患者冠状动脉成形术后出现与血栓性闭塞相关的恶性心血

1 血小板糖蛋白血小板糖蛋白 IIb IIIa 受体阻滞剂替罗非班对于接受冠状动脉成形受体阻滞剂替罗非班对于接受冠状动脉成形 术的不稳定心绞痛或急性心肌梗死患者在恶性心脏事件方面的效果术的不稳定心绞痛或急性心肌梗死患者在恶性心脏事件方面的效果 RESTORE 研究 摘要摘要 背景背景 患者冠状动脉成形术后出现与血栓性闭塞相关的恶性心血管事件发生率为 4 12 8 最近 有效的抗血小板药物已经用于减少血栓性并发症 替罗非班 Tirofiban 是一种高选择性 短效 结合于血小板糖蛋白 GP IIb IIIa 上的纤维 蛋白原抑制剂 通过抑制多种激动剂引起的体外血小板聚集而发挥作用 方法及结果方法及结果 RESTORE 研究 Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and REstenosis 是一项随机 双盲 安慰剂对照的试验 要求急性冠脉综合症 不 稳定心绞痛或急性心肌梗死 患者在发病 72 小时内接受冠状动脉介入治疗 球 囊扩张血管成形术 PTCA 或定向斑块旋切术 DCA 并接受替罗非班治疗 研 究终点是各种原因导致死亡 心肌梗死 由于动脉成形术失败或复发性缺血需 冠状动脉搭桥术 再次靶血管成形术治疗复发性缺血 以及由于已存在或可能 发生扩张血管急性闭塞需支架置入术 一级终点为任何以上联合事件 研究设 计为 替罗非班替罗非班 10 g kg 静推大于静推大于 3 分钟 继之以分钟 继之以 0 15 g kg 1 min 1滴速持滴速持 续静脉滴注续静脉滴注 36 小时 小时 预期结果为替罗非班组的 30 天内联合终点将低于安慰剂 组 患者 n 2139 均已接受阿司匹林及肝素治疗 随机分至替罗非班及安慰剂 组 30 天内一级联合终点由安慰剂组 12 2 下降至替罗非班组 10 3 相对下降 16 P 160 而在血管成形术第 2 天 替罗非班组联合终点相对下降 38 P 005 在第 7 天为 27 P 022 这很大程度是由于发生非致命性心肌 梗死及需要再次血管成形术的减少 如果联合终点所涉及的再次血管成形术或 冠状动脉搭桥术仅限于需紧急或急诊手术 则 30 天内联合事件发生率安慰剂组 为 10 5 替罗非班组为 8 0 相对下降 24 P 052 大出血 包括输血 两组间无显著差异 安慰剂组为 3 7 替罗非班组为 5 3 P 096 如使用 TIMI 大出血标准 安慰剂组的大出血发生率为 2 1 替罗非班组为 2 4 P 662 两组血小板减少发生率相似 安慰剂组为 0 9 替罗非班组为 1 1 P 709 结论结论 急性冠脉综合症接受冠状动脉成形术的患者 替罗非班通过对抗血栓性闭 塞机制减少了早期恶性心脏事件的发生 但是在 30 天内 这种恶性心脏事件的 下降趋势无统计学意义 替罗非班组与安慰剂组的出血发生率无统计学差异 关键词关键词 血管成形术 血小板 糖蛋白 受体 引言引言 心脏病介入操作治疗冠状动脉阻塞不可避免会引起内皮和不同程度的动脉 2 壁损伤 暴露的表皮极易引起血栓形成 并导致急性并发症 包括死亡 心梗 或由于复发心肌缺血需再次 PTCA 支架置入术或 CABG 发生以上事件的原 因复杂 但一般由血栓事件介导 动脉内血栓形成的过程是由血小板黏附 活 化 聚集起动 预防血栓形成的药物治疗一般为联合使用肝素及阿司匹林 1 2 然而以上药物并不完全有效 且几项研究已显示接受 PTCA 患者的血栓闭塞性 相关事件的发生率为 4 12 8 3 4 5 最近 更多的有效的抗血小板药物已经用于减少血小板介导的血栓性并发 症 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 阿昔单抗 Abciximab 是一种 c7E3 单克隆抗体 用于 