大环内酯类林可霉素和多肽类抗生素

大环内酯类、林可霉素和多肽类抗生素,本章内容,第一节 大环内酯类抗生素第二节 林可霉素类抗生素第三节 多肽类抗生素,3,macrolides,大环内酯类抗生素,红霉素,阿奇霉素,大环内酯类抗生素 macrolides,5,分类,天然品：52年后发现红霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素 生物利用度低，抗菌谱窄，不良反应多,半合成品：70年代以来罗红霉素克拉霉素阿奇霉素罗他霉素泰利/喹红霉素（三）口服吸收好，t1/2长，用药次 数少，抗菌谱广，不良反应少,大环内酯类抗生素的共性,抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应,抗菌谱,G+球菌、杆菌G-球菌螺旋体厌氧菌,G杆菌（军团菌、弯曲杆菌、百日咳鲍特菌、流感嗜血杆菌） 支原体、衣原体、立克次体弓形虫,8,与青霉素相似,与青霉素相似而更广,低浓度抑菌，高浓度杀菌半合成类作用强碱性环境中作用增强,9,抗菌作用特点,抗菌机制,抑制细菌蛋白合成 Target： 核糖体50S亚基,10,抗菌机制,抑制细菌蛋白合成 结合于50S亚基，阻止肽链延伸：结合于23S rRNA，阻止氨酰基tRNA、mRNA自A位移向P位结合于L22蛋白，使肽酰tRNA较早从核糖体上解离,11,耐药性,耐药机制：靶位的改变产生灭活酶（酯酶）菌体内药物减少,12,体内过程,吸收：天然类不耐酸：制成肠溶片或酯类制剂半合成类耐酸食物干扰红霉素、罗红霉素、阿奇霉素吸收， 不影响克拉霉素吸收,13,体内过程,分布：多种体液、组织中脑脊液中浓度较低,14,体内过程,消除：大部分品种主要在肝脏代谢，胆汁浓度高，有肝肠循环克拉霉素主要以原型从肾脏排泄,15,临床应用 一线用于,白喉带菌者百日咳军团菌肺炎弯曲杆菌性肠炎,支原体肺炎沙眼衣原体感染幽门螺杆菌,16,临床应用,二线药用于治疗青霉素耐药/过敏的+球菌感染其他+菌引起的感染,17,不良反应,刺激性：胃肠反应（饭后服用），静脉炎（见于快速静滴乳糖酸红霉素）可逆性肝脏损害：红霉素（酯化物更易），停药恢复过敏反应：皮疹、药热少见：耳毒性、心脏毒性,18,常用的大环内酯类,红霉素erythromycin克拉霉素clarithromycin阿奇霉素azithromycin,19,红霉素 erythromycin,不耐酸，口服易破坏，使用糖衣片抗菌谱窄不良反应较多主要用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及替代青霉素用于革兰阳性菌感染、梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者,20,阿奇霉素 azithromycin,抗菌谱较红霉素广，对某些菌表现为速效杀菌。口服吸收快，生物利用度高；组织分布广，半衰期长。不良反应轻。多用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、软组织感染及其他性传播疾病。,21,克拉霉素 clarithromycin,抗菌活性强于红霉素。口服吸收迅速完全，不受食物影响，生物利用度仅有55。不良反应发生率较红霉素低。,22,克拉霉素 clarithromycin,临床应用与阿奇霉素相似。弓形虫脑炎感染。防治幽门螺杆菌所致的消化道溃疡病,23,lincomycins,林可霉素类抗生素,林可霉素类 lincomycins,林可霉素（ lincomycin）克林霉素（ clindamycin，氯林可霉素）,25,对+菌作用强，对厌氧菌作用强抗菌机制：作用于50S亚基，抑制蛋白质合成易进入骨髓、骨组织内。但不易进入脑脊液+球菌引起的急、慢性骨髓炎的首选药有胃肠反应，少数严重的可致伪膜性肠炎（难辨梭状厌氧芽胞杆菌性肠炎）,26,林可霉素类 lincomycins,27,伪膜性肠炎,克林霉素 clindamycin,抗菌活性强度是林可霉素的4-8倍对MRSA，恶性疟原虫，弓形虫有一定作用增强免疫修饰作用和吞噬细胞的吞噬作用口服吸收好，不良反应少，尤伪膜性肠炎发生率低较林可霉素更具临床使用价值,28,Polypeptide antibiotics,多肽类抗生素,多肽类抗生素 other antibiotics,万古霉素类 vancomycins杆菌肽 bacitracin多粘菌素类polymyxins磷霉素phosphonomycin,30,万古霉素类 vancomycins,万古霉素 vancomycin去甲万古霉素 norvancomycin替考拉宁 teicoplanin,31,万古霉素类 vancomycins,对+菌（耐药金葡菌，MRSA, MRSE） 、厌氧菌作用强大抗菌机制：抑制细胞壁合成被氢键“捆绑”在了D-丙氨酰丙氨酸上，阻止了NAM-肽与NAG-肽参与肽聚糖骨架的形成。,32,万古霉素类 vancomycins,不易产生耐药性毒性大：耳毒性、肾毒性、“红人”综合征多用于严重的耐药性金葡菌感染（静滴）及伪膜性肠炎（口服）的治疗,33,杆菌肽 bacitracin,对+菌，厌氧菌作用强大抗菌机制：抑制细胞壁合成不易产生耐药性毒性大，肾毒性严重局部外用治疗+菌感染,34,多粘菌素类 polymyxins,多粘菌素 polymyxin B多粘菌素 polymyxin E ，抗敌素colistin多粘菌素 polymyxin M,药理 杨彩红,35,多粘菌素类 polymyxins,对-杆菌（包括铜绿假单胞菌）作用强大抗菌机制：干扰胞浆膜通透性不易产生耐药性肾毒性：血尿、蛋白尿和急性肾衰 神经毒性：面、舌、手感觉异常，眩晕、乏力共济失调作为二线药治疗-杆菌、铜绿