类属速效抑菌剂 不应与属速效 繁殖期 杀菌剂的 内酰胺类合用 以免相互拮抗而减低疗效 目前认为如 内酰胺类应用剂量较大 或本类药物剂量较高而具有杀菌作用时 或在用药顺序上 内酰胺类先于大环内酯类 则不会发生拮抗作用 而且也无证据表明两者合用可产生拮抗作用 仅临床上曾报道青霉素与金霉素联合治疗肺炎链球菌脑膜炎病死率71 4 高于单一大剂量青霉素组30 2 但可比性不详 相反新近报道联合应用者疗效提高 喹诺酮类 Quinolones 喹诺酮类为全合成抗菌药物 由于该类药物中均具有喹诺酮的基本结构 故由此而命名 该类药物主要通过拮抗细菌的DNA旋转酶 从而阻断细菌DNA的复制而产生快速杀菌作用 自1962年合成第一个喹诺酮类药物萘啶酸以来 现已有许多新品种用于临床 目前临床应用的主要为含氟的第三代喹诺酮类 喹诺酮类 此类药物抗菌谱广 尤其对G 杆菌 包括绿脓杆菌和嗜军团菌 有较好的抗菌活性 对G 球菌 包括产酶金葡菌 支原体 衣原体 结核杆菌也有效 这类药物中 以环丙沙星作用较强 新合成的司氟沙星对G 杆菌的作用类似与环丙沙星 但对G 球菌及支原体等作用更强 对结核杆菌的作用也明显增强 约为环丙沙星的3倍 氧氟沙星的10倍 血清半衰期长 并有抗生素后续作用 PAE 喹诺酮类 喹诺酮类的不良反应主要为消化道症状和神经系统不良反应 如失眠 抽搐等 因抑制中枢神经介质 氨基丁酸与受体结合 以及光敏反应 司氟沙星较常见 等 癫痫等患者应慎用 因在幼年动物实验中大剂量曾导致软骨损害 故不宜用于孕妇 18岁以下儿童及青少年 部分药品可引起较重的不良反应 如溶血性尿毒综合征 替马沙星 Temafloxacin Q T间期延长 格帕沙星 Grepafloxacin 急性肝坏死 曲伐沙星 Trovafloxacin 等 已被淘汰 喹诺酮类 喹诺酮类 喹诺酮类特点 其它抗菌药物 其它抗菌药物 三 肺部感染病原学确定 痰病原体培养 最为常用存在问题 1 约10 30 的患者无痰 2 口咽部寄居大量正常菌群 尤其是住院患者口咽部G 菌明显增加 痰易被污染而影响结果 3 约15 30 患者在痰检前已用过抗生素 肺炎球菌和流感嗜血杆菌等很难检出 4 军团菌 肺炎支原体 衣原体和病毒等用传统培养方法不能发现 5 一些有创性检查不可能普遍采用 痰病原体培养结果与实际感染病原符合率不高 尽管如此 痰病原学检查在临床上仍最为常用 肺部感染病原学的确定 痰直接涂片 对肺部感染的初期评价有用 每低倍视野中中性粒细胞数超过25个并且鳞状细胞数少于10个为痰液合格的标准 下呼吸道标本侵入性诊断技术 1 经支气管镜吸引 TBA 经气管针吸 TTA 保护性标本刷 PSB 插入性套管 PTC 经胸壁肺活检 TLA 及支气管肺泡灌洗术 BAL 血液与胸水检查 常规检查及培养 血清学试验 回顾性诊断 针对病原体的抗感染治疗 四 经验性治疗 由于肺部感染的临床与X线缺乏特异性 故对肺部感染来说 临床医生应努力争取作病原学检查 并根据药敏试验结果选择最敏感的药物抗感染治疗 但是 由于肺部感染的病原学检查需要一定时间 而且即使采用广泛的诊断技术 仍约有50 病人的病原体无法确定 因此肺部感染的初始治疗通常是经验性的 经验性治疗 抗生素的选择应当根据 是社区获得性 CAP 还是医院获得性 NP 感染 是否存在基础疾病 如COPD 糖尿病 疾病的严重程度等 本地区肺部感染病原体流行病学特点 G染色涂片情况 CAP的抗菌治疗 社区获得性肺炎 Community acquiredpneumonia CAP 