对抗血小板糖蛋白耦合蛋白受体 IIb IIIa 可以明显减少高危人群 PTCA 术后血 栓性并发症的发生 5 15 16 17 阿昔单抗使死亡 心梗 急诊再次血管成形术 急 诊 CABG 或支架置入术等联合事件发生率在第 2 天和 30 天内均下降 35 5 15 但是 出血并发症增加 替罗非班是一种人工合成的小分子非肽类 GP IIb IIIa 受体阻滞剂 本研究旨在观察在接受冠状动脉介入治疗的高危患者中使用替罗 非班的效果 替罗非班作为一种酪氨酸衍生物 分子量为 495 kD 是一种新型高选择性 血小板 GP IIb IIIa 结合纤维蛋白原抑制剂 18 19 20 21 22 23 24临床前及临床研究均 证实替罗非班抑制多种激动剂引起的体外血小板聚集 包括 ADP 胶原 肾上 腺素及凝血酶 该药潜在优势包括起效快 停药后血小板活性迅速恢复 适于 多次重复给药 并对 IIb IIIa 受体高度特异性 方法方法 研究人群研究人群 RESTORE 是一项随机 双盲 安慰剂对照的试验 在 72 小时内接受冠状 动脉介入治疗 球囊扩张血管成形术或 DCA 的急性冠脉综合症 不稳定心绞 痛或急性心梗 患者中使用替罗非班 不稳定心绞痛定义为静息或轻体力活动 时发生心绞痛 并伴有提示心肌缺血的 ECG 改变 血流动力学改变 或冠状动 脉血栓的造影证据 还包括最初 72 小时内发生急性心梗的患者 心肌梗死定义 为缺血性疼痛持续时间 20 分钟 伴有 ST T 改变或病理性 Q 波 即 非 Q 波 或 Q 波心梗 以及 CK 升高超过正常值上限 2 倍或 CK MB 升高 本研究排除标准包括 24 小时内接受溶栓治疗 存在抗凝禁忌症 有血小板 功能失调或血小板减少病史 有中风或其他的颅内出血倾向病变的病史 或择 期支架置入术或预计使用旋磨器 Rotablator 或经腔抽吸导管 transluminal extraction catheter 患者 步骤步骤 介入治疗由分散的术者采用标准方法进行 术前需签署知情同意书 但导 丝成功通过欲行扩张或斑块旋切术病变后方可进入随机分组 按照心导管室操作程序 入选患者在 PTCA 术前 12 小时内服用阿司匹林 325 mg 术前使用肝素 根据指南建议 PTCA 术前应静推肝素负荷量 10 000 U 体重 70 kg 患者给予 150 kg 术中要求 ACT 维持在 300 400 s 随机分组后 一旦导丝通过病变后 静脉推注替罗非班或安慰剂随机分组后 一旦导丝通过病变后 静脉推注替罗非班或安慰剂 10 g kg 时间超过时间超过 3 分钟 静推后 静脉滴注替罗非班或安慰剂分钟 静推后 静脉滴注替罗非班或安慰剂 0 15 g kg 1 min 1 维维 持持 36 小时 小时 该剂量替罗非班能够有效迅速而持久抑制血小板聚集 23在 5 分钟 时抑制血小板聚集 5 mol L ADP 均数为 96 2 小时为 100 输液结束时为 3 95 在推注替罗非班后 推送血管成形术的球囊或旋切导管通过病变后扩张 或开动 本研究不包括使用冠状动脉内支架置入术紧急治疗发生或可能发生的 急性血管闭塞 指南方案建议当 ACT25 同导联 R 波 以及 CK MB 水平升高 或者如果无 CK MB 则血清 CK 超过 2 倍正常值高 限 或 2 CK MB 水平 3 倍正常值高限 或 CK 水平 3 倍正常值高限伴 有 CK MB 升高 不伴有胸痛和 或 ECG 改变 b 急性心梗后 72 小时内 包括接受直接 PTCA DCA 的入选患者 PTCA DCA 术后至出院前新发心梗定义如下 1 CK MB 水平 或如果无 CK MB 水平 则 CK 水平 3 倍正常 值高限 并较前谷值升高 33 谷值即由之前峰值下降 25 但仍 2 倍正常值高限 或 2 CK MB 水平 或如果无 CK MB 水平 则 CK 水平 3 倍正 常值高限 