嗜铬细胞瘤王先令

嗜铬细胞瘤 解放军总医院内分泌科王先令,概述病因、病理及发病机制临床表现实验室及其他检查诊断和鉴别诊断治疗,概述,嗜铬细胞瘤是来源于肾上腺髓质和肾上腺外嗜铬组织的肿瘤,是内分泌性高血压的重要原因。,嗜铬细胞瘤在高血压人群中的患病率约为1. 9% 。由于嗜铬细胞瘤患者的临床表现错综复杂,多数患者表现 为难治性高血压,并可以导致心、脑、肾血管系统的严重 并发症,而造成巨大的社会经济负担。早期发现及正确诊治嗜铬细胞瘤患者具有重要意义。,病因、病理及发病机制（一）嗜铬细胞瘤作为一种神经内分泌肿瘤,其发病机制还知之甚少。它和家族性副神经节瘤都起源于胚胎神经嵴,为自主神经系统肿瘤。目前已经发现嗜铬细胞瘤患者存在多种遗传基因的异常。它们可同时出现在一个家系或一个个体中。,病因、病理及发病机制（二）85-95的嗜铬细胞瘤定位于肾上腺髓质。异位的嗜铬细胞瘤主要分布在腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处主动脉旁的嗜铬体。肿瘤的大小不一，直径由1-2cm至20-25cm，肿瘤的重量变异较大，可从2g-3kg，一般多为20-100g。形状多为圆形或者椭圆形。肿瘤较大时瘤体内常有局灶性或者大片状出血、坏死、囊性变和或者钙化。,电子显微镜下可见肿瘤细胞内富含肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌颗粒。恶性者细胞排列不规则，有细胞分裂象，包膜，肾上腺静脉中有瘤细胞浸润，有时有瘤栓，附近脏器组织也可有瘤细胞浸润。,病因、病理及发病机制（三）,瘤组织可以阵发性或持续性地分泌多量去甲肾上腺素和肾上腺素，以及微量多巴胺。儿茶酚胺通过肾上腺素能受体对心血管系、平滑肌、神经内分泌系起广泛的生理作用，引起高儿茶酚胺血症的症群。,病因、病理及发病机制（四）,临床表现,高血压症群肾上腺素作用于心肌，心输出量增加，收缩压升高，去甲肾上腺素作用于周围血管引起其收缩，促使收缩压和舒张压均升高，此为本病的主要症群。临床上根据血压发作方式，可分为阵发性和持续性两型。阵发性高血压的诱因包括精神刺激，弯腰，排尿，排便，触摸和肿瘤手术检查等等血压骤然升高，收缩压最高可达到300mmHg,舒张压可相应升高达180mmHg。持续时间一般为数分钟，大多少于15min，但是长者可达16-24小时。患者如果不及时诊治，随着病情的发展，发作会越来越频繁，晚期动脉发生器质性病变，血压呈现持续性升高，但是仍可阵发性加剧。,特殊的临床症状： 如高血压及同时有头痛、心悸、多汗三联征,此时嗜铬细胞瘤的诊断敏感性为89% 91% ,但特异性却为67% 94 %。 头痛剧烈，呈炸裂样，心悸常伴胸闷憋气胸部压榨感，发作时常常大汗淋漓，面色苍白，四肢发凉等。,代谢紊乱儿茶酚胺升高可以使机体的代谢率升高，发作时体温升高，多汗，体重减轻多见，主要是由于脂肪分解增加。血糖升高，糖原分解增加，胰岛素作用拮抗等，表现为糖尿病或者糖耐量低减。,其他特殊临床表现,低血压及休克 1肿瘤组织坏死出血，导致儿茶酚胺释放减少； 2大量儿茶酚胺引起心肌炎症，心肌坏死，诱发 心律紊乱，心力衰竭或者心肌梗塞及等以至于 心输出量减少，诱发心源性休克。 3肿瘤分泌大量肾上腺素，引起周围血管扩张。 4部分肿瘤分泌多量多巴胺，抵消了去甲肾上腺素 的升压作用。 5大量儿茶酚胺引起血管强烈收缩，微血管壁缺血 缺氧，通透性增高，血浆渗出，有效血容量减少。,腹部肿块 嗜铬细胞瘤体积很大时，可以在腹部触诊时扪及，但是有可能会诱发高血压发作。,消化道症状 儿茶酚胺可以引起肠蠕动及张力减弱，可以引起便秘，腹胀，腹痛等。泌尿系症状 膀胱内肿瘤是异位嗜铬细胞瘤中发生率较高的一种。