病毒性肝炎基本药物治疗

病毒性肝炎的基本药物,叶晓光 教授州医科大学附属笫二医院感染病科,卫生部近期公告,传染病发病数居前五位的病种： 肺结核、乙型肝炎、痢疾、淋病、甲型肝炎死亡数居前五位的病种： 狂犬病、肺结核、乙型肝炎、艾滋病、新生儿破伤风占死亡总数的82.56%,概述,乙、丙型病毒性肝炎主要发生肝脏炎症和坏死病变以及免疫损害主要通过血液或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,乙型病毒性肝炎流行状况,乙型病毒性肝炎,我国感染率和发病率最高的传染病之一。约25% HBsAg阳性者可发展为慢性肝病 （慢性肝炎、肝硬化、肝癌），其发生肝癌的相对危险率为100倍。,HBsAg阳性率 7.18%。(广东12.6%)HBeAg阳性率 31.94%病毒携带者 9600万乙型肝炎病人 2800万年发病率 230/10万HBV相关疾病年死亡人数 27.3万,慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9300万)慢性乙肝患者： 2千300万 1020% 肝硬化 1 5 肝癌全球死于HBV感染相关疾病: 100万人/每年中国：28万人/每年,乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战,HCV Infection: Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%,丙型肝炎：全球性健康问题,体液传播（输血传播）生活上的密切接触母婴传播（垂直传播和水平传播）性接触（唾液、精液和阴道分泌物）：为输血传播的特殊形式吸血昆虫：缺乏充足的证据,流行病学：传播途径（乙型肝炎和丙型肝炎）,临床表现：各型肝炎特点,乙型肝炎/丙型肝炎：起病缓，常无发热丙型肝炎：黄疸发生率及ALT升高程度较乙型肝炎为低，但慢性化达70,常见肝外表现,图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌,实验室检查：肝功能检查,ALT存在于细胞浆升高 2倍有诊断价值酶胆分离：重型肝炎黄疸迅速加深而ALT反而下降机制：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭AST存在于细胞器线粒体，特异性较ALT为低,2.病原学诊断HBV感染的确认,乙肝两对半：定性法:只适合作筛选 定量法:灵敏度高500倍HBV DNA的检测（PCR定性、定量）,HBV抗原和抗体,乙型肝炎表面抗原HBsAg乙型肝炎表面抗体HBsAb乙型肝炎e抗原 HBeAg乙型肝炎e抗体 HBcAb乙型肝炎核心抗体HBcAb,乙型肝炎核心抗原HBcAg,反映HBV复制指标：,HBV-DNA阴性 1103拷贝/ml。复制活跃，传染性强低度： 103 104拷贝/ml中度：105 106拷贝/ml高度： 107 1012拷贝/ml,检测HBV DNA的重要性,更直接的反映慢乙肝疾病进展的指标研究结果表明乙肝病毒载量的高低和病情的轻重以及病情的发展，肝癌/肝硬化的发生风险和病情的进展有比较密切的关系因此，检测HBV DNA水平是验证抗病毒疗效最重要指标,乙型肝炎治疗的发展史,1998年以前保肝降酶1998年拉米夫定应用是抗病毒治疗的里程碑抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键两大类抗病毒药物:干扰素和核苷类需要长期治疗治疗过程需要考虑耐药问题,组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化,各种致病原因,肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡,针对致病因子,炎症的持续存在才使病情不断进展,综合治疗策略,有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的,最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,总体治疗目标,REF:慢性乙型肝炎防治指南；中华肝脏病杂志2005年12月第13卷,17,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗免疫调节治疗抗纤维化治疗,中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,1.抗炎、抗氧化和保肝治疗,抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应,慢性乙型肝炎防治指南2010,多重机制，全面保护肝细胞,解毒、抗氧自由基,提高Na+-K+ATP酶活性,护肝药物,常用保肝药物,水飞蓟类：水林佳、利加隆等必需磷脂类：易善复抗氧化剂：还原型谷胱甘肽 .VitE等甘草甜素类：异甘草酸美、美能等腺苷蛋氨酸百赛诺熊去氧胆酸(UDCA),常用保肝药物及其作用机制,肝病的治疗原则,综合性治疗，不单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,慢性乙肝患者 ALT 2x ULN，且 HBV DNA 2x104IU/ml HBeAg (+) 或 HBV DNA 2x103 IU/ml HBeAg ()时应开始抗病毒治疗 ！