消化系统常见病的药物治疗

第十一章 消化系统常见病的药物治疗,第1节,消化性溃疡,(peptic ulcer),消化性溃疡（peptic ulcer）主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡类型：胃溃疡（gastric ulcer，GU）十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU)溃疡的形成与胃酸和胃蛋白酶的消化有关，溃疡的黏膜缺损超过黏膜肌层,概 述,消化性溃疡的形成：胃、十二指肠黏膜的自身防御-修复（保护）因素和侵袭（损害）因素平衡失调GU：自身防御-修复（保护）因素减弱为主DU：侵袭（损害）因素增强为主H.Pylori （不同毒力菌株）、宿主（遗传状况）、环境因素三者参与PU的发生,病因和发病机制,保护因素黏液/碳酸氢盐屏障黏膜屏障黏膜血流量细胞更新前列腺素表皮生长因子,损害因素胃酸胃蛋白酶幽门螺杆菌（H.Pylori）NSAIDs酒精、吸烟、应激炎症、自由基,一、H.pylori,致PU发生的几种假说：1、 H.Pylori 胃泌素胃酸学说H.Pylori 胃泌素胃酸根治H.Pylori 胃泌素、胃酸恢复正常2、十二指肠胃上皮化生学说3、H.Pylori致十二指肠黏膜碳酸氢盐减少,H.pylori的作用机制,粘附作用： H.Pylori具有黏附素能紧贴上皮细胞，使细胞绒毛断裂蛋白酶作用： H.Pylori产生蛋白酶分解蛋白质，破坏黏液屏障结构尿素酶作用： H.Pylori具有尿素酶活性，分解尿素为NH3，损伤上皮细胞，保护细菌生长毒素作用： H.Pylori具有细胞毒素相关基因蛋白，能引起强烈的炎症反应H.Pylori菌体作为抗原产生免疫反应,二、非甾体抗炎药,直接损伤胃黏膜抑制COX-1导致前列腺素的合成，削弱黏膜的保护作用,三、胃酸和胃蛋白酶,PU是由于胃酸胃蛋白酶自身消化所致，这一概念在“HP时代”仍未改变,胃蛋白酶,胃壁主细胞分泌胃蛋白酶原,pH4，失活,降解蛋白质分子,胃酸起决定性的作用,H+,DU患者胃酸分泌增多与下列因素有关：壁细胞总数增多壁细胞对刺激物的敏感性增强胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷 遗传、H.Pylori感染迷走神经的张力增高 刺激壁细胞分泌盐酸、刺激G细胞分泌促胃液素,四、遗传因素,PU有家族史：发病率是一般人群的3倍 “O”型血人群发病率可高出40%现“遗传因素”受到挑战，“家族史”可能为HP感染的“家庭聚集”现象,五、胃十二指肠运动异常,DU患者胃排空快 十二指肠酸的负荷加大黏膜损伤GU患者胃排空延缓胃窦张力G细胞分泌促胃液素胃酸分泌 同时存在十二指肠-胃反流，损伤胃黏膜，加重HP感染,六、应激与心理因素,紧张、忧伤、焦虑、强烈的精神刺激，可影响胃酸分泌、胃肠运动、黏膜血流调控引起溃疡,七、其他危险因素,吸烟：增加胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胰腺分泌碳酸氢盐，降低幽门括约肌张力饮食因素：黏膜损伤，胃酸分泌增多病毒感染：型单纯疱疹病毒,消化性溃疡的临床特点：慢性过程（数年至数十年）周期性发作，发作期与缓解期交替，常有季节性发作时上腹痛呈节律性,临床表现,一、慢性节律性上腹痛,疼痛原因：溃疡与周围组织的炎性病变，对胃酸的痛阈降低局部肌张力的增高或痉挛胃酸刺激溃疡面的神经末梢,疼痛性质：饥饿样不适感、钝痛、胀痛、灼痛（烧心）或剧痛疼痛部位：GU剑突下正中或偏左DU上腹正中或偏右,疼痛的节律性：DU：进食疼痛缓解疼痛 （多为空腹痛、可伴有夜间疼痛）GU：进食疼痛缓解 （多为餐后痛，一小时左右发作）,二、其它症状,伴随症状：上腹膨胀、嗳气、反酸，以GU多见并发症症状：后壁慢性穿孔急性穿孔出血幽门梗阻,特殊类型的消化性溃疡,无症状性溃疡：约15%35%，老年人多见老年消化性溃疡：临床表现多不典型，无症状者多见GU多位于胃体上部或胃底部，溃疡常较大复合性溃疡：幽门梗阻发生率较高球后溃疡：夜间痛及背部放射痛多见、疗效差、易并发出血幽门管溃疡：症状常不典型，餐后痛多见，对抗酸药反应差，易出现呕吐、幽门梗阻及并发出血、穿孔,实验室和其他检查,1.内镜检查和黏膜活检首选检查内镜下溃疡多呈圆形或椭圆形，底部平整，覆盖有白色或灰白色苔膜，边缘整齐，周围黏膜充血，水肿，分活动期（A1、A2）、愈合期（H1、H2）和疤痕期（S1、S2）病理区别良、恶性溃疡 送HP检测,2.