患者在憋尿、排尿或者排尿后刺激肿瘤释放儿茶酚胺引起高血压发作，有时可导致排尿晕厥。 注意：有的患者无症状性膀胱壁嗜铬细胞瘤因为行膀胱镜切除的时候诱发高血压发作。,特殊类型嗜铬细胞瘤 特殊类型嗜铬细胞瘤症状不典型,表现复杂,涉及普外、儿科、妇科等相关科室,容易延误诊治,致残率和致死率较高。静息性多发性复发性儿童异位性MEN IIb恶性,静止性嗜铬细胞瘤静止型嗜铬细胞瘤是指平时未表现出高血压等征象,但在严重外伤、感染、手术等应激条件下血压可急骤上升的嗜铬细胞瘤。静止型嗜铬细胞瘤的发生率为1. 5 % 23 %。 对于怀疑静止型嗜铬细胞瘤的患者,胰高血糖素刺激试验可以发现一些隐匿功能的嗜铬细胞瘤。可以行影像学检查和核素扫描有利于定位诊断。,病例分析,女性，65岁。病史：确诊右肺腺癌肝脏、全身骨转移9月； 发现右肾肾上腺占位2天。查体：血压110/70mmHg.心肺未见异常。下肢无浮肿。化验：CA 206.8(266nmol/24h) VMA 22.3(76.3nmol/24h),CT： 右肾上腺区肿块，3.73.0cm,介入治疗过程,肾上腺占位穿刺后，血压立即升高至205/107mmHg，心率108次/分，频发室早，遂停止治疗，予乌拉地尔10mg静推艾司洛尔40mg静推，约2min后完全缓解。考虑到患者右肾上腺区占位对刺激反应敏感，诊断嗜铬细胞瘤，停止微波消融治疗。,内分泌科会诊,结合患者病史考虑肾上腺转移癌可能性大，不除外寂静型嗜铬细胞瘤。建议严密监测血压情况下行介入消融治疗。术前可以备用酚妥拉明10mg，若治疗期间血压剧升则予以应用。,静止型嗜铬细胞瘤不产生临床症状,可能是: 瘤体不具有分泌功能或分泌功能低下。大部分去甲肾上腺素分泌后储存在肿瘤内,很少进入血液。 肿瘤分泌较多的多巴及多巴胺抢占了受体,由于多巴具有 降压作用,对抗了儿茶酚胺的作用而不发生高血压。大的肿瘤虽然含有大量的儿茶酚胺类物质,但大多在肿瘤 内部代谢。内分泌检查对静止型嗜铬细胞瘤的作用有限。,复发性嗜铬细胞瘤嗜铬细胞瘤的复发率为4. 6 %10 %。肾上腺外、儿童、多发嗜铬细胞瘤复发率较高。原位复发或恶变及转移。复发性嗜铬细胞瘤易恶变。复发在无嗜铬组织部位者和切除后局部复发浸润者常为恶性。复发性嗜铬细胞瘤根据病史、内分泌和影像学检查不难作出诊断。,多发性嗜铬细胞瘤多发性嗜铬细胞瘤约占嗜铬细胞瘤的10 %左右。多发有两种形式: 肾上腺多发嗜铬细胞瘤,可以表现为双侧肾上腺 肿瘤和一侧肾上腺多个肿瘤。 肾上腺外多发嗜铬细胞瘤,肿瘤都位于肾上腺外 的嗜铬体中。儿童和肾上腺外嗜铬细胞瘤多发 常见。术中切除肿瘤之后,血压下降不明显的情况下,应考虑到多发性嗜铬细胞瘤的可能,应该进行探查。,刘* 男14岁 双侧,刘* 男14岁 双侧术后,双侧,儿童嗜铬细胞瘤,发生率高于成人 。,异位嗜铬细胞瘤,病例分析,中年男性，38岁。排尿时发作性头疼、心悸、出汗、面色苍白伴血压升高5月, 每日发作34次。查体：血压100/75mmHg。心肺腹部未见异常。,24h尿CA、VMA,膀胱CT扫描,膀胱MRI扫描,手术经过,于左侧输尿管口可见一大小约1.52cm球状肿瘤。 肿物表面无出血、坏死，表面较光滑。 2微米激光将肿瘤完整切除。,病理结果：异位嗜铬细胞瘤,盆腔嗜铬细胞瘤,心脏嗜铬细胞瘤,心脏嗜铬细胞瘤,多发性内分泌腺瘤病IIb,恶性嗜铬细胞瘤,恶性嗜铬细胞瘤的诊断参考标准,实验室和其他检查,基础生化检查 包括24小时尿儿茶酚胺及其代谢产物.从诊断的敏感性和特异性角度来讲，最为可靠的是测定血和尿中的儿茶酚胺。,24小时尿儿茶酚胺测定 血浆中的儿茶酚胺大约2-5经尿排出，其中80为去甲肾上腺素，20为肾上腺素。 