肠促胰岛素王丽宏.ppt

2型糖尿病治疗新进展 肠促胰岛激素 哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科王丽宏 患者基本信息及病史 性别 女年龄 66岁民族 汉糖尿病病程 12年现病史 患者12年无明显诱因出现口渴 多尿 多饮 乏力 于当地医院诊断糖尿病 曾口服药治疗 4年前改用诺和灵30R 目前剂量为 26ubid 未系统检测血糖 入院前一天于社区门诊测随机指尖血糖 23 3mmol L 为系统诊治来我院 既往史 HBP10余年 冠心病5年 偶有活动后胸前不适 家族史 无 2 体格检查及实验室检查 一般检查 BP 160 100mmHg 体重 70kg 身高 159cm BMI 27 7腰围 87cm尿常规 尿PRO 2 尿SG 1 018尿微量蛋白 异常生化系列 血脂TG LDL TG TC 余正常 心电图 ST T改变 3 双下肢动脉彩超 双下肢动脉内膜改变 右股动脉后壁可见一硬化斑块形成 大小为2 84 0 26cm 眼底检查 双眼DR二期HbA1c 11 6 IRT 24 1246 5166 3241 90CPRT 1 311 543 034 27其余检查正常 实验室检查 诊断 2型糖尿病脂质异常血症高血压病3级 极高危组 冠心病 心绞痛双下肢动脉粥样硬化双眼糖网II期糖尿病肾病 5 治疗 生活方式干预 饮食 运动 低蛋白 少植物蛋白降糖降压 安博维 络活喜调脂 立普妥其他 拜阿司匹林 开酮 改善肾血流 目前降糖方案 诺和灵30R 早 26u晚 26u 10 3 16 711 52 14 389 92 13 5110 1 HbA1c 11 6 下一步降糖方案 AdaptedfromBuseJBetal InWilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia Saunders 2003 1427 1483 BuchananTAClinTher2003 25 supplB B32 B46 PowersAC In Harrison sPrinciplesofInternalMedicine 16thed NewYork McGraw Hill 2005 2152 2180 RhodesCJScience2005 307 380 384 2型糖尿病病理生理主要缺陷 高血糖 肝脏 胰岛素不足 肝糖输出过多 胰岛素抵抗 葡萄糖摄取减少 胰腺 肌肉和脂肪 过多胰高糖素 2型糖尿病的病理生理 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 40 细胞功能异常胰岛素分泌不足 胰岛素抵抗 肝糖输出 细胞功能失调胰高糖素抑制不足 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素抵抗 细胞功能失调胰高糖素抑制不足 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 2型糖尿病现有治疗选择 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis 2003 3 Suppl1 S24 40 TZD类 促泌剂IS 肝糖输出 二甲双胍 未解决 未解决 胃肠道吸收葡萄糖 糖苷酶抑制剂 该糖尿病患者治疗选择 IRT 24 1246 5166 3241 90CPRT 1 311 543 034 27 诺和灵30R 早 26u晚 26uHbA1c 11 6 胰岛素抵抗 细胞功能失调胰高糖素抑制不足 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 TZD类 促泌剂IS 肝糖输出 二甲双胍 未解决 未解决 胃肠道吸收葡萄糖 糖苷酶抑制剂 胰岛素 初步降糖方案 胰岛素 二甲双胍 继续用诺和灵 30R不能继续用原因 低血糖 血糖达标难 最终胰岛素方案 基础胰岛素 餐时胰岛素 诺和平 诺和锐 诺和平 诺和锐 二甲双胍 28u11u10u10u500mgtidpo 血糖 FBG 7 5 9 02hPG 9 5 12 0 血糖不达标 该糖尿病患者治疗选择 IRT 24 1246 5166 3241 90CPRT 1 311 543 034 27 诺和灵30R 早 26u晚 26uHbA1c 11 6 胰岛素抵抗 细胞功能失调胰高糖素抑制不足 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 TZD类 促泌剂IS 肝糖输出 二甲双胍 未解决 未解决 胃肠道吸收葡萄糖 糖苷酶抑制剂 胰岛素 二甲双胍 诺和平 诺和锐 拜唐平 500mgtidpo 25mgtidpo 28u11u10u10u 血糖 FBG 7 3 9 02hPG 9 2 11 6 FBG 7 5 9 02hPG 9 5 12 0 一周后 目前方案缺点 胰岛素用量偏大 复杂 依从性差 血糖不满意 还有选择吗 IRT 24 1246 5166 3241 90CPRT 1 311 543 034 27 诺和灵30R 早 26u晚 26uHbA1c 11 6 胰岛素抵抗 细胞功能失调胰高糖素抑制不足 慢性 细胞功能衰竭 胰岛素分泌不足 细胞功能异常 TZD类 促泌剂IS 肝糖输出 二甲双胍 未解决 未解决 胃肠道吸收葡萄糖 糖苷酶抑制剂 胰岛素 现状 不同降糖药的主要作用部位 BuseJBetal In WilliamsTextbookofEndocrinology 10thed Philadelphia WBSaunders 2003 1427 1483 DeFronzoRA AnnInternMed 1999 131 281 303 InzucchiSE JAMA2002 287 360 372 PorteDetal ClinInvestMed 1995 18 247 254 DPP 4 二肽基肽酶4 TZDs 噻唑烷二酮类 单一靶点 期望 多靶点 多种作用机制 6 直接或间接改善 最终目标 控制 改变疾病病程 