肝衰liliping.ppt

第十五章肝功能不全 hepaticinsufficiency 肝脏是人体最大的腺体 具有多种生理功能 如 是人体最大的代谢器官 胃肠道吸收的物质几乎全部进入肝脏 在肝脏内进行合成 分解 转化 贮存 此外 肝脏还具有分泌 排泄 合成凝血因子 生物转化 解毒 免疫 屏障解毒等功能 肝脏的功能是由肝实质细胞和枯否细胞完成的 前者损伤会导致分泌功能障碍 高胆红素血症 合成功能障碍 低蛋白血症 凝血功能障碍 解毒功能障碍 激素灭活障碍 血氨 芳香族氨基酸水平增高 枯否细胞是肝脏重要的屏障细胞 具有强大的吞噬功能 并可分泌多种细胞因子和炎症介质 其功能受损后可严重影响机体的防御和免疫功能 因此 肝功能不全是上述两种细胞功能障碍综合作用的结果 肝脏有强大的再生和代偿适应能力 只有肝脏严重广泛受损再生和代偿适应能力显著降低的情况下 才会导致明显的肝功能障碍 肝功能不全概念 各种致肝损伤因素使肝细胞 肝实质细胞和枯否细胞 发生严重损害 使其代谢 分泌 解毒与免疫功能发生严重障碍 机体出现黄疸 出血 继发感染 肾功能障碍 脑病等一系列临床综合症 其晚期阶段称为肝功能衰竭 临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征 一 常见病因 常见病因 一 生物性因素目前已发现7种病毒可导致病毒性肝炎 如HBV 小剂量病毒可致隐性感染 病毒携带者 大剂量可致严重损伤 病毒感染所引起的细胞体液反应有利于杀灭病毒 但也可攻击感染的肝细胞 使肝细胞受损 除此外 某些细菌 阿米巴滋养体 寄生虫 肝吸虫 血吸虫 等 二 理化性因素四氯化碳 酒精 乙醛脂肪肝 酒精性肝炎和肝硬化 药物 三 遗传性因素少见 如肝豆状核变性 过量铜沉积 原发性血色病 含铁血黄素沉积 四 免疫性因素肝脏细胞可自分泌或旁分泌许多炎症性细胞因子损害肝细胞 如原发性胆汁性肝硬化 慢性活动性肝炎发展过程中T细胞介导的细胞免疫功能的增强起重要的损伤作用 五 营养性因素单纯营养缺乏不能导致肝病发生但可促进其发生发展如 饥饿 肝糖原 谷胱甘肽合成使其解毒功能降低或增强毒物对肝脏损害 黄曲霉素 亚硝酸盐 毒蕈 也可促进肝病的发生 二 肝功能不全的临床表现及发生机制 一 物质与能量代谢障碍肝内糖原储备锐减1 低血糖症葡萄糖 6 磷酸酶受到破坏胰岛素灭活减低2 低白蛋白血症 合成减少 水肿 运载蛋白功能障碍 二 水 电解质代谢紊乱1 肝性腹水 1 门脉高压 2 血浆胶体渗透压下降局部因素 3 淋巴循环障碍 4 肾小球滤过率下降 5 醛固酮过多 钠水潴留 全身因素 6 心房钠尿肽减少 2 低钾血症ADS 醛固酮 3 低钠血症ADH 病情危重的表现 脑细胞水肿 三 胆汁分泌和排泄障碍1 高胆红素血症黄疸胆红素的摄取 运载 酯化 排泄障碍2 肝内胆汁淤滞肝内胆汁淤积是肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能障碍的结果 对机体的影响 胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而引起纤维化 进而发生肝硬化 肠内胆汁缺乏 维生素K吸收障碍 出现出血倾向 肠内胆汁缺乏 促进肠源性内毒素血症的形成 血内胆盐积聚 动脉血压降低和心动过缓 神经系统抑制症状 四 出血和出血倾向主要表现 凝血因子合成减少 抗凝血因子减少 血管内壁上两种抗凝机制 以蛋白 为主体的蛋白酶类凝血抑制机制 以抗凝血酶 为首的蛋白酶抑制物类抑制机制 主要在肝脏合成 肝功能障碍导致这些抗凝物质减少 导致凝血与抗凝血平衡失调 纤溶蛋白溶解功能异常肝脏病人纤溶亢进机制 抗纤溶酶生成减少 肝脏清除纤溶酶原激活物的功能减退 4 血小板数量与功能异常 血小板数目明显减少 原因 骨髓抑制 脾功亢进 发生DIC消耗过多 血小板功能异常 血小板释放障碍 集聚性缺陷和收缩不良 五 免疫功能障碍 继发感染与肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 intestinalendotoxemia 原因机制 通过肝窦的血流减少 Kupffer C功能受抑 内毒素从结肠漏出过多 肠粘膜屏障功能降低内毒素吸收过多激活Kupffer C释放细胞因子 炎症介质并激活补体 趋化中性粒细胞聚集使自由基生成 微循环障碍加重 引起过度的炎症反应等进一步使肝损伤 六 生物转化功能障碍1 药物代谢障碍 肝病患者血中药物的半衰期延长 易发生药物中毒 2 解毒功能障碍 氨 胺类 酚类3 激素灭活功能减弱 胰岛素 胰高血糖素 醛固酮 抗利尿激素 雌激素 三 肝性脑病 hepaticencephalopathy 一 概念和分期继发于各种严重肝病的一系列严重的神经精神综合症 二 发病机制1 氨中毒 ammoniaintoxication 学说内容 在严重肝病时 血氨水平显著升高 高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织 引起脑功能障碍 