幽门螺杆菌（HP）检测：侵入性试验：快速尿素酶试验（首选）、黏膜涂片染色、组织学检查、微需氧培养、PCR非侵入性试验： 13C、14C尿素呼气试验（ 13C-UBT、 14C-UBT，根除治疗后复查的首选方法）、血清学试验,GU：胃酸分泌正常或低于正常DU：部分DU胃酸分泌对PU的诊断与鉴别诊断价值不大主要用于胃泌素瘤的辅助诊断： 胃酸、胃泌素同时BAO15mmol/hMAO60mmol/hBAO/MAO60%,3.胃液分析,血清胃泌素一般与胃酸分泌成反比，胃酸低，胃泌素高；胃酸高，胃泌素低胃泌素瘤时,两者同时升高,胃泌素200pg/mlPU时血清胃泌素稍高，无诊断意义,4.血清胃泌素测定,诊 断,病史与主要症状可作出初步诊断X线钡餐检查：发现溃疡龛影可确诊，80%90%有阳性发现。直接征象：溃疡龛影可确诊间接征象：激惹、局部压痛、变形、胃大弯侧痉挛性切迹不能作为确诊依据内镜检查和黏膜活检可以确诊,2.穿孔 发生率GU为2%5%，DU为6%10% 三种后果：溃破入腹腔引起弥漫性腹膜炎（游离穿孔）溃疡穿孔并受阻于毗邻实质性器官如肝、胰、脾等（穿透性溃疡）溃疡穿孔入空腔器官形成瘘管,3.幽门梗阻发生率2%4%，由DU或幽门管溃疡引起表现为上腹胀满不适，餐后疼痛加重，呕吐酸臭隔夜食物，营养不良和体重减轻功能性梗阻：局部充血、水肿、痉挛器质性梗阻：疤痕、粘连,4.癌变 GU癌变率1% 注意癌变可能：长期慢性GU病史、年龄45岁以上无并发症而疼痛的节律性丧失，疗效差GI检查示胃癌粪OB试验持续阳性经一个疗程（68周）的严格内科治疗，症状无好转者,治 疗,治疗目的：消除病因解除症状愈合溃疡防止复发避免并发症,1. 一般治疗,生活规律，工作劳逸结合，避免过劳和精神紧张，改变不良的生活习惯合理饮食，避免对胃有刺激的食物和药物戒烟酒停服NSAID,2. 药物治疗,70年代以前：抗酸药、抗胆碱药第一次变革：H2RA第二次变革：根除H.Pylori,(1) 根除H.Pylori治疗,药物：铋剂：枸橼酸铋钾 220240mg bid果胶铋100mg bid抗生素：阿莫西林 1.0bid甲硝唑0.4 bid替硝唑0.5bid克拉霉素0.250.5bid,方 案,三联疗法：质子泵抑制剂+二种抗生素 铋剂+二种抗生素如Losec40mg/d+克拉霉素500mg/d +甲硝唑800mg/d枸橼酸铋钾480mg/d+阿莫西林1.0/d+甲硝唑 800mg/d疗程为12周四联疗法：PPI+铋剂+二种抗生素 用于初次治疗失败者,（2）抑制胃酸分泌的常用药物,H2RA：Cimetidine400mg bid Ranitidine 150mg bidFamotidine 20mg bidNizatidine150mg bidPPI： Omeprazole 20mg qd Lansoprazole30mg qd Pantoprazole 40mg qdRabeprazole 10mg qd Esoprazole 20mg qd,（3）保护胃黏膜治疗,硫糖铝：不被胃肠吸收，极易粘附在溃疡基底部，形成抗酸、抗蛋白酶的屏障，防止H+逆弥散 用法：1.0 34次/d，疗程48周枸橼酸铋钾：沉淀于胃黏膜和溃疡基底部，保护黏膜，杀灭H.Pylori 用法：110mg 3-4次/d，疗程4-6周前列腺素类,3. 溃疡复发的预防,除去危险因素：HP感染、服用NSAID、吸烟等，溃疡复发频繁，应排除胃泌素瘤预防重点对象：有并发症的溃疡或难治性溃疡、高龄或伴有严重疾病者预防溃疡复发的措施：一个疗程后，用H2RA或奥美拉唑10mg/d，每周23次维持治疗，采用自我调节方式，间歇给药，以减少复发，预防并发症。维持治疗36个月或更长,4. PU治疗的策略,区分HP(+)(-)如HP(+)，抗HP治疗+抑酸治疗（H2RA或PPI）如HP(-)，常规抑酸治疗或加黏膜保护治疗疗程：抗HP治疗1-2周抑酸治疗：DU 46周；GU 68周维持治疗：根据溃疡复发频率、年龄、服用NSAID、吸烟、合并其他严重疾病、溃疡并发症等决定,5. NSAID溃疡的治疗和预防,暂停或减少NSAID剂量检测H.Pylori感染并行根除治疗未能终止NSAID者，选择PPI治疗既往有PU病史或溃疡高危人群，必需用NSAID治疗者，同时服用抗PU药 PPI或米索前列醇，H2RA无预防作用,6.PU手术治疗适应证,上消化道大出血经内科紧急处理无效者急性穿孔疤痕性幽门梗阻内科治疗无效的顽固性溃疡胃溃疡疑有癌变,复习思考题,1.胃酸和胃蛋白酶在十二指肠溃疡致病中的作用，十二指肠溃疡和胃溃疡二者发病机制有何异同？H.Pylori在本病致病中的地位。2.PU的主要临床表现及特点。3.PU的主要诊断方法。4.PU常见并发症，其中最多见的是哪种并发症，如何诊断和处理？5.PU治疗原则？6.目前临床常用的抑酸制剂和胃黏膜保护剂有哪些？,P: 医生,我总觉得胸口这里发烫,好象喝了开水一样.D: 还有其他什么不舒服的吗?P: 有时还觉得喉咙象有什么东西堵住一样。D: 多长时间了?P: 有一年多了。