糖皮质激素的结构特点决定其临床效能和使用安全性

GCs的结构特点决定其临床效能及使用安全性,糖皮质激素临床应用概况,糖皮质激素（GC），是广泛应用的抗炎和免疫抑制剂1 。生理剂量糖皮质激素在体内作用广泛，不仅为糖、蛋白质、脂肪代谢的调控所必需，且具有调节钾、钠和水代谢的作用，对维持机体内外环境平衡起重要作用2。最新一项关于GC临床应用的系统回顾性研究meta分析结果显示（数据来源于联机医学文献分析和检索系统MEDLINE、荷兰医学文摘数据库EMBASE及Cochrane对照试验中心注册数据库），临床应用较广泛的糖皮质激素主要有甲泼尼龙、地塞米松及泼尼松3 。,Cindy Stahn , Mark Lowenberg, Daniel W. Hommes , et al. Molecular mechanisms of glucocorticoid action and selective glucocorticoid receptor agonists. Molecular and Cellular EndocrinologyJ. 2007;275:7178.张洁花. 2013年我院糖皮质激素类药品用药分析. 临床合理用药杂志J. 2014;7(7A):88-89.Reed A.C. Siemieniuk, Maureen O. Meade, Pablo Alonso-Coello, et al. orticosteroid Therapy for Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of internal medicine J.2015;163(7):519-28.,国内应用数量较大的主要糖皮质激素的适应症,注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书地塞米松片说明书氢化泼尼松注射液说明书,美卓乐合成历史,美菲尔斯坦著.凯利风湿病学(第8版).北京大学医学出版社.2011:911.BOLAND EW,et al.Ann Rheum Dis. 1957;16(3):297-306.,1953年始，具有显著创新的类固醇类似物相继合成21999年，美卓乐在我国上市,1944年，可的松被应用于临床,1948年，Hench用可的松治疗有RA*病史的妇女,1949年，Hench与其同事获得诺贝尔奖1,1935年，可的松首次被分离出来,可的松首次被分离并用于临床1,1955年，Herzog等在可的松C1、C2间引入双键，合成了泼尼松和泼尼松龙,1955年、1956年，Hogg等人合成了一系列甲基类固醇，C6位引入甲基(甲泼尼龙)避免增加电活性作用,但他们仍具有之前类固醇的缺点，需寻求更合适的抗炎类固醇,*RA：类风湿关节炎,目 录,甲泼尼龙针剂 vs. 地塞米松针剂甲泼尼龙片剂 vs. 强的松片剂甲泼尼龙和其仿制药比较,目 录,甲泼尼龙针剂 vs. 地塞米松针剂甲泼尼龙片剂 vs. 强的松片剂甲强龙和美卓乐和其仿制药比较,分子结构和性质比较：甲泼尼龙vs.地塞米松,相同点：C1=C2双键可增加抗炎活性，盐皮质激素活性减弱。芳族环使其效能达到氢化可的松的四倍以上，且可减弱盐皮质素类活性1。不同点：甲基数量和位置：泼尼松分子结构的甲基在16位置，而甲泼尼龙的甲基在16和6位置。甲泼尼龙多甲基化增强对糖皮质激素受体（GR）的亲和力，使药物快速起效，使盐皮质素受体的结合达到最小化，延长半衰期，使药物作用持久，从而增强其效能1 。C11羟基化：甲泼尼龙C11羟基化使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担1 。C9未氟化： 甲泼尼龙C9未氟化使其下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制弱，肌肉毒性少1 。,甲泼尼龙琥珀酸分子结构式2,地塞米松分子结构式3,Stefania Gessi, Stefania Merighi and Pier Andrea Borea. Glucocorticoids Pharmacology: Past, Present and Future. Current Pharmaceutical DesignJ. 2010;16: 3540-3553.