并较前升高 100 该值 50 峰值且25 同导联 R 波 以及 CK MB 水平升高 或者如果无 CK MB 则血清 CK 超过 2 倍正常值高 限 或 2 CK MB 水平 2 倍正常值高限 或 CK 水平 2 倍正常值高限伴 4 有 CK MB 升高 不伴有胸痛和 或 ECG 改变 如果心梗与 CABG 手术有关 则梗塞证据需有新的 Q 波发生 3 CABG 由于并发症 如广泛夹层或穿孔 最初的 PTCA DCA 失败 或术 后复发心肌缺血而接受 CABG 治疗视为研究终点 CABG 终点同样被分为是否 是急诊手术 急诊手术定义为必需 24 小时内迅速进入手术室所进行的手术 4 再次冠状动脉成形术 最初的 PTCA DCA 完成后复发心肌缺血需再次经皮 介入治疗相同血管视为研究终点 血运重建终点同样被分为是否需要急诊手术 与其他试验一致 急诊手术定义如上 此外还包括非靶血管的急诊 PTCA 术 5 16 5 支架置入术 由于手术失败而接受冠状动脉内支架置入术视为研究终点 最 初的 PTCA DCA 失败后 如果即将或已经存在急性闭塞 靶血管 TIMI 血流 0 或 1 级 或靶血管 TIMI 血流 2 级伴有广泛夹层或残余狭窄 50 则需立即置 入支架 并视为研究终点 由一个独立的核心实验室用盲法通过血管造影判定 因手术失败需接受支架置入术 因结果欠佳接受支架置入术 而非真正手术失 败 不应被视为终点 出血并发症定义为大出血 即血红蛋白下降 5 g dL 需要输血 2 U 或需外科 治疗 或出血部位在颅内或腹膜后 也可使用 TIMI 标准对出血分类 血红蛋 白下降 5 g dL 或颅内出血 25血小板减少定义为血小板计数70 患者为男性 安 5 慰剂组和替罗非班组基线特征相似 两组中有糖尿病史均占 20 安慰剂组和 替罗非班组中有高血压病史分别为 56 和 54 血清胆固醇水平升高为 49 和 50 吸烟为 67 和 64 而既往有心梗病史为 34 和 35 不稳定心绞 痛是最为常见诊断 安慰剂组为 68 替罗非班组为 67 发生有临床意义的 胸痛至血管成形术的平均时间为 30 小时 这是由于 26 的患者在心梗急性期 后接受介入治疗 以上患者中 32 曾经接受过溶栓治疗 在心梗急性期行血管 成形术作为直接血管重建术 直接 PTCA 安慰剂组占 6 替罗非班组占 7 最初手术通常为球囊扩张血管成形术 安慰剂组占 93 替罗非班组占 92 余者使用斑块旋切术 单支血管成形术在安慰剂组占 79 替罗非班 组占 77 表表 1 RESTORE 试验患者基线特征 安慰剂 n 1070 替罗非班 n 1071 基线特征 平均年龄 y59 259 2 男性72 72 危险因素 糖尿病20 20 高血压56 54 血脂升高49 50 吸烟67 64 既往 MI34 35 既往手术 血管成形术20 21 CABG8 6 病变血管数目 158 55 228 31 314 14 有意义的事件 不稳定心绞痛68 67 急性心梗 非直接血管成形术 26 26 急性心梗 直接血管成形术 6 7 最初手术 手术 PTCA93 92 6 斑块旋切术8 7 治疗血管数目 179 77 217 19 3 3 5 接受血管成形术血管 冠状动脉 桥血管98 2 98 2 单支血管 双支血管91 9 91 9 终点终点 图 1 显示了随机分组 30 天来联合终点的初步分析 累积事件发生率 表 2 列出联合终点的各组成部分事件发生率 在 30 天内 方案中规定的一级联合 终点由安慰剂组的 12 2 下降至替罗非班组 10 3 相对降低 16 P 160 而 介入治疗后第 2 天 替罗非班组联合终点下降 38 P 005 主要是非致死性 心梗和需再次血管成形术的下降 第 2 天联合终点的发生率从 8 7 下降至 5 4 第 7 天替罗非班组联合终点相对下降 27 P 