有时症状发作时间短，尿CA排出量短暂性升高，如果仍留24小时尿则会被稀释，可以留取发作后4小时的尿测定CA，并与其他不发作的时候的同时间段的尿CA进行比较。如果明显升高可作出确诊。,24小时尿3甲氧基4羟基苦杏仁酸（VMA） VMA为去甲肾上腺素和肾上腺素的最终代谢产物，能够反映体内儿茶酚胺的生成情况。发作后4小时和24小时尿标本测定阳性率更高。,血浆CA的测定血浆儿茶酚胺包括肾上腺素，去甲肾上腺素，和儿茶酚胺的总称。必须在清晨空腹状态安静状态下测定。在测定儿茶酚胺时候，尽量停用降压药物，避免饮茶，咖啡，可乐，水果等含色素物质。 原因：采用化学发光法，可能对结果有干扰。,激发实验激发实验常用于血压正常或者较低而高度怀疑嗜铬细胞瘤的患者。如果血压超过170/110mmHg则不宜采用。实验前先作冷加压实验作对照。目前主要采用胰高血糖素实验：胰高血糖素可以刺激肿瘤分泌儿茶酚胺。一次注射剂量为0.5-1mg，采血测定刺激后的儿茶酚胺0min和3min。注射后血浆儿茶酚胺浓度为注射前的3倍以上，或者注射后浓度高于2000pg/ml可确诊。实验前应当准备酚妥拉明，血压升高过高的时候，需要静脉输注以控制血压。,抑制实验适用于血压持续升高，阵发性高血压的发作期。血压高于170/110mmHg的时候可以应用。目前主要采用酚妥拉明实验： 酚妥拉明是一种短效的肾上腺素能受体阻断剂，可以阻断CA在组织中的作用，因此可以鉴别高血压是会否因儿茶酚胺分泌过多所致。5mg缓慢静脉注射，后观察血压的变化，如果注射2分钟后血压迅速下降，幅度超过35/25mmHg并且持续3-5分钟，可判断为阳性。 如果血压下降幅度过大，出现低血压休克时候，应当迅速输液，尽快增加血容量，必要时候应用注射去甲肾上腺素或者肾上腺素治疗。,注意： 激发实验和抑制实验都具有一定的风险，尤其是对于病史较长，已经出现动脉硬化等表现者。应当慎重进行。,影像学检查 CTMRIECT,经典嗜铬细胞瘤CT图像,巨大嗜铬细胞瘤CT图像,异位嗜铬细胞瘤CT图像,巨大嗜铬细胞瘤MRI图像,ECT奥曲肽扫描,诊断和鉴别诊断,诊断 嗜铬细胞瘤常规诊断程序是以临床表现及体征为主导,然后进行生化检查定性,进一步定位诊断,然后进行影象学检查进行定位诊断。,定性诊断嗜铬细胞瘤有良性与恶性,其数有单发与多发,其部位有单侧与双侧、肾上腺内与肾腺外,其血压类型有阵发性、持续性或在持续性的基上再发生阵发性加重,或发生高、低血压反复交替发的高血压危象;其病史有家族性、非家族性;有合并内分泌腺瘤病(MEN)或非MEN等等。因此,在临上诊断嗜铬细胞瘤较困难。,嗜铬细胞瘤又有特殊的临床症状,如高血压及同时有头痛、心悸、多三联征。如果患者有高血、同时有体位性低血压和头痛、心悸、多汗三联征,其异性则可高达95%。在发生上述症状的同时进行测定血、尿儿茶酚胺以及尿VMA等如有明显升高，以助于确诊。对于高血压发作时候可以进行酚妥拉明实验等抑制实验，对于血压不高者，可以进行激发实验来明确诊断。,定位诊断传统的定位方法主要有B 超、CT、MRI 等。B 超简易无创,对肾上腺内嗜铬细胞瘤的筛查有很大实用价值,但准确性不高。CT 和MRI虽然提供了良好的形态学影像且在嗜铬细胞瘤的定位诊断中具有较高的敏感性,但两者的特异性均不佳。,核素扫描ECT优点是能执行全身影像扫描,排除异位或多灶的肿瘤,具有较高的敏感性和特异性。 有助于发现CT 和(或)MRI 未发现的微小病灶或者异位病灶。131I间碘苄胍扫描（MIBG）：MIBG是一种肾上腺素能神经阻断剂，因为其结构与去甲肾上腺素类似，因可可以被瘤组织的小囊泡摄去并储存。用放射性I标记后，静脉注射，可以使得嗜铬细胞瘤现象，尤其适用于肾上腺外，多发和恶性转移的定位。检查前一周应当停用影响有关的药物，并服用碘溶液阻断甲状腺对I的摄取。