注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书地塞米松片说明书,甲泼尼龙在脑干手术围手术期心血管稳定性方面显著优于地塞米松,回顾性分析显示，脑干手术围手术期心血管稳定效果甲泼尼龙显著优于地塞米松(P0.05),K. MURSCH, W. BUHRE1, J. BEHNKE-MURSCH, et al. Peroperative cardiovascular stability during brainstem surgery. The use of high-dose methylprednisolone compared to dexamethasone. Acta Anaesthesiol Scand J. 2000; 44: 378382.,一项纳入1988-1994年间55位患者62例脑干肿瘤手术的研究，观察62例手术围手术期使用甲泼尼松进行治疗的效果，分为甲泼尼龙组（n=29）和地塞米松组（n=33），检测相关指标。研究结果显示，两组病例在血液动力学方面有显著变化，脑干手术围手术期心血管稳定效果甲泼尼龙显著优于地塞米松(P0.05）。,心动过缓 动脉低压 心动过速 动脉高压,地塞米松,甲泼尼龙,甲泼尼龙治疗腰椎神经根病有效性和安全性优于地塞米松,一项治疗腰椎神经根病变的研究结果显示，甲泼尼龙的有效性和安全性优于地塞米松一项治疗腰椎神经根病变的研究共纳入60位至少患6个月以上腰椎神经根病变的患者，分为甲泼尼龙组（n=30）和地塞米松组（n=30）分别给予甲泼尼龙针剂80mg和地塞米松针剂15mg，评估患者用药结果，研究结果表明，甲泼尼龙的有效性和安全性优于地塞米松。,David Kim, James Brown. Efficacy and Safety of Lumbar Epidural Dexamethasone Versus Methylprednisolone in the Treatment of Lumbar Radiculopathy. Clin J Pain J. 2011;27(6):518-522.,甲泼尼龙治疗结核性脑膜炎有效性优于地塞米松,治疗结核性脑膜炎的研究表明甲泼尼龙的有效性优于地塞米松一项治疗结核性脑膜炎的开放标签研究，共纳入97位结核性脑膜炎患者，随机分为对照组（n=32）地塞米松组（n=32）和甲泼尼龙组（n=33），分别给予安慰奖、地塞米松和甲泼尼龙进行治疗。研究结果显示，甲泼尼龙的有效性优于地塞米松。,H. S. MALHOTRA, R. K. GARG, M. K. SINGH, et al. Corticosteroids (dexamethasone versus intravenous methylprednisolone) in patients with tuberculous meningitis. Annals of Tropical Medicine 103(7):625634.,目 录,甲泼尼龙针剂 vs. 地塞米松针剂甲泼尼龙片剂 vs. 强的松片剂甲泼尼龙和其仿制药比较,分子结构和性质比较：甲泼尼龙vs.泼尼松,相同点：C1=C2双键可增加抗炎活性，盐皮质激素活性减弱。芳族环使其效能达到氢化可的松的四倍以上，且可减弱盐皮质素类活性1。不同点：甲基数量和位置：泼尼松分子结构的甲基在16位置，而甲泼尼龙的甲基在16和6位置。甲泼尼龙多甲基化增强对糖皮质激素受体（GR）的亲和力，使药物快速起效，使盐皮质素受体的结合达到最小化，延长半衰期，使药物作用持久，从而增强其效能1 。C11羟基化：甲泼尼龙C11羟基化使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担1 。,甲泼尼龙琥珀酸分子结构式2,地塞米松分子结构式3,Stefania Gessi, Stefania Merighi and Pier Andrea Borea. Glucocorticoids Pharmacology: Past, Present and Future. Current Pharmaceutical DesignJ. 2010;16: 3540-3553.注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书氢化泼尼松注射液说明书,泼尼松的分子结构式3,甲泼尼龙片无需代谢直接发挥作用,王海燕,等主编.人民卫生出版社.北京.2011:12.方一卿,等.中国临床医学.2007;14(2):218-220.,甲泼尼龙片血浆清除率稳定,Rohatagi S,et al.J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925.,泼尼松龙口服清除率具有显著的剂量依赖性，无论单次给药还是多次给药，剂量越大，Cl/F值越大,甲泼尼龙口服清除率无显著剂量依赖性,总清除率,泼尼松龙(mg),稳态,首剂给药,*,*,清除率CI/F(mL/h),甲泼尼龙(mg),稳态,首剂给药,清除率CI/F(mL/h),*P0.05,总清除率,甲泼尼龙片蛋白结合呈线性,Rohatagi S,et al.J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925.,与泼尼松龙相比，甲泼尼龙蛋白结合呈线性,甲泼尼龙药代动力学更稳定可控,王海燕,等主编.