肠促胰岛激素效应 Naucketal Diabetologia1986 29 46 52 IR 胰岛素 mU l 80 60 40 20 10 5 60 120 180 0 时间 分 肠促胰岛激素作用 胰岛素效应 血浆葡萄糖 mmol l 10 5 60 120 180 10 时间 分 5 0 15 血浆葡萄糖 口服糖负荷 50g 400ml 静脉葡萄糖输注 虽然血浆葡萄糖浓度相同 但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注 90 0 180 270 血浆葡萄糖 mg dl p 0 05 8例健康志愿者 静脉给予葡萄糖刺激胰岛素分泌的效应 口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的效应 消化道存在并分泌能够刺激胰岛素释放的物质 Englestoftetal CellMetab2008 8 447 食物成分 蛋白质 脂肪 碳水化合物 促分泌物质 蛋白水解物 胆汁酸 丙酸 醋酸 丁酸等 蛋白水解物 胆汁酸 血管 激素 代谢产物 葡萄糖 N 酰基乙醇胺 传出神经 旁分泌功能 神经元功能 迷走神经内脏与小肠神经 内分泌功能 肠道微生物 肠神经 胃肠道激素 GI上部胃泌素生长抑素促胰岛液素CCK生长激素释放肽胃动素 GI中部GIP神经降压素 GI下部PYY5HTGLP 1GLP 2 肠道内分泌细胞 7TM化学感受器 肠促胰岛激素的命名 肠道内增强葡萄糖刺激性胰岛素分泌的因子 In cre tinIntestine 肠道 Secretion 分泌 Insulin 胰岛素 Creutzfeldt Diabetologia 1985 28 565 肠促胰岛激素 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 1973年 GIP首先被确认为人的肠促胰岛激素 CourtesyofDanielDrucker MD Drucker DiabetesCare 2003 26 2929 glucose dependentinsulinotropicpolypeptide 肠促胰岛激素 1987年 GLP 1 胰高血糖素样肽1 被证实是肠促胰岛激素 以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性 CourtesyofDanielDrucker MD Drucker DiabetesCare 2003 26 2929 glucagon likepeptide1 K 细胞 空肠 GIP前体 GIP 1 42 L 细胞 回肠 胰高血糖素原 GLP 1 7 37 GLP 1 7 36 GLP 1和GIP的合成和分泌 KreymannB etal Lancet 1987 2 1300 4 GLP 1与GIP在健康受试者中的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用 GL GL 试验输注 试验输注 GLP 1在体外保护人胰岛细胞形态 第1天 GLP 1治疗的细胞 对照 第3天 第5天 AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2003 144 5149 5158 加入GLP 1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性 GLP 1 GIP在人体内的作用 GASTROENTEROLOGY2007 132 2131 2157 脑 心脏 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡 胰腺 胰岛素分泌 葡萄糖摄取与储存 肌肉 脂肪组织 脂肪生成 脂肪组织 胰腺 胰岛素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡 骨骼 骨生成 骨吸收 脑 肝脏 葡萄糖生成 小肠 小肠 胃 胃排空 心脏保护 心脏功能 神经保护 食欲 神经元前体细胞细胞增殖 GIP与GLP 1的作用 刺激胰岛素分泌促进 细胞增殖对胰高血糖素的分泌没有影响对胃排空的影响小 刺激胰岛素分泌促进 细胞增殖抑制胰高血糖素分泌抑制胃排空抑制食物摄取和体重增加 GIP GLP 1 Time min IRInsulin mU L 180 60 120 0 健康对照 n 8 2型糖尿病患者 n 14 Time min IRInsulin mU L 180 60 120 0 口服糖负荷 静脉葡萄糖输注 正常的肠促胰岛激素效应 减弱的肠促胰岛激素效应 IR immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal Diabetologia1986 29 46 52 Copyright 1986Springer Verlag Vilsb llT HolstJJ Diabetologia2004 47 357 366 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱 2型糖尿病患者体内GLP 1与GIP的水平及作用 校正性别与BMIToft NielsenM BetalJClinEndocrinolMetab2001 86 3717 3723 NauckMAetalJClinInvest1993 91 301 307 2型糖尿病患者 RachmanJetal Diabetologia1997 40 205 211 T2DM患者可通过静脉注射GLP 1使糖耐量复常 GLP 1 葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用 葡萄糖 胰高糖素 当血糖接近正常水平 GLP 1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱 当血糖接近正常水平 GLP 