万古霉素,利奈唑胺,替考拉宁

万古霉素 利奈唑胺和替考拉宁的比较万古霉素 利奈唑胺和替考拉宁的比较 葡萄球菌是人类最早认识的病源微生物之一 1880 年 苏 格兰外科医生 Ogston 从临床脓汁标本中分离出了葡萄球 菌 根据其在显微镜下的形态将其形象地命名为葡萄球菌 Staphylo 在希腊语中意为一串葡萄 后来 将产生金 黄色脂色素和血浆凝固酶的葡萄球菌称为金黄色葡萄球菌 简称金葡菌 长期以来金葡菌始终是导致各类临床感 染常 见的病原菌 其分离率在许多类型的临床感染病原菌 中位居前列 是对人类威胁最大的病原菌之一 MRSA 耐甲氧西林金葡菌 是金葡菌中耐药性最强的一部 分 万古霉素及其同类药物是目前治疗金葡菌感染 特别 是 MRSA 感染仅有的几种有效的抗生素 那我们今天就从 万古霉素开始说起 一 一 万古霉素万古霉素 是微生物发酵产生的天然抗生素 是第一个临床应用的糖 肽类抗生素 也是糖肽类抗生素的代表药物 有 50 年临床应用经验 是治疗 MRSA MRCNS 耐甲氧西林 凝固酶阴性葡萄球菌 感染的一线用药 耐药菌株少 全 球耐药监测球菌敏感率高达 98 也有文献报道 99 对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性 原型经肾 脏排泄 体内几乎不代谢 血清蛋白结合率 55 半衰期 短 吸收后能迅速分布到各个组织 但在胆汁中含量低 不易穿透血脑屏障 但在有脑炎时容易渗入炎性部位 适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 及其他细菌所 致的感染 万古霉素是作为导管相关感染经验性治疗的首 选药物 口服仅用于难辨艰难梭菌引起的伪膜性肠炎 成 人 1 次 0 5g 每 6 小时 1 次 每日量不可超过 4g 单独给药主要用于葡萄球菌 包括耐青霉素和耐新青霉素 株 难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠道感染 如心内膜炎 败血症 伪膜性肠炎等 泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内感染 有明确 的疗效 头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 粪肠球菌的体外抗菌效应明显加强 MIC 明显降低 丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用 丹 参酮对 MRSA 有抑制作用等 万古霉素主要不良反应为耳毒性 肾毒性较大 这两者主 要是早前生产的不纯的万古霉素产生的副反应 这些副反 应在 50 年代中期进行的万古霉素临床试验中显得尤其严 重 然而在后来的试验中 由于采用的更纯净的万古霉素 肾 毒性的发生率变得很低 实际上万古霉素的肾毒性实际上 是被高估了 多数危重患者应用万古霉素期间发生的肾功 能障碍绝大多数与重症感染及感染性休克液体复苏不足有 关 与万古霉素肾毒性无关 近年来这个问题已经被反复 提及 此外 万古霉素静滴速度过快可引起 红人综合征 静 脉给药时 万古霉素必须在溶剂稀释的条件下缓慢给药 最短给药时间为 60 分钟 一次总给药量大于 500mg 时最 大给药速度小于 10 mg min 这是因为静脉给药时局部疼痛和血栓静脉炎的发生率很高 以及为了避免一些输液反应如红人综合症 或称红脖综合 症 的发生 红人综合症通常发生在开始输液后 4 10 分 钟 或刚刚输液完成后 通常表现为面部 颈部以及上肢 躯干部潮红或者有红色皮疹产生 这些症状是由于非特异性肥大细胞脱颗粒所引起而并非由 IgE 介导的变态反应 抗组胺药物如苯海拉明可以治疗或 者预防这些症状的发生 缓慢输液也可以减少发生的几率 万古霉素口服不吸收 静滴时必须先用注射用水溶解 滴 注时间不得少于 1 小时 静滴过快有皮肤反应 浓度过高 可致血栓性静脉炎 肌注可致剧烈疼痛 故不可肌注 二 二 利奈唑胺利奈唑胺 是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物 与细菌 50S 亚基上核糖体 RNA 的 23S 位点结合 阻止形成 70S 始动 复合物 从而抑制细菌蛋白质的合成 对耐万古的粪肠球 菌和屎肠球菌仍有效 血 浆蛋白结合率约为 31 且呈非浓度依赖性 口服吸收 快速 完全 服药后约 1 2 小时达血浆峰浓度 绝对生物 利用度约为 100 静滴滴注 口服序贯给药无需调整剂 量 口服给药时无须考虑进食时间 给药后药物快速分布 