,EASL临床指南2009,对于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治疗终点是持久HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至抗-HBs)对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者，及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBV DNA持续处于不可检测水平,具体抗HBV治疗目标,疗效好,经济,安全性好,低耐药,长期抗病毒治疗,治疗慢乙肝治疗药物选择的四要素,全面评估，优化治疗,监测（化学、血清学标志、HBV DNA）：前3月每月查，此后每3月查 疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段,中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议,完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月,目前用于慢乙肝抗病毒治疗的药物,拉米夫定 LAM阿德福韦 ADV恩替卡韦 ETV替比夫定 LdT普通干扰素 IFNPeg干扰素 alfa-2aPeg干扰素 alfa-2b,直接的抗病毒,免疫调节和抗病毒,1. a-干扰素 （interferon）,成年后感染HBV女性治疗前 ALT水平较高治疗前 HBV DNA 水平较低未发生肝硬化,IFN的剂量、疗程与效果相关。,应用Peg干扰素长期治疗疗程的建议,Peg干扰素相对固定疗程：48-52周,1.聚乙二醇干扰素,聚乙二醇(PEG)+ a干扰素=长效干扰素只需每周给药一次，派罗欣针180ug H qw48W疗效明显提高不良反应与普通干扰素相似，特别注意其骨髓抑制副作用。,2、拉米夫定(lamivudine),3硫胸腺嘧啶核苷直接抑制HBV-DNA的逆转录酶的活性100mg po qd 长期应用引起病毒耐药高!,主要用于治疗拉米夫定耐药安全性良好（贺维力、代丁、名正）长期应用需注意肾功能10mg po qd,3.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil),34,可快速、持续抑制乙肝病毒的复制，使慢性乙肝患者获得良好的病毒学、生化学及血清学应答安全性良好,是唯一的FDA批准的妊娠B级 核苷类似物（其他均为C级）价格居中缺点：长期治疗耐药变异率高，两年耐药率可达22%（每日口服600mg）,4.替比夫定 (Telbivudine),5.恩替卡韦,体外抗HBV的作用较LAM大300倍可以作为一线抗HBV药物6年耐药率为1.2%0.5mg po qd,小结：目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005, 13: 881-891.,各种抗病毒药物1年的 HBeAg 血清转换率相似,*Roche Cobas 检测,-5.4,-3.5,-4.0,-6.9,19%,12%,27%,21%,Marcellin, NEJM 2003; Lau, NEJM 2005; Lai, AASLD 2004; Chang, NEJM 2006,40%,30%,20%,10%,% seroconversion,Log reduction in HBV DNA,LAM(ETV Control),ADV,Peg-IFN,ETV,22%,L-dt,-6.5,(非头对头研究),核苷（酸）类药物安全性,治疗成本,*费用为人民币,治疗成本与患者的依从性和生活质量密切相关,核苷类抗病毒药物长期应用均有可能引起耐药问题阿德福韦酯，替诺福韦是治疗拉米夫定耐药的选择替诺福韦还没有在中国大陆上市,关于耐药问题,丙型病毒性肝炎,丙型病毒性肝炎是常见的病毒性肝炎它和乙型肝炎一样，主要是引起肝脏的炎症，容易转为慢性，引起致命性转归。,丙肝的诊断,丙型病毒性肝炎抗体的检测 抗-HCV丙型病毒性肝炎核酸的检测 HCV-RNA肝脏功能损害的证据,治疗目标,主要目标 = 治愈无病毒1阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）无症状,次要目标 = 延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,丙型肝炎的治疗,与乙型肝炎相比，丙型肝炎有较特效的治疗 干扰素目前最好的干扰素：聚 乙 二 醇 化 干 扰 素,常规 干扰素治疗的局限性,皮下注射后快速吸收血清浓度波动大抗病毒程度不充分系统分布广肾脏清除率高血清半衰期短（2 至 5 小时）,ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化干扰素,延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性,1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.,聚乙二醇化的特点,治疗: 丙型肝炎抗病毒治疗药物,PEG-IFN+利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案利巴韦林禁忌者单用PEG-IFN 或IFN 口服小分子抗HCV药物蛋白酶抑制剂,只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗,派罗欣针180ug H qw48W利巴韦林 800-1200mg/d 分三次服用,干扰素治疗的副作用,流感样症状头痛疲劳或乏力肌痛，关节痛发热，寒战恶心厌食腹泻精神症状抑郁失眠,脱发注射部位反应白细胞减少症甲状腺炎自身免疫性疾病血小板减少症,INTRON A. PDR . 56th ed. 2002.ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002.,RBV 的副作用,溶血性贫血畸形咳嗽和呼吸困难皮疹或瘙痒失眠厌食,REBETOL. PDR. 56th ed. 2002.Chutaputti A. J Gastro-enterol Hepatol. 2000;15(suppl): E156-E163.,禁忌症,IFN a对 a 干扰素或其他成分有过敏史的患者IFN a-2b 联合 RBV 妊娠妇女孕妇的配偶,1. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. 2. ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002. 3. REB