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勿轻视脂肪肝 1 认识脂肪肝 01 2 脂肪肝又叫脂肪性肝病 是在多种病因下 肥胖症 高脂血症 酒精中毒 糖尿病等 肝细胞内中性脂肪 甘油三酯 堆积过多 肝细胞出现脂肪变性的疾病 显微镜下出现5 以上的肝细胞脂肪变 就可诊断为脂肪肝 通俗地说 就是肝脏被脂肪填塞了 从而影响了肝脏的正常功能 你知道什么是脂肪肝吗 3 脂肪肝有哪些分类 按病因分类 酒精性肝病由于长期过量饮酒导致的慢性肝脏损伤 初期表现为酒精性脂肪肝 进而可发展为酒精性脂肪性肝炎 又称酒精性肝炎 肝纤维化和肝硬化 非酒精性脂肪肝病由于遗传易感和营养过剩及其并发症 胰岛素抵抗 肥胖症 代谢综合征 2型糖尿病 导致的慢性肝损伤 疾病谱包括非酒精性肝脂肪变 又称单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎 NASH 及其相关肝硬化 4 脂肪肝有哪些分类 特殊类型脂肪肝主要指由某些药物 他莫昔芬 乙胺碘呋酮 丙戊酸钠 甲氨蝶呤 糖皮质激素等 和环境毒素 锑 钡 有机溶剂等 导致的脂肪肝 以及全胃肠外营养 炎症性肠病 营养不良 以及基因3型丙型肝炎病毒感染 肝豆状核变性 自身免疫性肝炎 脂蛋白缺乏血症 脂肪萎缩性糖尿病 Mauriac综合征 进行性肌营养不良等导致的脂肪肝 急性脂肪肝这是一类特殊类型的脂肪肝 总体发病率很低 病因主要包括妊娠急性脂肪肝 HELLP综合征 Reye综合征 瑞氏综合征 酒精性泡沫样肝脂肪变性 5 慢性脂肪肝的分类有哪些呢 按肝内脂肪沉积的量 轻度 中度 重度脂肪肝按病理变化分 单纯性脂肪肝脂肪性肝炎脂肪性肝硬化 6 你知道脂肪肝的临床表现有哪些吗 症状接大多数脂肪肝多无症状一部分脂肪肝可呈现轻度不适 倦怠 易疲劳 右上腹腹部不适 恶心 食欲不振 腹胀等 体征营养状况大多良好 可有肥胖大多数病人的肝脏肿大脾肿大少见 7 为什么会得脂肪肝 脂肪肝与不良生活方式密切相关脂肪肝是一种典型的生活方式病 现代化的工作和居家环境 多坐少动的生活方式 长期 大量饮酒 高脂肪 高热量的膳食结构 经常熬夜 睡眠时间不足 肥胖等 都与脂肪肝的发生密切相关 其中 肥胖与脂肪肝的关系最为密切 8 脂肪肝 最喜欢 哪些人 肥胖 超重人群 2型糖尿病者 长期过量饮酒者 9 酒精性肝病诊疗指南解读 10 酒精肝定义 酒精性肝病是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤 最初通常表现为脂肪肝 进而发展为酒精性肝炎 肝纤维化 最终导致肝硬化 严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝衰竭 肝癌 11 乙醇 乙醛 乙酸 水 二氧化碳 乙醇脱氢酶 ADH 乙醛脱氢酶 ALDH 肝脏P450酶系统 肝微粒体氧化酶系统 酒精在肝脏代谢过程 12 酒精肝危险因素 饮酒量 饮酒年限 饮酒量越大 持续时间越长对肝脏危害越大 根据流行病学调查 对一个地区人群来说 酒精所造成的肝损伤是有阈值效应的 即达到一定饮酒量或饮酒年限 就会大大增加肝损害风险 当然 对个体来说 这并不是绝对的 国内外研究发现饮酒与肝损害的剂量效应关系并不明确 WorldJGastroenterol 2008 14 2255 2261 Hepatology 1996 23 1025 1029 JHepatol 2004 41 25 30 13 危险因素 饮料种类 饮酒方式 酒精饮料品种较多 不同的酒精饮料对肝脏所造成的损害也有差异 饮酒方式也是酒精性肝损伤的一个危险因素 空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式造成的肝损伤更大 