D：以前有什么疾病吗?P: 平时身体蛮好的D: 你抽烟、喝酒吗？P：烟酒都不沾，喜欢喝咖啡，喝了后就不舒服。D: 哦，知道了。你。,临床病例,胃食管反流病,Gastroesophageal Reflux DiseaseGERD,胃-十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，可引起反流性食管炎,以及咽喉、气道等食管以外组织的化学性炎症性损害.,定义,西方国家胃食管反流症状：7-15GERD：患病率 5年龄：发病率随年龄增长而增加，以 4060岁为高峰性别：男女发病大致相当，但RE以男性为多（23：1）,流行病学,non-white men,white men,white women,non-white women,19681972,19731977,19781982,19831987,19881992,19701974,19751979,19801984,19851989,19901992,Death rateper million,Proportional rateper 10,000 hospitalisations,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,100,200,250,350,400,50,150,300,Esophagitis (year),Reflux disease (year),El-Serag & Sonnenberg 1998,The prevalence of GERD is increasing,Senegal,Italy,Benin,Sweden,Belgium,England,0,5,10,15,20,25,Prevalence (%),USA,Spain,France (Paris),Japan,New Zealand,South Africa,Gabon,Denmark,Norway,Switzerland,Ollyo et al 1993,The reported prevalence of GERD varies between countries,流行病学,国内：患病率较西方国家者为低，且病情较轻。北京与上海： GERD患病率：5.77RE发生率：1.92,抗反流防御,反流物的攻击,病因和发病机制,抗反流屏障食管清除作用食管粘膜屏障,胃酸胃蛋白酶非结合胆盐胰酶,发病机制,抗反流屏障 下食管括约肌 (LES) TLESR低张LESH+ and LES膈肌角膈食管韧带His角,食管清除 蠕动 重力 唾液食粘膜屏障上皮屏障后上皮屏障,胃排空,HCl,Pepsin,Pancreatic enzymes,下食管括约肌（LES）,食管清除作用,膈脚作用,食管粘膜屏障,食管裂孔疝,反流物的攻击作用,胃运动功能,反流性食管炎,发病机制,The role of H. pylori in GERD is questionable,In general, infection with H. pylori causesgastric disease.But is H. pylori infection protectiveagainst GERD?,复层鳞状上皮细胞层增生粘膜固有层乳头向上皮腔面延长固有层内炎症细胞主要是中性粒细胞浸润糜烂及溃疡胃食管连接处以上出现Barrett食管改变,食管炎的病理,临床表现典型症状,烧 心Heart burn,胸 痛Chest pain,反酸regurgitation,Describing heartburn as “a burning feeling rising from the stomach or lower chest up towards the neck” can help patients recognise this symptom.,n=196,Patients do not always correctly identify the symptom of heartburn,42%,Reflux questionnaireIdentified a burning feeling rising from the stomach or lower chest up towards the neck as their main symptom,Carlsson et al 1998a,咽喉部症状 咽部异物感、发声困难、咳嗽、癔球症、喉痛、声嘶肺部症状 呛咳、哮喘样发作、吸入性肺炎、肺不张、肺脓肿和肺间质纤维化,临床表现不典型症状,食管以外的刺激症状,Cough response,Stimulation of vagus nerve,Gastric