妊娠期合并结核哮喘

妊娠期结核妊娠期哮喘2014.1.1妊娠期用药 历史回顾l 1949年 己烯雌酚 60年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为 阴道透明细胞癌。 l 50年代 链霉素 导致新生儿听神经损害 抗甲状腺药物 导致新生儿甲状腺肿大60年代l 反应停事件 （ Thaladomide，沙利度胺）60年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界 17个 国家使用。但不久有15000名 有 海豹畸形 的新生儿或肢体畸形儿出生。1 药物对妊娠的影响1.受精后 1周着床， 2周形成胚泡： 这一阶段是 “全 ”或 “无 ”的影响，即自然 流产 或无影响。2.受精后 3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生 严重畸形 。3.受精 8周 (孕 10周 )以后至 14周 (孕 16周 )仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些 畸形 （腭和生殖器）。4.孕 16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为 功能异常 或出生后 生存适应不良 。 内容n 1、 FDA分类n 2、妊娠期合并结核n 3、妊娠期合并哮喘美国 FDA妊娠期药物风险分类（ 2000年）n 美国食品和药物管理局根据药物对胎儿的致畸情况，将药物对胎儿的危害等级分为 A、 B、 C、 D、 X5个等级FDA分类n A级 在有对照组的研究中，妊娠 3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（也没有对其后 6个月危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微。n B级 在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有不良反应，并未在妊娠 3个月的妇女中得到证实（也没有对其后 6个月危害性的证据）。n C级 动物实验中证明对胎儿有不良反应（致畸或杀死胚胎），但并未在孕妇中进行对照研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。n D级 有对胎儿危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，应用其他药物虽然安全但无效时），仍然要用。n X级 在动物或人的研究表明它可致胎儿异常，孕妇应用这类药物显然是无益的。 常见抗感染药物的分级FDA分 类抗微生物 药A. B. 青霉素 类头孢 菌素 类青霉素 类 内 酰 胺 酶 抑制 剂氨曲南美 罗 培南厄他培南红 霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素 B特比 萘 芬利福布丁乙胺丁醇甲硝 唑甲硝 唑呋 喃妥因甲硝 唑C. 亚 胺培南 /西司他丁氯 霉素克拉霉素万古霉素氟康 唑伊曲康 唑酮 康 唑氟胞 嘧啶磺胺 药 /甲氧 苄啶氟 喹诺酮类利奈 唑 胺乙胺 嘧啶利福平异烟 肼吡 嗪酰 胺D. 氨基糖苷 类 四 环 素 类X. 奎宁 乙硫异烟胺 利巴 韦 林 3、妊娠期合并结核n 孕妇患有结核时 (主要是肺结核 ),合理的治疗不但对胎儿无害 ,且能防止胎儿受母体疾病的影响。n 孕妇在妊娠中后期确诊患结核病后 ,应当积极治疗,不应认为药物对胎儿有影响而停药 ,使结核病情得不到控制而扩展。n 妊娠早期发现结核 ,可行人工流产术 ;妊娠中、晚期发现结核病 ,引产并不比积极抗结核治疗 ,直至足月分娩者预后好。3、妊娠期合并结核n 妊娠期抗结核治疗应持更加积极的态度 ,治疗的方法与非妊娠期相同。n 晚期妊娠合并结核 ,可在病情允许情况下 ,严密观察 ,产后立即予以抗结核治疗 ,并停止母乳喂养。n 少数患者分娩后易造成血行播散性结核病 ,因而分娩后应加强抗结核治疗。 n 迄今已明确肯定与胎儿畸形无关的抗结核药有 异烟肼、乙胺丁醇 。n 异烟肼配伍乙胺丁醇抗结核治疗 ,疗程通常为 6 12个月 （胎儿血药浓度约为母亲血药浓度的 30%） RFPn 由于利福平能抑制 DNA依赖的 RNA多聚酶，尤其既往动物实验证实妊娠 3个月内应用RFP有致畸作用。但国外有文献报道，妊娠期接受 RFP抗结核治疗，胎儿畸形发生率在正常胎儿畸形率之内。故美国胸科协会与疾病控制中心把 RFP列入首选药物之一。但我国防痨协会明确指出： 3个月以内孕妇禁用。 PZA n 吡嗪酰胺 (PZA)孕妇应用本品对胎儿安全性的研究尚不充分，由于 PZA有较高肝毒性。每天口服剂量达 3g时，约 15患者出现肝损害，妊娠期常在一线抗结核药产生耐药性时应用。 禁用的药物n (1)利福霉素类 (3个月以内孕妇禁用 )n (2)异烟胺类n (3)氟喹诺酮类n (4)氨基糖甙类n (5)对氨水杨酸n (6)垂体后叶素 治疗方案n 美国胸科协会和疾病控制中心的推荐，妊娠期间结核首选治疗应该包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇。治疗 3个月后异烟肼和利福平再继续治疗 6个月 (要求细菌对上述药物敏感 )。 n 而我国的治疗方案：妊娠前 3个月，抗结核药的应用以异烟肼 (0 3g d)配用乙胺丁醇 (体重 50kg， 1g d)。怀孕已过 3个月则应用异烟肼加乙胺丁醇的基础上加上利福平 (0 30 45g d)。妊娠期合并哮喘哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。妊娠期合并哮喘的发生率约为 1%，出现哮喘持续状态约占 0.2%。全球通行的妊娠期哮喘的治疗原则如下： 正确评价产妇和胎儿的临床状况。 避免接触诱发因素。 药物治疗。 健康教育。 心理支持。妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的，在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时，应当考虑哮喘本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响。 妊娠对哮喘发作的影响目前认为 ,怀孕对哮喘的影响主要包括两个方面 : 机械性因素的影响， 怀孕后内分泌系统变化的影响孕激素、雌激素 ;黄体酮 ;列腺素 F2a 哮喘对妊娠的影响n 轻微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠结局n 严重的以及控制不好的妊娠可以导致严重的并发症。