Hepatology 2002 35 868 875 WorldJGastroenterol 2004 10 2423 2426 空腹饮用白酒和混合饮用多种酒类 ALD患病率较高 酒精摄入量日均酒精消耗量 40g且 5年 则ALD的发病率明显增加 不同的酒精饮料单饮葡萄酒者比饮啤酒和白酒者发生酒精性肝硬化的危险性要小得多 14 危险因素 性别 女性对酒精介导的肝毒性更敏感 与男性相比 更小剂量和更短的饮酒期限可能就出现更重的酒精性肝病 饮用同等量的酒精饮料 男女在血中酒精浓度水平明显有差异 女高于男 可能与女性胃粘膜内乙醛脱氢酶少有关 AlcoholClinExpRes 2001 25 40S 45S AlcoholClinExpRes 2001 25 502 507 15 危险因素 种族 遗传 个体 种族 遗传以及个体差异也是酒精性肝病的重要危险因素 汉族人群的酒精性肝病易感基因ADH2 ADH3和ALDH2等的等位基因频率以及基因型分布不同于西方国家 可能是中国嗜酒人群酒精性肝病的发病率低于西方国家的原因之一 并不是所有的过量饮酒者都会出现酒精性肝病 这只是发生在一小部分人群中 这表明同一地区人们之间还存在着个体差异 AlcoholAlcohol 1995 30 675 680 ChinMedJ Engl 2002 115 1085 1087 AnnEpidemiol 1997 7 542 549 16 危险因素 营养不良 肥胖 酒精性肝病死亡率的上升与营养不良的程度相关 营养不良可预示酒精性肝病的患者预后不良 维生素缺少如维生素A的缺少或者维生素E水平的下降 也可能潜在加重肝脏疾病 富含多不饱和脂肪酸 大豆油 花生油 玉米油等 的饮食可促使酒精性肝病的进展 而饱和脂肪酸对酒精性肝病起到保护作用 肥胖或体重超重可增加酒精性肝病进展的风险 AlcoholClinExpRes1995 19 635 641ClinLiverDis 2005 9 67 81Hepatology 1998 28 901 905 WorldJGastroenterol 2008 14 2255 2261 17 危险因素 肝炎病毒感染 肝炎病毒与酒精对肝脏损害起协同作用 在肝炎病毒感染基础上饮酒 或在酒精性肝病基础上并发HBV或HCV感染 都可加速肝脏疾病的发生和发展 JHepatol 1999 31Suppl1 113 118 18 临床表现 症状体征 一 肝损害表现 乏力 纳差 疲倦 恶心 食欲不振 腹胀等酒精肝炎上述症状加重外 有呕吐 消瘦 发热 肝性脑病 酒精脱瘾性脑综合征酒精性肝硬化 贫血 蜘蛛痣 肝掌 面部毛细血管扩张 酒糟鼻 手指震颤 肌萎缩 睾丸萎缩等较肝炎肝硬化多见 19 二 肝外器官损害的表现 1酒精中毒性脑病 wernicke脑病 VitB1缺乏所致眼肌麻痹 共济失调和精神障碍三联征2酒精中毒性胃病3酒精中毒性肾损害 肾小管 肾小球 肾间质损害4酒精性胰腺炎 慢性胰腺炎40倍 5乙醇中毒与生育 男性阳痿 女性早衰 胎儿酒精综合征 20 临床诊断标准 世界各地现有的诊断标准 都设定了相关的饮酒量的危险阈值 21 40克酒精的酒 333毫升 黄酒 葡萄酒 1250毫升 啤酒 125毫升 40度白酒 100毫升 50度白酒 计算公式 酒精 克 量 浓度 0 8 22 临床诊断标准 1 长期饮酒史或2周内大量饮酒史 符合饮酒量阈值 2 临床症状非特异性 可无症状 或有右上腹胀痛 食欲不振 乏力 体重减轻 黄疽等 随着病情加重 可有神经精神 蜘蛛痣 肝掌等症状和体征 3 AST ALT GGT TBil PT MCV 平均红细胞体积 和CDT 缺糖转铁蛋白 等指标升高 其中AST ALT 