临床本科班教学：有机磷杀虫药中毒

第十篇 理化因素所致疾病,第二章 第二节,有机磷杀虫药中毒,学时数：2学时,首 页,科 目：内科学 授课教师：彭祝军授课对象：2006级临床医学专升本1班 人数：135人章节标题：中毒 授课日期： 2010-05-20 授课地点：北湖校区3阶讲授课题：急性有机磷农药中毒目的要求：熟练掌握急性有机磷农药中毒相关知识重点：急性有机磷农药中毒的处理 教学方法：讲授、投影教具：多媒体,掌握有机磷杀虫剂中毒的机制、临床表现和治疗掌握阿托品、长托宁和胆碱酯酶复活剂的作用原理及使用，阿托品化的表现了解血液净化疗法在有机磷杀虫剂中毒中的应用,讲授目的和要求,讲授主要内容,概述病因中毒机制临床表现实验室检查诊断与鉴别诊断治疗,1.有机磷杀虫药中毒概况：,有机磷农药中毒占急诊中毒的49.1%，居各种中毒之首在中毒死亡者中因服有机磷农药中毒致死者占83.6%国外经验表明,推广急性有机磷农药中毒标准化及规范化治疗是降低死亡率的重要措施,概 述,2.有机磷杀虫药理化性质,有机磷杀虫药呈油状或结晶状，淡黄至棕色，稍有挥发性有蒜味难溶于水，不易溶于多种有机溶剂在碱性条件下易分解失效（敌百虫除外）较易通过皮肤和黏膜、呼吸道及消化道吸收有机磷的化学结构式,R和R为烷基、芳基、羟胺基X为烷氧基、丙基Y为氧或硫。,常见的有机磷杀虫剂,剧毒类（LD5010mg/kg）中度毒类 （LD50 在100 1000mg/kg）,高毒类 （LD50在10100mg /kg） 低毒类 （LD50 在1000 5000mg/kg）,甲拌磷（3911）,内吸磷（1059）,对硫磷（1605）,毒鼠磷,病 因,使用性中毒,生活性中毒,生产性中毒,毒物的吸收和代谢,迅速分布全身各脏器 以肝浓度最高 其次为肾、肺、脾 肌肉和脑最少,主要在肝内代谢进行生物转化,主要经胃肠道、呼吸道、皮肤 和黏膜吸收,氧化后毒性反而增强对硫磷对氧磷（300）内吸磷亚砜（5）敌百虫敌敌畏,吸收后612小时血中浓度达高峰,24H通过肾由尿排泄,48小时后完全排出体外,中毒机制体内胆碱酯酶的分布和作用,胆碱酯酶（体内） 真性 假性 乙酰胆碱脂酶 丁酰胆碱脂酶 存在于中枢神经系统灰质 存在于中枢神经白质 红细胞 血浆、肝、 交感神经节 肠黏膜下层、 运动终板 腺体中 水解乙酰胆碱作用最强 水解丁酰胆碱 （难水解乙酰胆碱）,有机磷杀虫药抑制胆碱脂酶,有机磷杀虫药 + 磷酰化胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱 蓄积 降解受阻 胆碱能神经先兴奋后抑制,毒蕈碱样症状,烟碱样症状,中枢神经系统症状,神经末梢恢复快（第二天）RBC恢复慢（数月）慢性中毒ChE活力低而症状轻,有机磷农药和胆碱酯酶结合示意图,中毒机制,中毒机制,临床表现,急性中毒-急性胆碱能危象： 1.毒蕈碱样症状（muscarinic symptoms) 2.烟碱样症状 (nicotinic symptoms) 3.中枢神经系统症状 4.局部损害中间型综合征（intermediate syndrome) 迟发性神经病(delayed polyneuropathy),胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 分 布毒蕈碱(M）型受体 M1 腺体，胃黏膜 M2 心脏、中枢和外周神经元突触前膜 M3 腺体、平滑肌、脑烟碱（N）型受体 N1（神经元型） 神经节后神经元胞体上、中枢 神经 N2（肌肉型） 运动终板（神经肌肉接头） 突 触后膜,副交感神经,1.