refluxate,Esophagealbronchial transmission via cough centre,Aspiration to lowerrespiratory tree,Gastric refluxate,Cough can be caused by acid refluxate entering the lung and/or stimulating the vagus nerve,Irwin et al 1993; Irwin et al 2000,上消化道出血食管狭窄Barrett食管和Barrett溃疡癌变,并发症,是由英国心胸外科医生Barrett 在上世纪50年代首次报告提出 在食管黏膜修复过程中，食管贲门交界处的齿状线cm 以上的食管鳞状上皮被特殊的柱状上皮取代称之为 Barrett 食管，是食管腺癌的主要癌前病变,Barrett食管,Normal squamocolumnar junction,Barretts esophagus with displaced squamocolumnar junction,Squamous epithelium,Columnar epithelium,诊断方法,内镜阴性GERD （endoscopic negative reflux disease, ENRD）(非糜烂性GERD， non-erosive reflux disease, NERD),内镜阳性GERD （糜烂性GERD）,1、内镜检查： 是诊断RE最准确的方法,内镜下反流性食管炎洛杉矶分类法（1994年）,正常食管粘膜无破损,A级病灶局限于食管粘膜皱襞,直径小于0.5cm。,诊断方法-内镜检查,B级：病灶仍局限与食管粘膜皱襞，相互不融合，但直径大于0.5cm。,诊断方法-内镜检查,C级：病灶在粘膜顶部相融合，但不环绕整个食管壁。,诊断方法-内镜检查,D级：病灶相融合，且范围大于75的食管壁。,诊断方法-内镜检查,LA Grade B is the most prevalent grade of esophagitis,El-Serag & Johanson 2002,34%,39%,20%,7%,Grade A,Grade B,Grade C,Grade D,Im worriedand concerned,GI symptoms bother me!,I cannot bendover or exercise,Illustrator: Eric Werner,GERD: two main categories,Patients with ENRD60%,Patients with esophagitis40%,Patients without complications 35%,Patients with complications 5%,Patients with GERD100%,Adapted from Quigley 2001,2、24小时食管pH监测：是目前诊断有否胃食管反流最好的定性与定量的检查方法。 pH4为确定反流存在的界限点。pH4的时间称为反流时间，是临床应用最广泛的反流变量。,诊断方法,在内镜下将特制的无导管 pH 电极送达 LES 上缘之上 5 cm 处，并吸附于管壁,诊断方法,BRAVO pH胶囊,3、食管吞钡X线检查敏感性不高排除食管癌等钡餐检查，观察食管的运动情况，可注意到有无返流征象,诊断方法,滴注0.1N盐酸时出现类同平时的症状（胸骨后疼痛或烧心）则认定本试验阳性,诊断方法Bernstein试验（酸滴注试验）,从记录图形可测出LES的压力、长度，以及位置可同时检查食管的顺应性等LES压6 mmHg时，易导致返流,诊断方法食管压力测定,6、治疗试验（质子泵抑制剂试验） 对疑及GERD的患者，可服用奥美拉唑20mg，每日2次，连服1周，以确定是否为GERD。若症状消失或基本好转可诊断GERD。对于有非典型症状患者，亦可运用此作试验性治疗。,诊断方法,酸与胆汁混合返流居多，对食管损伤较大用 Bilitec 2000 来测定返流物中的胆红素,诊断方法食管内胆红素测定,证明反流食管钡餐检查24 小时动态PH试验确定GERD是症状的病因Bernstein试验与症状相联系的24小时PH试验食管损伤食管钡餐检查内镜检查,GERD诊断的评估,有明显的反流症状内镜下有食管炎的表现食管过度酸反流的客观证据食管腔内pH监测和胆红素监测,诊断,诊断步骤,其他原因食管炎：药物性、感染性、放射性等胸痛：心脏疾病、胆道疾病、弥漫性食管痉挛泛酸：消化性溃疡、功能性消化不良等吞咽困难：食管癌、贲门失弛缓症、硬皮病等其他：出现其他系统表现时，须与该系统有关疾病进行鉴别,鉴别诊断,一般治疗药物治疗维持治疗抗反流手术治疗并发症的治疗,治 