022 图图 1 时间 联合终点图 初步分析 Kaplan Meier 曲线显示 30 天期间 接受 安慰剂和替罗非班治疗的患者发生恶性终点联合事件的比例 死亡 MI CABG 或再次 PTCA 治疗缺血 或支架置入术治疗急性闭塞 在第 2 7 30 天替 罗非班降低危险概率值 对数秩和检验 如图所示 多数事件发生在血管成形 术后不久 7 表表 2 治疗组事件转归 初步分析 安慰剂 n 1070 n 替罗非班 n 1071 n 危险降低 P 第 2 天 联合终点93 8 7 58 5 4 38 005 联合终点各部分 死亡2 0 2 2 0 2 01 000 MI47 4 4 29 2 7 39 039 再次 PTCA34 3 2 12 1 1 66 001 CABG15 1 4 10 0 9 36 315 支架治疗急性闭塞27 2 5 16 1 5 40 093 第 7 天 联合终点111 10 4 81 7 6 27 022 联合终点各部分 死亡4 0 4 4 0 4 0 986 MI57 5 3 39 3 6 32 055 再次 PTCA47 4 4 29 2 7 39 034 CABG17 1 6 13 1 2 25 462 支架治疗急性闭塞27 2 5 16 1 5 40 093 30 天内 一级终点 联合终点130 12 2 110 10 3 16 160 联合终点各部分 死亡8 0 7 9 0 8 808 MI61 5 7 45 4 2 26 113 再次 PTCA58 5 4 45 4 2 22 178 CABG23 2 2 20 1 9 14 641 支架治疗急性闭塞27 2 5 16 1 5 40 093 本试验终点判定标准包括再次血管成形术或外科治疗任何靶血管引起的缺 血 为对比本研究和其他研究 5 16分析仅包括具备紧急或急诊指征的 CABG 或再次血运重建 因此 在 post hoc 分析中 RESTORE 的终点判定委员会评价 所有具备急诊指征的 CABG 和再次 PTCA 的终点 包括非靶血管 PTCA 且 事先不知治疗药物分组 结果示于图 2 和表 3 随机入组后最初 30 天 66 接受急诊再次 PTCA 63 接受急诊 CABG 多数非急诊手术晚于急诊手术 证据为平均天数的改变 最初手术到再次血管成形术从 6 5 天 由于缺血而接受 所有靶血管血运重建 缩短至 3 6 天 仅包括急诊靶血管或非靶血管血运重建 8 CABG 从 6 4 天缩短至 1 6 天 仅包括急诊手术 只有紧急或急诊血管成形术 或搭桥术作为联合终点 P 052 则 30 天联合事件发生率安慰剂组为 10 5 替罗非班组为 8 0 危险相对下降 24 P 052 图 3 显示 30 天内急性心 梗的累积事件发生率 输注 36 小时药物后替罗非班和安慰剂组心梗发生率平行 在停药后替罗非班组无反弹现象 图图 2 2 时间 联合终点图 仅含需紧急或急诊血运重建术 Kaplan Meier 曲线 显示 30 天研究期限内接受安慰剂和替罗非班的患者发生恶性事件的联合终点 在此分析中 由于血管成形术失败或复发缺血接受 CABG 以及再次靶血管成 形术治疗复发性缺血 只有必需紧急或急诊手术者视为联合终点 在第 2 7 30 天使用替罗非班降低危险的概率值 对数秩和检验 如示 表表 3 治疗组事件转归 分析只包括急诊血运重建术 表表 3 治疗组事件转归 分析只包括急诊血运重建术 安慰剂 n 1070 n 替罗非班 n 1071 n 危险降低 P 第 2 天 联合终点93 8 7 56 5 2 40 002 联合终点各部分 死亡2 0 2 2 0 2 01 000 MI47 4 4 29 2 7 39 039 急诊 PTCA35 3 3 10 0 9 735 g dL 输血 2 U 或需外科治疗 或腹膜后出血 或颅内出血 替罗非班组大 出血 5 3 