比如，剖宫产、先兆子痫、生长发育延迟、早产、产后出血以及其他围产期并发症，并且可以增加母亲的发病率和死亡率。 1/3理论n 哮喘患者在妊娠期约有 1 3患者病情加重， 1 3患者病情好转， 1 3患者病情无特殊变化 治疗原则药物治疗的首要目的是使患者保持无症状，并使患者在整个妊娠期保持正常的肺功能 怀孕期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重。 临床上对于哮喘的评价包括主观评价和肺功能的评价。 怀孕期间治疗哮喘的主要目标是避免胎儿缺氧。 尽可能用非药物治疗，尽可能选用吸入方式，减少口服和静脉给药。 具体用药肾上腺糖皮质激素泼尼松 n FDA划分为 C类，是目前临床上应用最广泛的激素制剂。由于胎盘内存在 11-脱氢酶 ，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于 10mg，是一个较为通用的安全剂量。 病情严重时可每日增至 3040mg，连续 3 7d，逐渐减量。 地塞米松 FDA划分为 C类，目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为 11- 脱氢酶 对地塞米松的灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足 34周的 早产儿 ，有明显的促胎肺成熟的作用。 布地奈德 布地奈德是目前 FDA批准的唯一一个 B级 的吸入型皮质激素吸入剂、喷雾剂、联合制剂（普米克都保） （信必可） n 目前尚无确切证据表明早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。 2 受体激动剂选择性作用于 2 受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。短效 2 受体激动剂适用于所有类型的孕期哮喘。给药途径包括吸入、口服。常用药物为 沙丁胺醇、特布他林 等。长效的 2 受体激动剂属于妊娠 C类。常用药物有 沙美特罗、福莫特罗 。 特布他林FDA划分为 B类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的药物浓度平均为母血中的 36%。动物实验和早期孕妇使用均未发现本品有致畸作用。口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少 沙丁胺醇 FDA划分为 C类。主要用于治疗支气管哮喘，在产科临床有用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故 分娩时应避免使用 。 M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作，也适用于因精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘发作。常用制剂为 阿托品或异丙托溴铵 的气雾剂。 阿托品 FDA划分为 C类， 产科临床主要用于手术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。雾化吸入可通过抑制胎儿的迷走神经，在12-15分钟内使胎心率增加 10-35次 /分。在人类，未发现本品有致畸作用。可用于妊娠期痉挛性疼痛 异丙托溴铵 FDA划分为 B类 ，对支气管平滑肌有较高的选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更 安全、有效。 动物实验与人类，未见本品明显致畸的报道。 氨茶碱FDA 划分为 C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但一般认为在 治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应 。n 孕妇茶碱血药浓度应维持在 5 12 g/mL ，当血药浓度大于 10 g/mL ，可出现短暂的新生儿呕吐、震颤和心动过速 ; 当血药浓度 30 g/mL 时可引起严重中毒。 应密切监测血药浓度 , 静脉使用氨茶碱多用于急性哮喘发作，目前尚未发现该类药物有致畸作用 .妊娠期给予缓释茶碱是安全的 (5 12g/mL ). 多索茶碱FDA 划分为 C类。其作用和用途与氨茶碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射。据国外监测资料，孕妇早期应用本品，结果显示其新生儿心血管 畸形的发生率稍高， 不排除与母亲所患疾病相关。妊娠期妇女慎用 ,哺乳期妇女 禁用 白三烯受体拮抗剂n 白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特 和 扎鲁司特 属妊娠 B类药物 ,可以减轻轻、中度持续哮喘患者的症状、改善肺功能、缓解支气管痉挛 ,它们的应用不增加早产危险。n 目前对于白三烯调节剂的 人类妊娠研究 很 有限,ACOG-ACAAI推荐只有在妊娠哮喘患者 对其他药物抵抗 ,并且在妊娠前已显示其具有无可匹敌的疗效 ,才考虑应用 白三烯受体拮抗剂 色苷酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂， FDA划分为 B类 。它不能直接舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反应，皆有抑制作用。其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般用于慢性哮喘患者。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用， 孕妇应用本品 对胎儿亦 安全。 硫酸镁FDA划分为 A类 ，对 2肾上腺受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可予静脉滴注硫酸镁。为目前防治子痫的首选药。 n 美国 哮喘 教育和预防项目 (NAEPP)2005年发指南建议：n 1.沙丁胺醇，短效吸入药物，是控制哮喘症状的快速缓解药物。患有哮喘的妊娠妇女应该随身携带这种药物。n 2.对于有持续哮喘的妇女，吸入糖皮质激素是控制基础炎症的首选药物。n 3.对于单纯吸入小剂量糖皮质激素不能很好控制其持续性哮喘的妇女，指南建议增加药物剂量或 加用长效 2受体激动剂 。n 4.重症哮喘的治疗可能需要口服糖皮质激素 .。总结n