癌痛治疗胃肠道反应的防治

癌痛治疗胃肠道反应的防治罗素霞 邓文英河南省肿瘤医院,正确处理制定合理个体化治疗方案最大限度发挥镇痛药或药物组合的镇痛作用提高镇痛疗效提高癌痛治疗依从性,处理不当影响镇痛药的合理、安全、有效使用镇痛不充分癌痛患者生活质量下降,阿片类药物不良反应值得关注,冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.,因此，防治不良反应与镇痛同样重要，是止痛药物治疗计划的重要组成部分,阿片类药物不良反应鉴别处理,便秘是阿片类药物最常见的不良反应,一个对15项随机安慰剂对照试验的荟萃分析发现：服用阿片类药物的患者中，有41%出现便秘，32%出现恶心，15%出现呕吐。,3.6 (2.7-4.7) 2.7 (2.1-3.6)3.3 (2.4-4.5)6.1 (3.3-11)2.8 (2.0-4.0)2.2 (1.4-3.3)1.5 (1.0-2.1)0.8 (0.5-1.3),Kalso E et al. Pain. 2004;112:372-380.,至少 25% 的排便,.Gastroenterology. 2006;130:14801491,方能诊断为慢性便秘,慢性便秘的罗马 III 标准,便秘是一种基于症状的疾病，其特征为排便次数减少、大便通过困难，或两种症状均有 慢性便秘定义为这些症状存在至少3个月,Brandt LJ, et al. Am J Gastroenterol 2005; 100 (Suppl. ): S121.,美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会对便秘的定义为：,美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会：The American College of Gastroenterology Chronic Constipation Task Force,便秘的定义,阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇,Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential new therapies. Drugs 2003;63:649-71,一、发生机制,肿瘤患者发生便秘的相关因素,最常见，见于用药初期及整个治疗过程1,2不会随阿片药物使用时间的延长而耐受1,2合并使用以下药物会加重便秘作用（抗酸药、抗胆碱药、利尿药、抗抑郁药等）1便秘如得不到及时控制, 可引起严重并发症, 成为有效缓解疼痛的最大障碍2,1.McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review.J Pain 2003;4:231-2562.李君. 癌性疼痛药物不良反应的防治. 临床药物治疗杂志. 2012. (04): 37-40,二、发生特点,阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇,采取直肠措施（栓剂、灌肠）,药物所致便秘的治疗阶梯,三、预防,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013,预防性用药刺激性泻药大便软化剂（如番泻叶多库酯钠，每日晨起2片；每天最多812片）。可考虑选择中医药预防便秘阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加维持足够液体摄入维持足够膳食纤维摄入；复合物如美达施似乎不能控制阿片类药物诱发的便秘，不推荐使用如果条件允许，适当参加锻炼,阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇,富含纤维饮食(如：水果，蔬菜) 和食物纤维添加剂1便秘相关的低纤维饮食高纤维饮食增加大便重量，并加速结肠传输可能仅对无潜在动力障碍的患者有益2,训练排便习惯1多数肠道功能正常的人群常在每天 同一时间排便排便的适宜时间约在醒后 2 小时建议患者尝试每日两次排便，时间在饭后半小时左右缺乏有效性证据支持,治疗方法: 生活方式调整,1.Rao. Gastroenterol Clin North Am 2003;32(2):659-683 2.Voderholzer et al. Am J Gastroenterol 1997;92(1):95-8,增加体力活动1 临床证据不足无证据显示，低强度运动(如步行)可改善排便，因为久坐人群便秘发生率增加3倍,增加液体摄入1 无临床证据支持,四、治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013,如果出现便秘评估便秘原因和严重程度除外梗阻治疗其他病因口服为主，提倡联合用药，以保证每12天1次肠道非强制通便。