人民卫生出版社.北京.2011:12.Rohatagi S,et al.J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925.方一卿,等.中国临床医学.2007;14(2):218-220.,泼尼松龙药动学复杂，要精确计算出为达到目标血药浓度需要多少药物的量极其困难3甲泼尼龙药动学易预测，易控制，血药浓度与剂量成比例3,吸收,甲泼尼龙片药代动力学特征1,分布,代谢,排泄,蛋白结合率呈线性2,无需代谢直接发挥作用1,血浆清除率无显著剂量依赖性2,甲泼尼龙vs.泼尼松：作用时间更长，效果更强，安全性更好,有研究表明，和泼尼松相比甲泼尼龙生物半衰期延长，作用时间更长；蛋白结合降低、游离增加；作用效果更强；口服清除具有剂量依赖性，安全性更好。一项药代动力学研究纳入24位男性健康志愿者，分为甲泼尼龙组（n=12）和强的松组（n=12），分别对两组志愿者进行6种不同的给药方法进行给药并检测各项药代动力学指标。研究结果显示，甲泼尼龙生物半衰期更长，而游离强的松半衰期没有显著剂量依赖性；甲泼尼龙蛋白结合降低、游离增加，口服清除率具有剂量依赖性（左、右图分别为甲泼尼龙和泼尼松在6种不同给药方法下的药代动力学游离浓度）。,Shashank Rohatagi, Jurgen Barth, Helmut Mollmann,et al. Clin PharmacolJ 1997;37:916-925.,甲泼尼龙片剂治疗肾病综合征能减少频复发，疗效优于泼尼松,治疗初治的单纯型激素敏感的原发性肾病综合征患儿方面，口服甲泼尼龙能减少频复发，其疗效优于口服泼尼松一项治疗初治的单纯型激素敏感的原发性肾病综合征患儿的研究共纳入51位初治单纯型原发性肾病综合征患者，随机分为泼尼松组（n=29），甲泼尼龙片组（n=22 ），分别给予泼尼松5mg和甲泼尼龙4mg进行治疗，研究结果表明，口服甲泼尼龙能减少频复发，其疗效优于口服泼尼松。,陈慧,林瑜. 甲泼尼龙片与泼尼松治疗肾病综合征的疗效比较. 中国医药指南J. 2012;10(25):53-54.,比率（%）,甲泼尼龙片治疗系统性红斑狼疮疗效可靠，且不良反应轻,一项治疗系统性红斑狼疮（SLE）的研究结果显示，甲泼尼龙片疗效可靠且不良反应轻，在治疗SLE上较强的松有优势一项治疗系统性红斑狼疮（SLE）的研究甲泼尼龙组患者大多数症状消失、实验室检查结果仅有很少部分不正常，肝肾功能不受影响；而强的松则有明显的不良反应：满月脸18个，肝功异常6例(原先大多肝功正常)，有4例引发脂肪肝。,比率（%）,赖世兴. 甲泼尼龙在治疗系统性红斑狼疮中的优势. 临床和实验医学杂志J. 2008;7(11):115.,目 录,甲泼尼龙针剂 vs. 地塞米松针剂甲泼尼龙片剂 vs. 强的松片剂甲泼尼龙和其仿制药比较,C1=C2双键增加抗炎活性， 盐皮质激素活性减弱C9未氟化 HPA轴抑制弱， 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,甲泼尼龙的分子结构特点及其优势,C6 甲基化 亲脂性增加, 起效迅速,Stefania Gessi, Stefania Merighi and Pier Andrea Borea. Glucocorticoids Pharmacology: Past, Present and Future. Current Pharmaceutical DesignJ. 2010;16: 3540-3553.注射用甲泼尼龙琥珀酸说明书,与米乐松比较，甲强龙 更安全可靠,#中国药典规定2：不溶性微粒：10m不得过6000粒；25m不得过600粒,黎素梅. 注射药物配伍后不溶性微粒检查的重要性. 淮海医药J. 2002;20(2):176.国家药典委员会. 中华人民共和国药典M. 化学工业出版社. 2005:二部,附录62.,不溶性微粒符合标准，安全性更高 甲强龙在加速试验中，不溶性微粒未超标，更为安全可靠,*辽宁省药品检验所对原研甲泼尼龙与仿制甲泼尼龙的质量进行了评估,与甲泼尼龙仿制品比较，美卓乐起效更快,崔福德. 药剂学M. 人民卫生出版社. 2007:456.李家泰. 临床药理学M.人民卫生出版社. 2008:40.,美卓乐溶出速率更快，达到血药峰值时间更短，起效更快,*辽宁省药品检验所关于原研甲泼尼龙与仿制甲泼尼龙的质量报告,与甲泼尼龙仿制品比较，美卓乐疗效更强,崔福德. 药剂学M. 人民卫生出版社. 2007:456.,*辽宁省药品检验所关于原研甲泼尼龙与仿制甲泼尼龙的质量报告#含量标准是92.5%107.5%,美卓乐初始含量高于甲泼尼龙仿制品，疗效更强,美卓乐溶出度高，溶出程度越高，疗效更强,美卓乐含量均匀度更小，更为安全可靠,与甲泼尼龙仿制品比较，美卓乐更安全,#中国药典规