2 GGT和MCV升高为酒精性肝病的特点 4 肝脏超声或CT检查有典型表现 5 排除嗜肝病毒现症感染以及药物 中毒性肝损伤和自身免疫性肝病等 1 2 3 51 2 4 5 确诊1 2 5 疑似1 病毒感染 酒精性肝病伴病毒性肝炎 23 临床分型 轻症酒精性肝病 生化 影像学和组织学检查基本正常或轻微异常 酒精性脂肪肝 影像学符合脂肪肝标准 ALT AST或GGT可轻微异常 酒精性肝炎 血清ALT AST升高和血清TBil明显增高 可伴有发热 外周血中性粒细胞升高 重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现 酒精性肝硬化 有肝硬化的临床表现和血生化指标的改变 24 主要内容 流行病学危险因素临床诊断标准影像学诊断组织病理学诊断治疗 25 影像学诊断 B超和CT 反映肝脏脂肪浸润的分布类型粗略判断弥漫性脂肪肝的程度提示是否存在显性肝硬化但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎且难以检出 33 的肝细胞脂肪变 应注意弥漫性肝脏回声增强以及密度降低也可见于肝硬化等慢性肝病 26 瞬时弹性成像诊断 肝脏弹性 硬度 即 瞬时弹性成像技术 FibroScan FibroTouch 近年备受关注 1次检测可得到肝硬度与肝脂肪变2个指标 受控衰减参数 CAP 测定系统诊断肝脂肪变的灵敏度很高 可检出5 的肝脂肪变性 且CAP诊断不同程度肝脂肪变得阈值不受慢性肝病病因影响 瞬时弹性图测量的肝是LB体积的100倍 其他优点有无痛 快速 5min 可重复性佳 组间和组内评价差异比较低 然而瞬时弹性检测方法的穿透距离只有25 65mm 不适用于肥胖患者和有腹水患者 27 28 主要内容 流行病学危险因素临床诊断标准影像学诊断组织病理学诊断治疗 29 组织病理学诊断 酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化 可分为 单纯性脂肪肝 酒精性肝炎 肝纤维化和肝硬化 酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度 F0 4 炎症程度 G0 4 肝纤维化分级 S0 4 30 病理学诊断 脂肪肝 小叶中央区肝细胞大脂滴型脂肪变性 HE 大脂滴型脂肪变性 HE 31 小叶中央静脉周围肝细胞气球样变 包含Mallory小体 箭头 中性粒细胞浸润 可见Mallory小体 箭头 32 治疗原则 戒酒和营养支持减轻酒精性肝病的严重程度改善已存在的继发性营养不良对症治疗酒精性肝硬化及其并发症 33 治疗方法 1 戒酒 戒酒是治疗酒精性肝病的最重要的措施 改善ALD所有阶段病人的生存率66 在3个月内有显著的改善超过1年再饮酒率在67 81 防止再饮酒的药物双硫仑 1983年FDA批准 纳曲酮 1995年 阿坎酸钙缓释片 2004年 美他多辛 34 保肝药物在酒精性肝病中的应用 常用药物五味子衍生物 百赛诺甘草甜素类 甘利欣 美能 异草酸镁等水飞蓟类 利加隆 水林佳等必需磷脂类 易善复抗氧化剂 还原型谷胱甘肽 VitE等腺苷蛋氨酸 思美泰熊去氧胆酸和牛黄熊去氧胆酸 TUDCA 中药 肝爽颗粒 35 治疗方法 1 糖皮质激素可改善重症酒精性肝炎 有脑病者或Maddrey指数 32 患者的生存率 而对轻中型病例无明显效果 2 美他多辛可加速酒精从血清中清除 有助于改善酒精中毒症状和行为异常 36 治疗方法 严重酒精性肝硬化 ChildC级 患者可考虑肝移植 要求患者肝移植前戒酒3一6个月 并且无其他脏器的严重酒精性损害 II 2 不进行肝移植的长期酒精摄入者5年存活率仅为40 酒精性肝硬化患者肝移植后的5年和10年生存率和其他病因接受肝移植者相似 