是指在医院外所患的感染性肺实质炎症 包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎 占肺部感染的90 以上 肺炎球菌仍是目前最常见病原体 其次为流感嗜血杆菌 肺炎衣原体 肺炎支原体及嗜军团菌等 对CAP的经验性治疗 大多数国家仍以青霉素为首选 但美国等则以红霉素类为首选 中国耐青霉素的肺炎球菌较低 5 15 主张用青霉素类 CAP的抗菌治疗 建议住院治疗 年龄 65岁 存在基础疾病或相关因素 COPD 糖尿病 慢性心 肾功能不全等 体征异常 RR 30次 分 HR 120次 分 BP40 C或 35 C 意识障碍等 实验室或影象学异常 WBC 20 109 L或 4 109 L PaO2 60mmHg或PaO2 FiO2 300或PaCO2 50mmHg 血Scr 106 mol L或BUN 7 1mol L 败血症或DIC证据 X线病变累及一个肺叶以上 病灶迅速扩散或出现胸腔积液等 CAP的抗菌治疗 重症CAP标准 1 意识障碍 2 呼吸频率 30次 分 3 血氧分压 PaO2 60mmHg PaO2 吸氧浓度 FiO2 300mmHg 需要机械通气 4 血压 90 60mmHg 5 胸片显示双肺或多肺叶累及 或阴影在48小时内增加50 以上 6 少尿 尿量 20ml h 或需要透析的急性肾功能衰竭 CAP的抗菌治疗 CAP的抗菌治疗 NP的抗菌治疗 医院获得性肺炎 HAP 亦称医院内肺炎 Nosocomialpneumonia NP 是指患者入院时不存在 也不处感染潜伏期 而于入院48小时后在医院 包括老年护理院 康复院 内发生的肺炎 NP发病率约为1 0 1 5 ICU内约为15 20 机械通气者高达18 60 病死率超过50 NP病原体主要是内源性的 革兰阴性杆菌 GNB 占总数的60 以上 而肠杆菌科细菌超过半数 其中最常见的是绿脓杆菌 肺炎杆菌 大肠杆菌等 但近年来G 球菌在NP中有增加趋势 NP的抗菌治疗 轻中症 一般情况良好 早发性发病 入院 5天 机械通气 4天 无高危因素 生命体征稳定 老年 昏迷 久住ICU等 器官功能无明显异常 重症 同CAP 晚发性发病 入院 5天 机械通气 4天 和存在高危因素者 即使不完全符合重症肺炎规定标准 也视同重症 NP的抗菌治疗 NP的抗菌治疗 在重症医院获得性肺炎 NP 尤其是呼吸机相关性肺炎 VAP 目前主张应用 重锤猛击 hittinghard 或 降阶梯治疗 De EscalationTherapy 原则 即早期应用强有力的广谱抗生素 然后在得到药敏结果后缩窄抗菌谱 特殊情况下抗菌药物的选择 抗菌药物的选择 病原体 感染部位 感染严重程度 患者的生理 病理情况 患者的年龄 以往不良反应 遗传 代谢因素 肝 肾功能 妊娠 哺乳 住院 门诊治疗 抗菌药物的选用品种 敏感性 单用 联合用药 剂量 给药次数 给药途径 疗程 抗菌药物作用性质 一类 繁殖期杀菌药 青霉类 头孢菌素 二类 静止期杀菌药 氨基苷 多粘菌素及喹诺酮类 对静止及繁殖药均有杀灭作用 三类 快效抑菌药 四环素 氯霉素及大环内酯类抗生素 四类 慢效抑菌药 磺胺 氯霉素 联合用药方法 1 通常采用2种药物联合 2 3种及以上药物只适用于个别 结核 繁殖期 静止期杀菌 增强繁殖期杀菌 快效抑菌 拮抗 有争议 静止期杀菌 快效抑菌 相加或增强快效抑菌 慢效抑菌 相加 由于细菌耐药 人类可能会回到没有抗菌药物使用年代的状态 人类将再一次面临很多感染性疾病的威胁 五 细菌耐药性 天然耐药