,正电子断层显像（PET）： PET为正电子发射型电子计算机断层摄影。最常用的PET放射性示踪剂是18F-FDG。研究显示，采用F-FDGPET扫描法的特异性和敏感性较高，适用于MIBG结果阴性者，可以作为探查的二线方法。,生长抑素（SMS）受体（SSR）显像： 原理：内分泌肿瘤细胞的表面，都有生长抑素受 体的高表达。 奥曲肽是人工合成的SMS 类似物,它保留了对SSR 高亲和力结合活性部分,而体内半衰期明显延长,因此同位素标记后，广泛应用于SSR 显像中。,常规使用111In-奥曲肽进行受体显像。可以发现嗜铬细胞瘤显像。,膀胱异位嗜铬细胞瘤术后多发转移一例,姓 名：孟东海 门诊号:C251816 住院号：737961,现 病 史（1）,青年男性，39岁，汉族。膀胱嗜铬细胞瘤术后9年，阵发性心悸、大汗、头晕1年余。,现病史,患者于2001年11月因排尿不适、尿中断、尿憋，伴阵发性头晕、头痛、心悸、大汗、面色苍白，持续约35分钟，尤其排尿时为甚，无四肢软瘫、意识不清，无腹痛、尿频、尿痛及肉眼血尿。排尿后上述症状可自行缓解，发作次数为几次/ 1天或1次/几天，发作时未测血压。,现病史,2009年11月5日当地医院查膀胱超声及膀胱镜回报：膀胱内占位 膀胱内血管瘤？于2001年11月9日在包头市中心医院手术治疗，病理确诊为“嗜铬细胞瘤”，术后上述症状消失。,现病史,2009年5月以来患者再次出现心悸、大汗，呈阵发性，偶伴头晕、头痛、恶心，持续约3-5分钟，发作时无排尿不适、无尿中断、尿憋症。,查体,血压180/100mmHg，心肺腹部检查未见异常，双下肢无水肿。,24小时尿CA VMA,血电解质,全段甲状腺素,肾脏膀胱超声,奥曲肽扫描,奥曲肽扫描报告,奥曲肽检查回报：左后胸部、肝右叶外侧及膀胱右上方间多发异常放射性浓聚区，全身其余部位始终未见异常放射性减低或浓聚区，考虑为嗜铬细胞瘤多发转移，其中左后胸部、肝右叶外侧病变不除外骨转移。,胸部CT,胸部CT报告,骨盆膀胱MRI,骨盆膀胱MRI,骨盆膀胱MRI,骨盆膀胱MRI报告,手术记录,病理报告,鉴别诊断,甲状腺机能亢进症甲状腺机能亢进症的患者有明显的高代谢症群，并且也可以合并高血压，但是血压的升高幅度不大，并且以收缩压升高为主，舒张压升高不明显。多数甲亢患者还有许多特征性的表现，如突眼、颈粗、多汗、手抖等。嗜铬细胞瘤的患者血压波动性升高，并且幅度较高。化验血甲状腺功能水平可鉴别。,冠心病 冠心病患者心绞痛发作时候，血压可以突然急剧升高，可伴有心悸、心动过速，大汗淋漓等交感神经兴奋症状。ECG可以见到特征性改变。含服硝酸甘油后数分钟内可以缓解，可迅速鉴别诊断。,围绝经期综合征 围绝经期综合征的女性会出现心悸、多汗、发作性潮热、血压波动等类似嗜铬细胞瘤的症状，但是血压波动幅度一般不大，可自行缓解。发作时无剧烈头痛等。 仔细询问病史，特别是月经历史，血压升高时化验血尿CA等可以进行鉴别。,治 疗,嗜铬细胞瘤一经诊断即应进行药物治疗,待血压和临床症状控制后手术切除肿瘤。充分术前准备可使手术死亡率低于1%,即使在一些紧急情况如肿瘤破裂或出血坏死引发休克时作出诊断,也应作充分术前准备择期手术。,治疗选择,药物治疗手术治疗放射治疗,内科治疗 内科治疗和术前准备 嗜铬细胞瘤手术死亡率高的主要原因是由于在麻醉诱导或挤压肿瘤时发生严重的高血压危象,心衰,甚至发生脑溢血;在切除肿瘤后,发生难以控制的低血压,甚至休克。 因此,近年来,术前采用受体阻滞剂阻断儿茶酚胺的外周血管收缩效应,降低血压,使微循环血管床扩张,血容量减少的病理生理变化得到调整与补充,在肿瘤切除后,血压平稳维持,避免了难治性低血压性休克的发生。 禁忌：首先应用B受体阻断剂控制心率，否则容易诱发心衰。,手术早期手术切除肿瘤是临床根治的唯一途