疗,饮食：高蛋白低脂；少食多餐；避免烟酒、咖啡、浓茶等生活习惯：抬高床头；衣着宽松；保持大便通畅其他：咀嚼口香糖等,一般治疗,质子泵抑制剂,抑制壁细胞H+-K+-ATP酶，阻止H+排泌 Omeprazole Lansoprazole Pentoprazole Rabeprazole Esomeprazole,药 物 治 疗,H2受体阻断剂,Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine,药 物 治 疗,粘膜保护剂,铝碳酸镁硫 糖 铝,药 物 治 疗,促动力剂,胃复安:中枢和周围多巴胺受体拮抗剂多潘立酮:多巴胺受体拮抗剂西沙必利:选择性5-HT4激动剂莫沙必利:部分选择性5-HT4激动红霉素类:胃动素受体激动剂,药 物 治 疗,目前对于胆汁返流的治疗常用硫糖铝和铝碳酸镁，以吸附胆汁，以后者为佳宜用促动力药，以减少返流,对胆汁返流的治疗,中和胃酸与80%胃蛋白酶原呈可逆性结合能 100% 与胆酸盐和溶血性卵磷脂结合，在酸性环境下防止胆酸盐和溶血性卵磷脂对胃黏膜的破坏作用,铝碳酸镁,胃黏膜保护作用，加固胃黏膜屏障有一定的胆汁吸附作用,硫 糖 铝,内镜下贲门黏膜缝合皱褶成型术将贲门部黏膜和黏膜下层缝合而形成黏膜皱褶，起抗返流作用内镜下氩离子凝固术（APC）近报道用APC治疗Barrett食管取得较理想的疗效,内镜下治疗,内科治疗不能缓解食管和肺部症状，或预防狭窄，或有严重并发症者。Nissen胃底折叠术并发食管癌，或有癌疑病变，或有重度不典型增生者宜切除病变部位,GERD的手术治疗,Nissen fundoplication,Toupet procedure,对于 GERD 的药物治疗该用多长时间尚无定论，目前，大多数学者主张down-step的策略，先用PPI以控制症状，随后减量或改成 H2RA， 并以小剂量维持、相对长疗程为宜，不宜急速停药建议用药 1 年或更长,GERD的疗程,食管狭窄内镜下食管扩张术抗反流手术长程PPIBarrett食管积极药物治疗抗反流手术加强随访，及时手术治疗,并发症的治疗,常有忧郁、焦虑等心理障碍 黛安神 百忧解,GERD的心身治疗,可能的诊断需要的检查治疗方案及注意事项,病例的诊治,世界范围内胃食管反流病发病率在上升,El Serag 2007,食管损伤引起的症状返流性食管炎返流引起的狭窄Barretts 食管腺癌,蒙特利尔GERD定义与分类,胃食管反流病（GERD）是指胃内容物返流引起的一系列不适症状和/或并发症的一种疾病状态,Vakil et al, Am J Gastroenterol 2006,症状是诊断GERD的重要工具,典型的不适症状 (烧心、返酸或胃内容物返流)有助于诊断GERD典型的返流症状在诊断GERD的敏感度上是适中的典型的返流综合征(烧心和返流)非常具有特异性,Vakil et al, Am J Gastroenterol 2006, Klauser et al, Lancet 1990,GERD的症状和内窥镜检查结果没有相关性,Kulig et al 2004,2853,2660,702,n=,症状严重度,ProGERD,严重,较重,中度,轻度,Carlsson et al 1998,42%,n=196,病史 + 内窥镜检查:诊断:功能性消化不良,没有显著的烧心感返流性疾病调查问卷:一种来自胃部或者下胸部的烧灼感向上向颈部放射，这一症状是他们的主要的主要症状,消化不良，是GERD常见的误诊疾病,未调查的GERD,非糜烂性胃食管反流病(NERD),返流性食管炎(RE),GERD的初始治疗：三个主要群体,GERD的治疗目标,使烧心和其他症状完全（充分）缓解治愈潜在的食管炎维持症状上和内窥镜检查上的无异常治疗或者预防并发症,Dent et al 1999,? x2 每天质子泵抑制剂+ H2受体拮抗剂治疗,x2 daily PPI,x1 daily PPI,x1每天剂量的质子泵抑制剂治疗,胃肠道动力药物+ H2受体拮抗剂治疗,胃肠道动力药物*,抗酸治疗+生活方式,抗酸治疗,生活方式,H2受体拮抗剂*,或,*尚未建立明显的剂量和疗效之间的关系,最好疗效,最差疗效,GERD治疗方法的主流选择,after Dent et al 2002,市售的质子泵抑制剂之间有没有意义较大的差异？,0,5,10,15,20,34 名幽门螺旋杆菌阴性的GERD病人 交叉研究,* p=0.0010 p4所能维持的小时数,所有的质子泵抑制剂都是一样的吗?