于灌注良好的组织 组织穿透力强 能穿过血脑屏障 老年患者 65 岁 肾功能不全患者 轻至中度肝功能不全 患者无须调整剂量 利奈唑胺与类肾上腺素能 拟交感神 经 或 5 羟色胺类药物有潜在相互作用 利奈唑胺为可 逆的 非选择性单胺氧化酶抑制剂 在肺泡中浓度较高 一般用于肺部和皮肤软组织感染 利奈唑胺的不良反应是个很具争议的问题 首先应用利奈 唑胺可能会出现血小板减少 虽说停药后可恢复 但是临 床上很多重症感染患者本身就存在血小板下降的情况 而 且输注血小板不像红细胞那样方便 这给选择利奈唑胺带 来一定顾虑 如果应用 也很难判断血小板下降的原因 利奈唑胺的血小板下降问题实际是骨髓抑制的问题 换句 话说血小板下降是利奈唑胺骨髓抑制副作用中的典型表现 千万不要单纯的认为这就是单纯的血小板下降 对 于重症感染患者 建议无论何种原因导致的血小板减少 尤其是血小板低于 5x109 L 者都应该直接停用利奈唑胺 换用万古霉素 MRSA 或其他抗球菌药物 从疗效上看 目前没有证据证明利奈唑胺与万古霉素之间有显著的疗效 学的差异 因此 初始治疗的选择绝不应该轻视万古霉素的 杀菌作用 客观说 利奈唑胺在对付 MRS 球菌方面的确厉害 但是正 是因为太厉害了 在用药数天后 容易造成菌群紊乱 使 与其合并使用的抗阴性菌药物失效 往往临床疗效不满意 甚至病人死亡率升高 这个在美国 FDA 早有警告 2007 年 3 月 16 日 美国食品药品监督管理局 FDA 发 布关于利奈唑胺的安全性警告 警告称通过临床研究发现 了该药新的安全性信息 在此临床研究中 以导管相关性血流感染的病人为研究对 象 利奈唑胺分别与万古霉素 苯唑西林 双氯西林进行 了对比研究 结果显示 与试验中所有对比抗生素比较 使用利奈唑胺有更高的死亡率 并且死亡率与病人感染的 菌型有关 单独感染革兰氏阳性菌的病人在对比试验中死亡率没有明 显差异 而对于感染革兰氏阴性菌 同时感染革兰氏阳阴 性菌的病人和未感染病菌的研究对象而言 使用利奈唑胺 有更高的死亡率 因此 FDA 建议 医生和其他医护人员在打算使用利奈唑胺 的时候应该考虑上述试验研究发现的新的安全性信息 并 提醒医生和其他医护人员注意 因此 在美国利奈唑胺没 有被批准用于导管相关性血流感染 导管接触部位感染 更糟糕的是全球都在报告利奈唑胺的耐药菌株 目前为止 不下几百株 国内也有不少报道 当 然 利奈唑胺也有优点 那就是分子量小 组织浓度高 意味着短期使用在组织内能发挥更好的疗效 所以对于肺 部组织浓度 以及脏器血药浓度要高于万古霉素 疗效也 就更好些 尽管两者都不是药效浓度依赖性药物 可事实 是利奈唑胺的疗效要由于万古 当然 价格也要贵些 但 是在血液里也就浓度很低了 也有好多学者发现 利奈唑胺耐药性菌株多的原因之一是 在一个病区或者实验室里爆发 并不是散发 正因为如此 才导致数量较大 有一点必须肯定 利奈唑胺的治疗效果 尤其是肺部感染 和一些实质器官内感染 疗效是明显高于万古霉素的 只 是价格也要稍高点 另外 在经脑室腹膜分流术的儿童患者中得到的药代动力 学资料显示 给予单剂或多剂利奈唑胺后 脑脊液中的药 物浓度差异较大 且未能持续获得或维持脑脊液的治疗浓 度 因此 不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神 经系统感染 三 三 替考拉宁替考拉宁 也是糖肽类抗生素 对金葡菌 链球菌 包括肺炎链球菌 还有梭状芽孢杆菌 和肠球菌的抗菌活性优于万古霉素 耐万古霉素的 VanB VanC 等 VRE 对本品仍敏感 半衰期长 与蛋白的结合为 90 95 能迅速分布到组织中 尤其是皮肤和骨 随后是肾 支气管 肺 肾上腺达到很 高的浓度 分布较万古要广 在胆汁中也有浓度 也较难 透过血脑屏障 适用于治疗对青霉素 头孢菌素或其他抗生素类药耐药或 过敏的葡萄球菌感染 对青霉素类及头孢菌素类 大环内 酯类 四环素类 氯霉素类 氨基糖苷类 利福平耐药的 革兰阳性菌仍有抗菌活性 替考拉宁抗菌谱同万古霉素相似 对厌氧及需氧革兰阳性 菌均有抗菌活性 不良反应较万古霉素少 比较重要的有 血小板减少 神经系统头痛头晕 听力丧失 前庭功能紊 乱 替考拉宁可肌注 可静滴 1 3d 可 0 2 0 4 d bid 后 面 0 2 qd 维持 但需指出 替考拉宁存在最致命的一点 就是疗效没有万 古和利奈唑胺那么好 治疗初期起效慢 根据国内外的资料 该药物达到有效血药浓度的时间不是 说明书上的 24 小时 而是 或者至少是 72 小时 换句 话说 这么长的时间对于重症感染的治疗是在太慢 太危 险了 所以其不能成为一线用药 任何时候选用替