考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量必要时采取直肠措施：栓剂，灌肠,阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇,治疗便秘药物的分类缓泻剂胃肠动力药：5-HT4受体激动剂（莫沙必利）微生物制剂：美常安外周阿片受体拮抗剂：甲基纳曲酮中药：麻仁丸，芦荟胶囊,阿片类药物便秘的药物治疗,缓泻剂,大便软化剂,大便刺激剂,容积性泻剂,渗透性泻剂,表面活性剂,多库酯钠、石蜡油等,乳果糖山梨醇、聚乙二醇,镁盐、柠檬酸盐,纤维、甲基纤维素、蚤草,丹蒽醌、番泻叶、大黄、芦荟,二苯甲烷类,蒽醌类,比沙可啶,蓖麻油,脂肪酸类,缓泻剂与阿片类药物的关系,研究背景：临终关怀医院87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便秘的发生率也很高，并需要使用缓泻剂治疗,大便软化剂(润滑剂),ACG, 美国胃肠学会,1.Tack 19(11):24-9,慢性便秘治疗药物ACG不推荐2 / WGO C级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4,大便软化剂(润滑剂),ACG, 美国胃肠学会,1.Tack 19(11):24-9,慢性便秘治疗药物ACG不推荐2 / WGO C级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4,渗透性泻剂,1.Tack 19(11):24-9,容积性泻剂1,2,1.Tack 19(11):24-9,Onset of action2,刺激性泻剂1,2,1.Tack 100:232-42,轻泻剂与结肠黑变病,结肠黑变病(melanosiscoli，MC)：- 指结肠粘膜内出现多量吞噬有脂褐素样物质的巨噬细胞，使粘膜色素沉着的病变为非炎症性、良性、可逆性的病变多认为与长期便秘服用泻药有关常伴发结肠肿瘤我国的发病率约为1.47%,便秘治疗的新方法,阿片类受体拮抗剂溴甲纳曲酮 1 (仅适用于阿片诱导的便秘* ),氯离子通道活化剂鲁比前列酮 2 ( 美国FDA批准上市),5-HT4受体激动剂普卡必利 (ResolorTM)3替加色罗4 (已从大部分国家撤市),鸟苷酸环化酶刺激剂Linaclotide (III期临床进行中 )5,1.methylnaltrexone (Relistor), SmPC 2.lubiprostone, PI 3.SmPC Resolor (prucalopride). October, 2009 4.EMEA/CHMP/109088/2006 5.Forest Laboratories, Inc last acessed 06/04/2010,外周阿片受体拮抗剂的作用机制,选择性抑制外周的阿片受体 体外研究显示甲基纳曲酮与-和-受体亲和力低不透过血脑屏障，无中枢活性甲基纳曲酮适应证：进展期肿瘤患者如出现阿片治疗相关性便秘，常规治疗效果不佳时，可使用甲基纳曲酮,氯离子通道活化剂：鲁比前列酮,第一个氯通道活化剂1双环类前列腺素E1 (PGE1) 衍生物2,1.Rivkin 3(2):357-364 3.lubiprostone, PI,鲁比前列酮在2006年在美国获批用于成人患者慢性原发性便秘的治疗，但未获EU批准3,结构,作用机制3,有效性3,不足3,肠道液体分泌需由上皮细胞通过氯离子通道，分泌Cl-分泌到肠腔氯通道活化剂增加液体分泌，软化大便，加速排便,为期四周的随机对照临床研究显示，与安慰剂相比，24 g 鲁比前列酮每日2次显著增加完全排便次数,鲁比前列酮治疗组29% 的患者发生呕吐，对照组仅3%,鸟苷酸环化酶-C激动剂：Linaclotide,1. Solinga RM, et al. Eur J Pharmacol 2010 2. Emmanuel AV et al. Neurogastroenterol Motil 2009;21 (Suppl. 2):4154,一、发生机制,阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇,阿片类药物刺激了中枢化学感应带，前庭核以及胃肠道阿片受体导致中枢性恶心呕吐和胃肠道蠕动减慢所致,阿片类药物不良反应发生机制,一般发生于用药初期，症状47天内能缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受发生程度及时间个体差异明显 应首先排除其他原因所致便秘中枢神经系统疾病化疗、放疗 高钙血症,二、发生特点,阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇,冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.,确保保持持续排便状态1对于既往使用阿片类药物出现恶心呕吐的患者，强烈推荐预防性应用止吐药物1,阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇,1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.20132.冉凤鸣, 臧爱华. 重视阿片类镇痛药物的不良反应. 药品评价. 2012. (03): 42-44.,三、预防,初用阿片类药的第一周内，最好同时给予止吐药物预防。如胃复安，1020mg，每日34次；氟哌啶醇，每日051mg，可调整剂量。对高危呕吐者，以5-HT3受体拮抗剂或地塞米松等预防2,评估恶心的其他原因(例如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、放疗、高钙血症）轻度，选用胃复安、氯丙嗪或氟哌啶醇；重度，按时用止吐药，必要时用5-HT3受体拮抗剂；可考虑地塞米松,阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇,四 、治疗,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 1.2013,如果恶心持续1周以上重新评估恶心的原因和严重程度考虑阿片转换如果更换几种阿片药物并采取上述措施后，恶心仍存在重新评估恶心的原因和严重程度考虑通过神经轴索镇痛或神经损毁术来尽