(5种不同治疗方案的交叉研究),Miner et al 2003,0,4,8,12,16,20,24,雷贝拉唑 10 mg,兰索拉唑 15 mg,胃内 pH 4维持的小时数,泮托拉唑 20 mg,n=26,n=30,n=41,质子泵抑制剂的维持剂量交叉研究,Rhss et al 2004,21.1,16.9,0,4,8,12,16,20,24,埃索美拉唑 40 mg b.d.,泮托拉唑 40 mg b.d.,Miehlke et al 2005,小时,p4维持的时间交叉研究,健康幽门螺旋杆菌阴性的志愿者: n=30,PH研究 结论,与第一代质子泵抑制剂相比，维持剂量、治愈剂量或者两倍剂量的埃索美拉唑能够更有效的抑制胃酸分泌更有效的抑制胃酸分泌是否意味着临床获益更好?,NERD的初始治疗,抗酸剂、H2受体拮抗剂和胃肠道动力药物与安慰剂相比，并无明显优势,Lauritsen 1997,0,20,40,60,烧心感消失的病人%,0,12,34,68,治疗的周数,Meta-分析 n=2.198,80,尚有待改善!,返流性食管炎的患者症状缓解的速度,Chiba et al 1997,烧心感持续缓解所需要的时间 (EXPO),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9天,持续的症状缓解: 烧心感完全消失达到一周的第一天,6,log-rank test,p=0.0003,患者获得持续的症状缓解所需的中位时间,8,埃索美拉唑 40 mg,泮托拉唑 40 mg,Labenz et al 2005,EXPO: n=3,151 返流性食管炎的患者,0,20,40,60,80,100,泮托拉唑 40 mg,埃索美拉唑 40 mg,n=3.072,4周时的烧心感缓解率%,74.3,68.7,p0.001,总的烧心感的缓解:埃索美拉唑 vs.泮托拉唑,Labenz et al 2006 (A),NERD:按需服用vs持续使用PPICOMMAND研究,Tsai et al , Aliment Pharmacol Ther 2004,6个月后患者的满意率, %,88,93,0,20,40,60,80,100,埃索美拉唑 20 mg 按需服用n=311,兰索拉唑 15 mg每天服用n=311,p=0.02,药物消耗 “按需服用”vs. 每天服用:-72%,在4周时返流性食管炎的愈合(EXPO),81.0,74.5,Log-rank,p=0.0006,4 周,n=,1.562,1.589,埃索美拉唑 40 mg,泮托拉唑 40 mg,0,20,40,60,80,100,% 已愈合,Labenz et al 2005,%症状消退率,0,20,40,60,80,100,0,50,100,150,从维持治疗期第一次剂量药物开始所经历的天数,埃索美拉唑20 mg,泮托拉唑 20 mg,74.9%,87.0%,p=0.0001,在维持治疗期的症状消退率,Labenz et al 2005,EXPO: n=2.766,6个月时内窥镜检查病症消退的病人,总的,88.1,76.6,p0.0001,Log rank test,1.389,1.376,n=,%,0,20,40,60,80,100,埃索美拉唑20 mg,泮托拉唑 20 mg,未经调查的GERD的初始治疗(循证医学回顾),质子泵抑制剂是治疗的选择抗酸剂、H2 受体拮抗剂和促进胃肠道动力药物较安慰剂没有明显优势,GERD在亚洲越来越常见这一地区的大多数患者有非糜烂性胃食管反流病或者轻度侵蚀性食管炎,总结 & 结论 I ：,仔细的病史采集可以询问出经典的GERD症状(烧心和返流)，这是诊断的重要基础PPI测试阳性更加证实了诊断的正确性症状反复发作、症状不典型、症状严重或有警示症状的病人应接受内窥镜检查,总结 & 结论 II：,PPI是所有GERD患者初始治疗和长期治疗的合适选择治疗一开始就必须使用高效的PPI(干预途径),总结 & 结论 III：,质子泵抑制剂抑酸作用的功效与侵蚀性食管炎患者的症状缓解的速度、食管炎愈合以及长期的症状上和内窥镜检查无异常密切相关埃索美拉唑在任何剂量上抑制胃酸的功效都要强于第一代PPI,总结 & 结论 IV：,对于未经调查的GERD、NERD和轻度侵蚀性食管炎患者的长期治疗选择上，需要根据其症状来确定药物治疗剂量方案重度侵蚀性食管炎的患者须接受持续（足够剂量）的PPI治疗被证实患有Barretts食管的患者必须严密监测随访,总结 & 结论 V：,抗返流手术必须限于严格加以选择的一些患者内镜下进行治疗操作目前仍处于试验阶段,总结 & 结论 VI：,第3节,炎症性肠病,（Inflammatory bowel disease, IBD）,炎症性肠病：是以肠道炎症为主要表现的不同疾病的总称，如感染性肠炎、中毒性肠炎、放射性肠炎、自身免疫性肠炎及慢性非特异性肠炎等 狭义上的炎症性肠病(IBD)是病因不明的慢性肠道炎症性疾病，包括两个独立的疾病，溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn disease, CD）,定 义,本病病因不明，发病机制亦不甚清楚，目前认为由多因素相互作用所致，主要包括环境、感染、遗传、免疫等因素,病因和发病机制,环境因素,发达国家发病率持续增高吸烟能促进血栓形成，增加克罗恩病危险性，但能有预防UC的作用快餐食品增加CD，UC的发病率。