毒蕈碱样症状,1.毒覃碱样症状(muscarinic signs)又称M样症状。主要是副交感神经末梢过度兴奋，产生类似毒覃碱样作用。平滑肌痉挛表现:瞳孔缩小，胸闷、气短、呼吸困难，恶心、呕吐、腹痛、腹泻;心率减慢；括约肌松弛表现:大小便失禁;腺体分泌增加表现:大汗、流泪和流涎;气道分泌物明显增多:表现咳嗽、气促，双肺有干性或湿性罗音，严重者发生肺水肿或呼吸衰竭死亡。,2.烟碱样症状（N样症状）,乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积横纹肌纤维束颤动（面、眼睑、舌、四肢）、甚至 全身肌肉强直性痉挛，全身性紧束和压迫感； 亦可出现肌力减退或瘫痪：呼吸肌麻痹引起呼吸衰竭或停止；乙酰胆碱刺激交感节后纤维 释放儿茶酚胺 血管收缩，心率增快、血压升高、心律失常。,3.中枢神经系统症状,受乙酰胆碱刺激后出现头昏、头痛、疲乏、共济失调、烦燥不安、谵妄、抽搐和昏迷，有的发生呼吸循环衰竭死亡。,4.局部损害,有些OPI接触皮肤后发生过敏性皮炎、皮肤水疱或剥脱性皮炎;污染眼部时，出现结膜充血和瞳孔缩小。,中间型综合征,与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经-肌肉接头处突触后功能有关；常发生在急性中毒后1-4天或复能剂用量不足患者，经治疗胆碱能危象消失、意识清醒或未恢复和迟发性多发神经病发生前；表现为颈屈肌、第、对脑神经支配肌、四肢近端肌无力，出现睑下垂、眼外展障碍、面瘫和呼吸肌麻痹，引起通气障碍性呼吸困难或衰竭，可导致死亡；通常4-18天缓解，严重者发生呼衰死亡；全血或红细胞ChE活性在3000以下，高频重复刺激周围神经的肌电图检查，肌诱发电位波幅进行性递减。,迟发性多发性神经病,多在急性中毒症状消失后2-3周发生出现感觉、运动型多发性神经病变表现主要累及肢体末端,下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩与杀虫剂抑制神经靶酯酶并使其老化有关全血或红细胞ChE活性正常;神经一肌电图检查提示神经源性损害。,实验室检查,全血胆碱脂酶活力测定（ChE）（正常值100%）血ChE活力是诊断OPI中毒的特异性实验指标，对判断中毒程度、疗效和预后极为重要。对长期OPI接触者，血ChE活力可作为慢性中毒监测指标。 轻度中毒：50%70% 中度中毒：30%50% 重度中毒：30%以下 毒物分析：呕吐物、首次洗胃液尿中有机磷代谢产物的测定:对硫磷和甲基对硫磷氧化分解为对硝基酚.敌百虫代谢为三氯乙醇。,诊断与鉴别诊断,毒物接触史：有口服或接触有机磷酸酯类杀虫剂史典型的症状、体征：如瞳孔呈针尖样、大汗淋漓、 腺体分泌增多、肌肉颤动和意识障碍等实验室检查：全血胆碱酯酶活力测定除外中暑、急性胃肠炎、脑炎 必须与拟除虫菊酯类中毒及杀虫脒中毒鉴别 了解有无其它杀虫剂混合中毒,中毒程度的判定,目的-决定解毒剂的首次剂量轻度中毒：以M样症状为主， ChE活性70%50%中度中毒：M样症状加重，出现N样症状， ChE活性50%30%重度中毒：除上述症状外合并肺水肿，抽搐、昏迷， 呼吸肌麻痹和脑水肿， ChE活性30%,治 疗,紧急处理清除毒物应用解毒药（1）胆碱酯酶复能药（2）抗胆碱药对症处理血液净化治疗,紧急处理,重度中毒呼吸抑制：气管插管呼吸机辅助通气， 清除气道分泌物，保持气道通畅，给氧脑水肿昏迷：甘露醇和糖皮质激素心脏骤停时：心肺复苏术肺水肿：用阿托品，不用氨茶碱和吗啡,清除毒物,离开现场 清理毒物,清洗皮肤,洗胃,导泻,注意：洗胃时，2NaHCO3对敌百虫忌用（在碱性溶液中可以变成毒性大10倍的敌敌畏）1:5000高锰酸钾对硫磷忌用（可被氧化为毒性更大的对氧磷或马拉氧磷）,解毒治疗,解毒剂种类： 复能药（重活化剂） 抗胆碱药 复方制剂解毒剂应用原则：早期、足量、联合、重复 选择合理的给药途径 择期停药,胆碱酯酶复能药,肟类化合物能使被抑制的胆碱酯酶恢复活性。