37 预防保健和适度锻炼 锻炼身体严重的酒精性肝病 需要绝对或部分卧床休息一旦疾病到达需要增加肌肉活动的阶段时 健美操或游泳是适当的每天2 3组的10 15次屈膝运动 10 15次足尖站立 10 15次的屈臂运动 10 15次的倒立等 可使60 的骨骼肌得到锻炼 38 02非酒精性脂肪性肝病的危害 39 正确认识非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 非酒精性脂肪肝不是一种独立的疾病 多种机制参与NAFLD的发生和发展 同时也会导致肝外疾病的发生 即NAFLD和肝外疾病的共生 也是我们临床上肝功能异常常见且重要的原因 之一 肝外肿瘤 呼吸睡眠综合征 多囊卵巢综合征 代谢综合征 心脑血管疾病 慢性肾病 NAFLD 病毒 胰岛素抵抗 呼吸睡眠暂停综合征 甲状腺功能减退 垂体前叶功能减退 代谢紊乱 NAFLD 非酒精性脂肪肝高危因素非酒精性脂肪肝肝外风险 药物 40 置之不理 脂肪肝会 升级 脂肪肝是进展性的疾病 如不加以控制 可能会发展为脂肪性肝炎 肝硬化甚至肝癌 肝癌 脂肪肝 脂肪性肝炎 肝硬化 41 置之不理 肝外 需留意 心血管损伤 NAFLD 胰岛素抵抗 游离脂肪酸 炎症因子 脂联素 炎症因子 胰岛素抵抗 CRP IL 6 TNF 炎症 氧化应激 致动脉粥样硬化性血脂异常 血栓形成 高血压 纤维蛋白原 凝血因子VIII PAI 1 血管紧张素 内皮素 TGF 甘油三酯 HDL C 小而密LDL 心律失常 左心功能不全左心室肥厚心力衰竭 心脏自主神经功能障碍 心脏结构和电生理重构 冠心病和主动脉瓣硬化 胰岛素抵抗 胰岛素清除 葡萄糖生成 心肌脂肪变性心包脂肪增多 胰岛素抵抗血糖异常 42 NAFLD及其严重程度 显著增加CKD的患病率 NAFLD是CKD的独立危险因素 其严重程度预示了CKD的发展 NAFLD有可能在CKD的发生 发展中发挥作用 3 4 NAFLD和CKD有许多共同的代谢危险因素和发病机制 2 1 置之不理 肝外 需留意 慢性肾病 CKD 43 置之不理 肝外 需留意 肿瘤 增加肿瘤发生风险 结肠癌胆囊癌胰腺癌恶性肿瘤肺腺癌乳腺癌前列腺癌肝细胞癌 44 置之不理 肝外 需留意 代谢性疾病等 与多项代谢参数 腰围 血压 血糖 血脂 密切相关性诱发或加重糖尿病显著增加2型糖尿病大血管和微血管并发症影响人体消化吸收功能 诱发胆囊疾病骨质疏松降低生活质量 45 非酒精性脂肪性肝病的防治策略 03 46 脂肪肝防治总原则 脂肪肝可以预防的脂肪肝是可以 治好的 脂肪肝是病 不是亚健康脂肪肝需要长期关注 甚至治疗去除病因是最好的措施 47 得了脂肪肝怎么办 饮食干预 运动治疗 心理行为干预 药物治疗 控制体重 控制肝外疾病 控制体重 48 纤维化 45 控制体重改善NASH和肝脏纤维化程度 背景 根据体重下降的百分比来达到NASH严重程度降低 纤维化转归 至少一个等级 及脂肪变改善的概率 减重 10 减重 5 减重 3 减重 7 NASH 64 90 气球样变 炎症 41 100 脂肪变 35 100 49 大部分非酒精性脂肪性肝病能够 治好 轻度或中度脂肪肝在去除病因和控制原发病后 肝组织学改变即可获得好转 甚至完全恢复正常 可逆性病变 相对不可逆性病变 通过积极治疗 可以延缓疾病进展并减少并发症 正常的肝脏 单纯性脂肪肝 NASH 肝纤维化 肝硬化 肝癌 50 饮食控制的类别 低脂饮食 减少脂肪摄入的百分比 25 脂肪 不限制热量的摄入 低碳水化合物饮食 减少碳水化合物摄入的百分比 即有相对较高的蛋白质和脂肪摄入的阿金饮食和蛋白质饮食 有时候会导致生酮 极低热量饮食 每天摄入200 800卡路里的热量 保持蛋白质的摄入 限制脂肪和碳水化合物摄入 