另过敏食物可能加重肠道反应,与某些感染性肠病有临床症状相似之处（症状，病理） 长期探索及可疑病原中，多种渠道检测无阳性结果发现 结核感染：Crohn病组织采用PCR检查发现结核分支杆菌DNA，CD呈慢性肉芽肿性炎症，与分支杆菌肉芽肿类似 病毒、衣原体感染：均未能作出实验动物模型（重复性差） 多数学者认为细菌感染可能为其促发因素,感染因素,异常免疫反应（自身正常肠道菌丛）,动物模型和试验证实：无菌状态下不致病或轻微损伤炎症病变常发生在细菌密集高的部位，该处细菌移居，阳性率达60%。肠腔其他部位正常菌群移位也增多，细菌滞留能促发CD发生 因此IBD病人可能存在对正常菌群免疫耐受缺损,认为IBD与免疫反应异常重要的关系（质和量）各种自身抗体病理损伤疾病发生p-ANCA（抗中性粒细胞胞浆抗体） UCCCA-IgG（结肠炎结合抗体） UCT淋巴细胞 Th1参与细胞介导的免疫反应 CD Th2产生体液免疫反应 UC 免疫因子、介质: 调节性细胞因子 IL-2 免疫抑制性细胞因子 IL-10 促炎症细胞因子等 IL-6参与炎症损伤修复物质： 反应性氧化产物（RCMS） 一氧化氮（NO),免疫因素,大量研究资料表明： 本病在同一家族中单卵双胎高于双卵双胎 患者一级亲属发病率高，其配偶发病率不高 在不同种族间也有明显差别，白种人发病高于黑种人，提示其发病可能与遗传因素有关多数学者认为IBD病符合多基因病的遗传规律，是由许多对等位基因共同作用的结果，在一定的环境因素作用下由于遗传易感性而发病,遗传因素,精神因素,精神抑郁和焦虑，对本病的发生与复发可能有一定的影响。认为精神因素可以是本病发作的诱因，也可以是本病反复发作的继发性表现,IBD的发病机制,作用 肠道菌丛参与环境因子 遗传易感者 肠道免疫和非免疫系统 启动 免疫反应和炎症 临床症状,UC 和CD 发病机制的不同特征,概述 概述 病理 病理 临床表现 临床表现 实验室和其他检查 实验室和其他检查 诊断标准 诊断标准 鉴别诊断 鉴别诊断 治疗 治疗,克罗恩病,溃疡性结肠炎,讲授主要内容,Crohn病,Crohn病习称局限性肠炎、节段性肠炎或肉芽肿性肠炎，是病因未明的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病病变多见于末段回肠和临近结肠，呈节段性分布临床上以腹痛、腹泻、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热、贫血、营养障碍及关节、皮肤、眼、口腔黏膜、肝脏等肠外损害有终生复发倾向，重症患者迁延不愈，预后不良。1530岁多见，欧美多见,病 理,侵犯部位：回肠末段与临近右侧结肠者最多见病变分布呈节段性病理特点：组织学为全壁性肠炎，淋巴管闭塞、淋巴液外漏、黏膜下水肿、肠壁非干酪性肉芽肿性炎症等,克罗恩病病变部位（阴影部分为病变部位）,临床表现,不同病例差异较大，多与病变部位、病期及并发症有关,一、消化系统表现,腹痛：为最常见症状 部位：右下腹或脐周 发作特点：间歇性发作，痉挛性疼痛伴有肠鸣，餐后加重，排便后暂时缓解 如持续性腹痛、压痛明显，提示炎症波及腹膜或腹腔内脓肿形成急腹症：可能是病变肠段急性穿孔所致,腹泻：为常见症状 原因：由病变肠段炎症渗出、蠕动增加及继发性吸收不良引起 特点：间歇性发作，病程后期为持续性。糊状便，一般无脓血或粘液，病变涉及结肠下段或直肠者，可有黏液血便及里急后重腹部肿块:约见1020患者，以右下腹与脐周为多见,瘘管形成：因透壁性炎性病变穿透肠壁全层至肠外组织或器官而形成瘘管。瘘管形成是Crohn病临床特征之一，分为内、外瘘肛门直肠周围病变：瘘管、脓肿形成及肛裂等病变，是部分病人首发症状,二、全身表现,发热：常见的全身表现之一，系由于肠道炎症活动或继发感染引起营养障碍：消瘦、贫血、低蛋白血症、维生素缺乏、缺钙致骨质疏松等。因慢性腹泻、食欲减退及慢性消耗等所致急性发作期有水、电解质紊乱,三、肠外表现,部分病人有杵状指、关节炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、口腔黏膜溃疡、小胆管周围炎、硬化性胆管炎、慢性肝炎等。偶见淀粉样变性或血栓栓塞性疾病,并发症,肠梗阻：最常见 腹腔内脓肿 吸收不良综合征 急性穿孔、大量便血：偶见 中毒性结肠扩张：罕见 癌变：1% 肠外并发症：胆石症、尿路结石、脂肪肝,实验室和其他检查,贫血，Hb，活动期WBC，ESR，血清白蛋白，粪便OB试验 (+) X线检查： 目的：确定病变性质、部位和范围，了解病变严重程度 表现：黏膜皱襞粗乱，纵行溃疡或裂沟，鹅卵石征，假性息肉，多发性狭窄，瘘管形成等征象，病变呈节段性分布。