并不明显高于安慰剂组 3 7 P 096 当使用 TIMI 标准定义大出 血时 血红蛋白下降 5 g dL 或颅内出血 替罗非班组发生率为 2 4 安慰剂 组为 2 1 P 662 与此类药物有关的血小板减少在替罗非班组无明显升高 1 17 安慰剂组为 0 9 P 831 两组中发生严重的血小板减少 5 g dL19 1 8 25 2 3 输血 2 U24 2 2 38 3 5 出血需要外科治疗3 0 3 2 0 2 颅内出血3 0 3 1 0 1 腹膜后出血3 0 3 6 0 6 大出血 TIMI 标准 22 2 1 26 2 4 662 血小板减少 90 000 mm310 0 9 12 1 1 血小板减少 50 000 mm31 0 1 2 0 2 讨论讨论 阻滞血小板 GP IIb IIIa 受体的药物在冠状动脉成形术后抗缺血并发症中呈 现巨大优势 本研究显示输注替罗非班的 36 小时内急性缺血并发症减少 且作 用持续至此后数日 死亡 MI CABG 再次 PTCA 或支架置入术治疗急性 闭塞等联合事件发生率 第 2 天绝对值下降 3 3 或相对下降 38 P 005 第 7 天绝对值下降 2 8 或相对下降 27 P 022 至 30 天内为止 绝对差异值限 定在 1 9 相对下降 16 P 16 这很大程度是由于非急诊 CABG 和再次 PTCA 术 阿昔单抗是一种 GP IIb IIIa 抗体 在 EPIC 试验中 其早期疗效相 似 但是晚期 30 天 降低恶性心脏事件更为明显 5虽然替罗非班和阿昔单 11 抗预防血管成形术后早期缺血并发症效果相似 但是在 30 天内抗体可能更为 有效 阿昔单抗和替罗非班不同之处包括抗体作用时间更长久 27 并且抗体有 可能通过阻断其他非 GP IIb IIIa 受体活性发挥作用 以上不同导致阿昔单抗显 示更持久的临床优势 在将 30 天内 EPIC 和 RESTORE 试验结果不同归因于 阿昔单抗和替罗非班生物学差异之前 不妨留意两项试验之间的终点设定差异 同等重要 如表 2 所列 EPIC 试验最初报告 5 并且在最近的 EPIC 健康经济 方面的报告更为明确 28 试验联合终点仅含急诊 CABG 和急诊再次 PTCA 术 与之相比 本试验将所有 30 天内由于缺血而接受靶血管血运重建治疗均列为联 合终点 因此 我们试将 RESTORE 试验终点定义等同于 EPIC 和 IMPACT II 研究 5 16 26 在使用共同的介入治疗定义 即 只含紧急或急诊 CABG 或 PTCA 后 研究结果相近 RESTORE 和以往试验的另一潜在的重要不同之处涉及支架治疗 在多数 的近期试验 RESTORE 中使用支架治疗急性闭塞逐渐趋于普遍 从 EPIC 试验 的 0 6 至 IMPACT II 试验的 1 4 而 RESTORE 试验为 2 5 呈上升趋 势 与之相反 CABG 术呈逐渐下降趋势 从 EPIC 的 3 6 至 IMPACT II 的 2 8 而 RESTORE 为 1 3 定义均为紧急或急诊手术 这些近期研究中 的临床模式的改变 更加大了各独立试验中药物疗效之间的比较难度 试验间采取血清 CK 的频度也有所不同 在 EPIC 试验中 PTCA 后多时 间点抽血测定血清 CK 值 在 RESTORE 试验中 根据方案只在给药结束时 测定血清 CK 值 由研究者需要 通常是有缺血的临床证据情况下另外测定 CK 因此 RESTORE 5 7 试验患者安慰剂组发生非致命性心梗低于 EPIC 试验 8 6 可以反映血清 CK 的测定频率不同 而不是真正的事件发生率不 同 然而 说明差异的另一潜在因素可能是 EPIC 中患者在 PTCA 之前就随机 入组 而在 RESTORE 中为导丝通过病变后随机入组 由于以上研究设计和方 案中的多变性 高危患者在接受了血管成形术或斑块旋切术后使用这些