在医疗监督下进行 以防止不良反应 如肌肉萎缩等 低热量饮食 总热量限制 女性每天摄入1000 1200卡路里的热量 男性每天摄入1500 1800卡路里的热量 51 饮食控制的方法 节食减重不挨饿 饭前吃水果或喝清淡的冬瓜汤 番茄汤 青菜汤 紫菜汤等 用粗杂粮代替精细粮 可有更强的饱腹感 少食多餐 将1 4或1 5热量作为上午和下午的加餐点心 少盐低油清淡饮食可降低食欲 减少进食量 减慢进食速度 细嚼慢咽 以增加饱腹感 减少进食量 多吃低热量 高容积食品 海带 蘑菇 萝卜 可根据自身的健康状况 向专业医师及营养师咨询相关的营养干预方案 52 运动的好处 促进体内脂肪分解 降低甘油三酯 VLDL LDL 提高HDL 减轻精神紧张 消除焦虑 提高生活质量 改善呼吸 循环功能 增强抵抗力 改善葡萄糖代谢 减轻胰岛素抵抗 促进血液循环 促进组织新陈代谢 缓解轻中度高血压 53 运动相关概念 强度 用力程度 指进行某项活动或锻炼时所需付出力量的大小 有氧身体活动 有氧活动 又称耐力活动 可以增进心肺功能 如快走 跑步 骑车 跳绳和游泳等 54 运动治疗 最佳运动量简易的指标 心率 来衡量 即170次 分 年龄 如果小于这个数值20次 分以上 说明运动量偏小 如果大于这个数值 就说明运动量过大 运动持续时间一次锻炼时间不宜过长 20 40分钟为宜合适的时间糖尿病患者在饭后1 2小时再运动 其他脂肪肝患者推荐在早上7 00 9 00或下午16 00 17 00 如单纯散步 推荐晚饭后45分钟 运动频率3 5天 周 55 运动治疗 个体化 运动方式和强度要根据个人的性别 年龄 体质基础 身体健康状况以及个人喜好因人而异 循序渐进 由浅入深 由易到难 运动量应该是由少到多 按照一定的步骤深入或提高 持之以恒 锻炼身体不是一朝一夕的事 要注意经常坚持不能间断 注意安全 选择合适的衣物 避免因锻炼造成过度疲劳及意外伤害 运动方式 有氧运动为主 可适当增加抗阻训练 56 运动量适中的标准 锻炼后有微汗轻松舒畅感脉搏10分钟内恢复饮食 睡眠良好次日体力充沛 57 药物治疗 目前没有已上市的可针对性消除肝脏脂肪沉积的特效药物 目前全球暂无安全有效的减肥药物可供选择 减肥药物及保健品需要慎用 针对脂肪肝合并的代谢综合征的治疗药物 需要在临床医生的指导下服用及随访监测 以减少并发症的发生风险 鉴于改变生活方式和应用针对代谢综合征的药物 甚至减肥手术难以使非酒精性脂肪性肝炎特别是肝纤维化逆转 为此有必要应用保肝药物保护肝细胞 抗氧化 抗炎 甚至抗肝纤维化 58 药物治疗 哪些脂肪肝患者需要用保肝抗炎药物 临床特征 实验室和影像学检查提示有非酒精性脂肪性肝炎或进展性肝纤维化的患者 肝活组织检查确诊的非酒精性脂肪性肝炎 注意 脂肪肝治疗需要综合考虑各项指标 不能仅看血清酶 59 药物治疗 合并药物性肝损伤 慢性病毒性肝炎 自身免疫性肝炎等其他肝病的患者 应用相关药物治疗代谢综合征和2型糖尿病过程中出现肝脏氨基酸转移酶升高的患者 注意 脂肪肝治疗需要综合考虑各项指标 不能仅看血清酶 哪些脂肪肝患者需要用保肝抗炎药物 60 如何监测非酒精性脂肪性肝病 04 61 脂肪肝可以预防 自我监测 血压血糖 自我感觉 腰围臀围 体重体质指数 62 脂肪肝可以预防 米 自我监测 体质指数 BMI 超重和肥胖的人群发生脂肪肝的风险较高 63 脂肪肝可以预防 自我监测 腰围 腰臀比 64 05非酒精性脂肪肝的防治误区 65 脂肪肝不是病 看不看无所谓 不少人认为脂肪肝是一种亚健康状态 且没有什么症状 根本不是疾病 无需治疗 但即使是单纯性脂肪肝 也比正常肝脏脆弱 较易受到药物 工业毒物 酒精等的伤害 从而导致疾病进展 对于超重和肥胖者而言 脂肪肝的出现可能提示 恶性肥胖 这种人很容易发生高