1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱 P 0 052型糖尿病患者 N 10 mmol L 15 0 12 5 10 0 7 5 5 0 250 200 150 100 50 mg dL pmol L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU L 注射 时间 pmol L 20 15 10 5 0 60 120 180 240 pmol L 20 15 10 5 胰岛素 2 5 0 0 0 0 0 NauckMAetal Diabetologia 1993 36 741 744 30 Ca2 胰岛素颗粒 GLP 1的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌作用的机制 Na Na K K K K ATP Na K K 葡萄糖 GLUT2 Ca2 Ca2 Ca2 电压依赖性Ca2 通道 KIR Vm 胰腺 细胞 葡糖激酶Km 7 9mM GLP 1 如何增加GLP 1 肠促胰岛激素在健康人体内的分泌 代谢 清除 GLP 1通过DPP 4代谢 以肠促胰岛激素为基础的治疗 作用机制 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 DPP 4抑制剂 DPP 4 GLP 1类似物 Drucker CurrPharmDes 2001 Drucker MolEndocrinol 2003 2型糖尿病患者的GLP 1分泌受损天然GLP 1的半衰期极短 增强糖尿病患者GLP 1作用的药理学方法 Drucker CurrPharmDes 2001 Drucker MolEndocrinol 2003 2型糖尿病患者的GLP 1分泌受损天然GLP 1的半衰期极短 增强糖尿病患者GLP 1作用的药理学方法 捷诺维 西格列汀 概述 2006年10月获得FDA批准 2007年3月获得EU批准2009年9月29日获得SFDA批准在全球80多个国家上市 全球处方量超过1700万份荣获PrixGalien最佳药物奖 强效 高度选择性DPP 4酶抑制剂 DPP4抑制剂的作用机制 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372 肠道GLP 1释放 进餐 活性GLP 1 7 36 活性GLP 1 7 36 西格列汀高度选择性阻断DPP 4酶 西格列汀强效阻断DPP 4酶高亲和力对DPP 4的高选择性 2500倍vs DPP 8或9可逆性竞争性 ThornberryNA etal CurrTopicsinMedChem 2007 7 557 568 口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和7000nM可有效抑制DPP 4显著低于抑制DPP 8和DPP 9所需浓度 高度选择性保证了西格列汀无动物毒性反应 1 LeitingBetal Presentedat64thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation 2004 Abstract6 OR 2 LankasGKetal Diabetes 2005 54 2988 2994 降低血糖 降低血糖 降低血糖 肌肉 脂肪 糖摄取 利用 肝脏 肠道 胰腺 捷诺维最新降糖理念 双相调控 启动整体性降糖机制 胰岛素 胰高糖素 肝糖输出 WorldwideProudctCircular Merck Co Inc 2006 胃排空减慢糖吸收减缓 西格列汀改善 细胞和 细胞数量 细胞数量 细胞数量 MU Jetal Diabetes 2006 55 1695 1704 HFD STZmicetreatedwithDes F sitagliptinfor11 weeks 1 1 西格列汀对 细胞量的影响 非糖尿病对照 H E胰岛素 I 胰高血糖素 G I G 糖尿病对照 使用西格列汀处理的糖尿病小鼠0 1 0 4 健康小鼠与HFD STZ糖尿病小鼠胰腺连续切片的H E 抗胰岛素抗体 绿色 或抗胰高血糖素抗体 红色 染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色 I G 空白载体或西格列汀处理HFD STZ糖尿病小鼠 共11周 冷冻各组的完整胰腺 并对连续切片进行H E 抗胰岛素抗体 绿色 或抗胰高血糖素抗体 红色 染色 DPP 4抑制剂治疗2型糖尿病的优势 多项临床研究证明 DPP 4抑制剂治疗2型糖尿病 双相调控精准降血糖 全面降低FPG PPG和HbA1c优化胰岛功能 可望延缓疾病进展 Drucker CurrPharmDes 2001 Drucker MolEndocrinol 2003 2型糖尿病患者的GLP 1分泌受损天然GLP 1的半衰期极短 增强糖尿病患者GLP 1作用的药理学方法 EngJ etal JBiolChem1992 267 7402 7405 艾塞那肽的发现 59 艾塞那肽 Exendin 4 在循环中滞留的时间长于GLP 1 LogMean SE PlasmaGLP 1 pM 一次性皮下注射后的时间 小时 LogMean SE PlasmaExendin 4 pM Exendin 4 GLP 1 0 1 2 3 4 5 6 10 10 100 1000 10000 100000 0 1 2 3 4 5 6 10 10 100 1000 10000 100000 N 4 7 rats p 05 AdaptedfromParkesD etal DrugDevRes 2001 53 260 267 ReprintedwithpermissionfromJohnWiley Sons Inc 一次性皮下注射后的时间 小时 艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖 安慰剂艾塞那肽0 05 g kg艾塞那肽0 10 g kg Mean SE N 12 