其原理是肟类化合物吡啶环中季铵氮带正电荷，能被磷酸化胆碱酯酶的阴离子部位吸引，其肟基与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与ChE酯解部位分离，恢复真性ChE活性。作用原理（附图） ChE复能药尚能作用于外周N2受体，对抗外周N胆碱受体活性，能有效解除烟碱样毒性作用，对M样症状和中枢性呼吸抑制作用无明显影响。,胆碱酯酶复能药的作用原理,常用药物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL 双复磷DMO4 ，双解磷TMB4,(1)氯解磷定(pyraloxime methylchloride, PAM-CI,氯磷定):复能作用强，毒性小，水溶性大，可供静脉或肌内注射，是临床上首选的解毒药。 首次给药要足量，指征为外周N样症状(如肌颤)消失，血液ChE活性恢复50%一60%以上。如洗胃彻底，轻度中毒无需重复给药;中度中毒首次足量给药后一般重复1-2次即可;重度中毒首次给药后30-60分钟未出现药物足量指征时，应重复给药。如口服大量乐果中毒、昏迷时间长、对ChE复能药疗效差及血ChE活性低者，解毒药维持剂量要大，时间可长达5-7天。通常，中毒表现消失，血ChE活性在50-60%以上，即可停药。2)碘解磷定(pralidoxime iodide, PAM-I，解磷定):复能作用较差，毒性小，水溶性小，仅能静脉注射，是临床上次选的解毒药。(3) 双复磷C obi.doxime, DM04 ):重活化作用强，毒性较大，水溶性大，能静脉或肌内注射.,ChE复能药对甲拌磷、内吸磷、对硫磷、甲胺磷、肟硫磷和乙硫磷等中毒疗效好，对敌敌畏、敌百虫中毒疗效差，对乐果和马拉硫磷中毒疗效不明显。双复磷对敌敌畏及敌百虫中毒疗效较碘解磷定为好。ChE复能药对中毒24 -48小时后已老化的ChE无复活作用。对ChE复能药疗效不佳者，以胆碱受体阻断药治疗为主。 ChE复能药不良反应有短暂眩晕、视力模糊、复视、血压升高等。用量过大能引起癫痫样发作和抑制ChE活力。碘解磷定剂量较大时，尚有口苦、咽干、恶心。注射速度过快可导致暂时性呼吸抑制;双复磷不良反应较明显，有口周、四肢及全身麻木和灼热感，恶心、呕吐和颜面潮红，剂量过大可引起室性期前收缩和传导阻滞，有的发生中毒性肝病。,抗胆碱药 胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 分 布毒蕈碱(M）型受体 M1 腺体，胃黏膜、肺 M2 心肌、中枢和外周神经元突触前膜 M3 腺体、平滑肌、脑烟碱（N）型受体 N1（神经元型） 神经节、节后神经元胞体上、中枢 神经 N2（肌肉型） 运动终板（神经肌肉接头） 突 触后膜、骨骼肌,抗胆碱药,由于OPI中毒时，积聚的ACh首先兴奋中枢N受体，使，N受体迅速发生脱敏反应，对ACh刺激不再发生作用，并且脱敏的N受体还能改变M受体构型，使M受体对ACh更加敏感，对s受体阻断药(如阿托品)疗效降低。