1 血氨水平增高的原因 氨清除不足原因机制 鸟氨酸循环障碍所需底物缺失肝功能障碍 能量代谢障碍鸟氨酸循环障碍肝内酶系统受损尿素 血氨 肝内外侧枝循环氨不经过肝脏 体循环 血氨 门体分流 氨产生过多原因机制 肠腔产氨 肝功能 肝硬化 门脉高压 肠粘膜淤血 水肿胆汁分泌 抑制肠道细菌功能 肠蠕动 食物蛋白消化吸收排空障碍 细菌丛生 氨产生 肝硬化伴有消化道出血肝硬化合并尿毒症 尿素弥散入肠腔 肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH 肾产氨 肝功能障碍伴有继发性碱中毒 肌肉产氨 病人烦躁不安 肌肉抽搐 1 鸟氨酸循环障碍 2 门 体分流氨绕过肝脏 protein NH3 NH3 urea Normalmetabolism Liverfailure肝衰竭 protein NH3 NH3 urea BloodNH3 Liverfailure肝衰竭 protein NH3 NH3 urea BloodNH3 ShuntingCirculation门 体分流 NH3 2 氨对脑组织的毒性作用1 干扰脑能量代谢 disturbingenergymetabolism ATP 3 ATP消耗过多 4 抑制丙酮酸脱氢酶的活性 使丙酮酸氧化脱羧受阻 NADH和乙酰辅酶A生成 三羧酸循环障碍 ATP产生 2 干扰脑内神经递质 神经介质成分改变 葡萄糖6 磷酸葡萄糖 在昏迷的早期 兴奋性递质的减少是关键 在昏迷后期脑能量代谢障碍减弱才起作用 另外 氨中毒时GABA含量是先减少后增多的 因为在肝性脑病初期 氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸 致使GABA生成减少 因而出现躁动 精神错乱 抽搐等神经精神症状 到肝性脑病晚期 由于氨抑制GABA转化为琥珀酸半醛的转氨酶 致使GABA在脑组织中蓄积 因而出现脑功能的抑制 脱羧酶早期 谷氨酸 GABA 转氨酶晚期 GABA 琥珀酸半醛 NH3 3 干扰神经细胞膜离子转运 disturbingmembraneiontransport 有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性 影响复极后期膜的离子转运 使膜电位变化和兴奋性异常 铵与钾离子有竞争作用 影响在神经细胞膜内外的正常分布 从而干扰神经的传导活动 细胞 2 假性神经递质学说内容 肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积 使神经突触部位冲动的传递发生障碍 从而引起细胞功能紊乱 最后导致昏迷 1 网状结构与意识意识的维持是脑干 间脑 大脑皮层之间功能相互联系的结果 其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用 上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动 维持其兴奋性 使机体处于醒觉状态 2 假性神经递质falseneurotransmitterFNT与肝昏迷假性神经递质 苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似 但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素 故称之为FNT HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CHCH2NH2 去甲肾上腺素noradrenaline 多巴胺dopamine 苯乙醇胺phenylethanolamine 羟苯乙醇胺octopamine 正常 食物中的芳香族AA肠道细菌脱羧酶苯乙胺 酪胺门V肝单胺氧化酶解毒清除肝损 食物腐败 产苯乙胺 酪胺 肝解毒功能 体循环中门 体分流 绕过肝脏 苯乙胺 酪胺 入脑非特异性 羟化酶苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 FNT 取代DA NA gut liver brain Normalmetabolism 酪胺苯乙胺 Tyraminephenylethylamine Tyrosinephenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO Tyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamine Liverfailure Tyraminephenylethylanine Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine LiverFailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Tyraminephenylethylamine 酪胺 苯乙胺 Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine Liverfailure肝衰竭 Shunting门 体分流 Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 羟化酶 FNT引起脑病的机制 possiblemechanismleadingtoencephalopathy FNT replacingNNT 取代 Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻 Encephalopathy脑病 部位 FNT取代NNT的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 朴翼样震颤 3 血浆氨基酸失衡学说 aminoacidimbalancehypothesis healthy 支链氨基酸 芳香族氨基酸 3 0 3 5branchedaa aromaticaa 3 0 3 5 BCAA AAA Liverfailure BCAA AAA 0 6 1 2 氨基酸不平衡 Aminoacidimbalance 原因机制 肝功能胰岛素灭活 血浆胰岛素 骨骼肌 脂肪对障碍 BCAA的摄取和分解 血浆BCAA 门体分胰高血糖素灭活 胰岛素流增加血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素蛋白质分解 合成AAA释放 而肝利用和分解AAA的能力 血浆AAA BCAA AAA 通过竞争进入到脑内的AAA FNT NA DA 羟化 脱羧 羟化 羟化 血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠道 当血浆中AAA水平升高 通过血脑屏障的AAA增加 脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT 并抑制真性神经递质 去甲肾上腺素 多巴胺 的合成 因此 肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质 也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻 或者是二者综合作用的结果 所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展 4 GABA学说GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质 正常情况下 储存于突触前神经元细胞质囊泡内 突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元GABA R结合 使突触后膜对CL 的通透性增大 CL 内流增加 神经元呈超极化状态 造成CNS功能抑制 由于GABA受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体 而肝病患者脑组织中 苯二氮卓及巴比妥配位体数量显著增加 提高了脑组织对于这类药物的敏感性 故对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂 以免诱发肝性脑病 GABA是最主要的抑制性神经介质 liverfailure GABA 的机制 1 IncreasedGABAinbloodandbrain肠道来源GABA在肝内清除 BBB对GABA的通透性 increasedGABAinbrain2 脑突触后膜GABA受体 目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病的发生机制 因而认为其是多种原因和机制共同参与的结果 故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨基酸代谢的影响 进一步阐明氨在肝性脑病发生中起到关键而核心的作用 综合学说 血氨增高 胰高血糖素 胰岛素 谷氨酰胺 GABA转氨酶活性 促进AAA进入脑内 氨基酸失衡 FNT 5 HT 正常递质 脑内GABA 谷氨酸 由此看出 以上几种学说是通过氨的代谢 转化而联系在一起的 相互依赖 互为因果 共同促进肝昏迷的发生 另外 对于不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分析 研究其发生发展规律 制定出相应的治疗措施 这是治疗肝性脑病的关键所在 三 肝性脑病的常见诱因 诱因很多 如上消化道出血 摄入过量的蛋白质 电解质和酸碱平衡紊乱 氮质血症 感染 放腹水过多或过快 便秘 服用镇静剂 麻醉剂等 上消化道出血 血液蛋白进入肠道细菌分解产氨出血血压 肝缺血肝功NH3 胰岛素 AAA灭活脑缺血缺氧脑功能异常肾缺血肾功障碍尿素排出 五 防治原则 一 肝性脑病1 谨防诱因如严格限制蛋白质摄入量以减少氨负荷 防止