p 0001forglucose p 001forinsulin AdaptedfromKoltermanOG etal Syntheticexendin 4 exenatide significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes JClinEndocrinolMetab 2003 88 3082 3089 Copyright2003 TheEndocrineSociety 血清胰岛素浓度 pmol L 时间 小时 血浆葡萄糖浓度 mmol L 皮下注射 血清胰岛素 空腹血糖 时间 小时 0 2 4 6 8 5 7 10 12 6 8 9 11 0 2 4 6 8 0 50 90 150 200 皮下注射 安慰剂 艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖 时间 min 时间 min 餐后血糖 mmol L 艾塞那肽 进餐 第一天 基线 Mean SE N 109 p 004 FinemanMS etal DiabetesCare 2003 26 2370 2377 ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation 6 8 10 12 14 16 18 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 进餐 6 8 10 12 14 16 18 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 艾塞那肽减轻2型糖尿病患者 细胞负担 N 20 Mean SE AdaptedfromKoltermanOG etal Syntheticexendin 4 exenatide significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes JClinEndocrinolMetab 2003 88 3082 3089 Copyright2003 TheEndocrineSociety 血浆胰高糖素 ng L 时间 分钟 进餐 艾塞那肽或安慰剂 血糖浓度 mmol L 时间 分钟 进餐 0 120 180 60 50 100 150 200 0 20 0 60 120 180 240 300 10 5 15 艾塞那肽或安慰剂 Mean SE N 25 FehseF etal JClinEndocrinolMetab 2005 90 5991 5997 Copyright2005 TheEndocrineSociety 艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌 ExenatideversusHealthy ExenatideversusPlacebo p 0002 p 0002 p 0029 Time min InsulinSecretion pmol kg 1 min 1 ExenatideincreasedAUC0 10minandAUC10 120minofinsulinandC peptideby 180 to310 64 艾塞那肽 Exendin 4 每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰岛体积 生理盐水 Exendin 4 生理盐水 Exendin 4 胰岛面积 ArbitraryUnitsX104 Mean SE StoffersD etal Diabetes 2000 49 741 748 Copyright 2000AmericanDiabetesAssociation FromDiabetes Vol49 2000 741 748 ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation 艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排空 T50 半排空时间 min 固体食物 液体食物 LeastSquaresGeometricMeansshown p 01vsplacebo LinnebjergH etal Diabetes 2006 55 Suppl1 A28Abstract116 OR 66 艾塞那肽作用小结 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌减少餐后胰高糖素分泌延缓胃排空减少食物摄入 降低体重恢复1相胰岛素分泌增加 细胞量 动物模型 改善 细胞功能 注意事项百泌达 不能代替胰岛素 用于需胰岛素治疗的糖尿病患者 不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗使用百泌达 的患者需注意急性胰腺炎的症状或症候 持续的 严重的腹痛 可伴有呕吐 如果怀疑有急性胰腺炎 需停用百泌达 或其它可疑药物 如果胰腺炎被确诊 且未发现其它可能的胰腺炎的病因 则不建议重新使用百泌达 需注意过敏反应的症状或症候 BYETTA EuropeanPackageInsert 2007 百泌达 重要安全性信息 68 胰腺炎罕见 艾塞那肽艾塞那肽使用的患者中有胰腺炎病例的自发报道至2009年1月31日 使用艾塞那肽的患者中胰腺炎的累计发生率为0 57 1000人年1普通人群 最近 对美国普通人群胰腺炎发生率的估计如下 0 7 1000人年2 3 4其中15 20 为重症病例5 6其中2 9 会引起死亡5 6药物引起的胰腺炎罕见 仅占所有病例的1 4 2 0 62型糖尿病患者最近的一项流行病学研究显示2型糖尿病患者胰腺炎的发生率约为非2型糖尿病患者3倍2 1 DataonFile EliLillyandCompany 2008 2 NoelRA etal DiabetesCare 2009 3 SteinbergW TennerS NEnglJMe