因此，外周性与中枢性抗胆碱能药具有协同作用。（1）M胆碱受体阻断药:又称外周性抗胆碱能药。阿托品和山莨菪碱等主要作用于外周M受体，能缓解M样症状，对N受体无明显作用。根据病情，阿托品每10-30分钟或1-2小时给药一次，直到患者M样症状消失或出现“阿托品化”。阿托品化指征为瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥、心率增快(90 -100次/分)和肺湿锣音消失。此时，应减少阿托品剂量。如出现瞳孔明显扩大、神志模糊、烦躁不安、抽搐、昏迷和尿潴留等为阿托品中毒，立即停用阿托品。 (2) N胆碱受体阻断药:又称中枢性抗胆碱能药，如东蓑蓉碱、苯那辛、苯扎托品、丙环定等，对中枢M和N受体作用强，对外周M受体作用弱。 根据OPI中毒程度，可采用胆碱酯酶复活剂与阿托品联合用药。轻度中毒可单用胆碱酯酶复能药。两药合用时，应减少阿托品用量，以免发生阿托品中毒。关于胆碱酯酶复能药与阿托品应用见表10-2-60,抗胆碱药,阿托品能拮抗乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统的作用，对抗毒蕈碱样症状和兴奋呼吸中枢。对烟碱样症状、恢复胆碱酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹无效.应及时、足量、反复使用。严重心动过速、高热慎用阿托品中毒：瞳孔扩大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷，尿潴留治疗最理想是胆碱酯酶复能药、阿托品二药合用,阿托品化神志渐清，轻度烦躁瞳孔扩大，不再缩小颜面潮红，皮肤干燥心跳加快，体温升高肺部啰音，逐渐消失,复方制剂,解磷注射液是一种既有较强的周围作用，又有中枢性的抗胆碱药及胆碱酯酶重活化剂组成的新型复方制剂阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg能活化被有机磷农药抑制的胆碱酯酶，拮抗积聚的乙酰胆碱能受体的作用轻度1/21支，中度2支，重度3支，im or iv ，重复用药35次. 但尚需分别另加氯解磷定，轻度中毒0-0.5中度0.5-1.0，重度中毒1. 0-1. 5g。,长 托 宁新型选择性抗胆碱药,通用名：盐酸戊乙奎醚注射液英文名：Penehyclidine Hydrochloride Injection化学名：3- (2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环 烷盐酸盐分子式：C20H29NO2HCl分子量：351.92,长托宁抗胆碱作用的选择性,盐酸戊乙奎醚(penehy-clidine，长托宁)对外周M受体和中枢M, N受体均有作用，但选择性作用于M1, M3受体亚型，对M2受体作用极弱，对心率无明显影响;较阿托品作用强，有效剂量小，作用时间(半衰期约6-8h)长，不良反应少;首次用药需与氯解磷定合用。,长托宁与阿托品的药代动力学比较,药物,达峰时间（h）,半衰期（h）,分布,排泄,长托宁,0.56,10.34,广泛,代谢产物（尿、胆）,阿托品,0.68,3.75,广泛,50原形，50代谢（尿）,与阿托品相比，长托宁起效快、疗效强；副作用小；作用时间长、给药次数少；病程短、用药总量少,长托宁救治有机磷中毒的用法用量,中毒程度,首次用药剂量（mg/人）,重复用药剂量（mg/人）,长托宁,氯磷定,长