可见跳跃征、线样征,结肠镜检查：1、节段性分布2、见纵行或匐行性溃疡，溃疡周围黏膜正常或增生呈鹅卵石样鹅卵石征：纵横交错深凹陷性溃疡和裂沟，将残存的黏膜分割成许多小块，由于黏膜下病变使黏膜稍隆起，表面呈半球型，周围有溃疡包绕，呈大小不等结节3、肠腔狭窄，炎性息肉，病变肠段之间黏膜外观正常活检：非干酪坏死性肉芽肿,横结肠,回盲部,降结肠,直肠,乙状结肠,诊断标准,Crohn病主要根据病史、X线和结肠镜检查进行综合分析作出临床诊断。但必需排除肠道感染性疾病或非感染性疾病及肠道肿瘤,WHO标准：非连续性肠道病变肠黏膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡全层性肠道炎症性病变，伴有肿块或狭窄结节病样非干酪坏死性肉芽肿裂沟或瘘管肛门病变，有难治性溃疡、肛瘘或肛裂 疑诊；加上之一者可确诊； 加上中的两项，也可确诊,临床诊断标准典型的临床表现：反复发作的右下腹或脐周疼痛，可伴有呕吐、腹泻或便秘。阿弗他口炎偶见。有时腹部可出现相应部位的炎性肿块。可伴有肠梗阻、瘘管、腹腔或肛周脓肿等并发症。可伴有或不伴有系统性症状，如发热、多关节炎、虹膜睫状体炎等X线表现：有胃肠道的炎性病变，如裂隙状溃疡、鹅卵石征、假息肉、单发或多发性狭窄、瘘管形成等，病变呈节段性分布。CT可显示肠壁增厚的肠襻，盆腔或腹腔的脓肿内镜检查：可见到跳跃式分布的纵行或匐行性溃疡，周围黏膜正常或增生呈鹅卵石样，或病变活检有非干酪坏死性肉芽肿或大量淋巴细胞聚集 具备1为临床可疑，若同时具备1和2或3，临床可拟诊为本病,太原标准：太原标准分为临床诊断标准和病理诊断标准,1、肠壁和肠系膜淋巴结无干酪样坏死2、镜下特点 节段性病变，全壁炎；裂隙状溃疡；黏膜下层高度增宽(水肿，淋巴管、血管扩张，纤维组织、淋巴组织增生等所致)；淋巴细胞聚集；结节病样肉芽肿确诊：具备1和2项下任何四点可疑：基本具备病理诊断条件但无肠系膜淋巴结标本的病理检查结果,病理诊断标准,鉴别诊断,需与各种肠道感染性或非感染性疾病及肠道肿瘤鉴别特别注意：急性发作时与急性阑尾炎、慢性发作时与肠结核及肠道恶性淋巴瘤、病变单纯累及结肠者与溃疡性结肠炎鉴别肠结核：最重要,Crohn病与肠结核的鉴别,临床鉴别 Crohn病 肠结核,肠外结核灶 多无 可有腹壁或器官脓肿 可有 多无 肛门直肠病变 可有 无活动性便血 可有 少见肠瘘 可有 少见肠穿孔 可有 少见PPD皮试 血ADA活性升高 无 可有 粪、尿查抗酸杆菌 多阴性 可有阳性术后复发率 较高 较低抗结核治疗 无效 疗效较好,病 理 鉴 别 Crohn病 肠结核裂隙状溃疡 多见 少见淋巴细胞聚集 常见 可见黏膜下层增宽 常见 可有淋巴管、血管扩张 常见 可有黏膜下层闭锁 少见 可有肌层破坏 少见 可有淋巴结或肠壁内干酪样坏死性肉芽肿 无 常见,治 疗,目的：控制病情活动、维持缓解及防治并发症一般治疗： 饮食调理和营养补充，补充多种维生素及微量元素 严重营养不良、肠瘘及短肠综合征者，全胃肠外营养 病情重禁食，输液、白蛋白，广谱抗生素 腹痛、腹泻者对症治疗糖皮质激素： 适用活动期，特别是以小肠病变为主、有肠外表现者。不能防止复发，泼尼松3060mg/日，病情缓解后递减维持,免疫抑制剂：适用于激素疗效不佳或有依赖的慢性活动性病例，可减少激素用量乃至停用 硫唑嘌呤 22.5mg/(kgd)。疗程 12年，可使病情改善或缓解 副反应：白细胞减少等骨髓抑制表现 甲氨蝶呤 环孢素,氨基水杨酸制剂： 作用： 抑制局部和全身炎性反应 抑制免疫反应 清除氧自由基，降低肠上皮通透，减轻肠道炎症 控制轻、中度者有一定疗效。特别是对结肠Crohn病人为首选药物 柳氮磺胺吡啶（SASP）4.06.0/日，分4次口服，病情缓解后 2.0/日，维持12年 5-氨基水杨酸（5-ASA）3.04.0/日，分4次口服，病情缓解后2.0/日，维持治疗一年以上,其他：抗菌药：甲硝唑、环丙沙星对瘘有一定疗效手术治疗：手术后复发率高 手术适应证：限于完全性肠梗阻、瘘管与脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大量出血促炎细胞因子或免疫调节剂,溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）,溃疡性结肠炎：病因未明的直肠和结肠炎性病变，病变限于大肠黏膜与黏膜下层临床表现：反复腹泻、粘液脓血便、腹痛本病可发生在任何年龄，多见于2040岁，男女发病率无明显差别,病 理,病变部位：位于大肠，呈连续性非节段性分布，多数在直肠、乙状结肠