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肝脏及肝病基础知识 内容提要 肝脏是人体最大的实质性脏器 由数百万个肝细胞组成 位置 肝脏位于人体右侧下肋骨的后方 分左 右两叶 重量 约1200 1500g大小 左右径约25cm 长 前后径约15cm 宽 上下径约6cm 厚 肝脏的组成 临床医生眼中的肝脏 充满血液的海绵 肝的下面有一肝门 是肝动脉 肝静脉 肝胆管以及淋巴管 神经出入口 肝脏的血液循环十分丰富 流入肝脏的血液1 4来自肝动脉 另外3 4来自肝静脉 肝脏的解剖结构 对糖 蛋白质脂肪 维生素激素等物质代谢 分泌胆汁 帮助消化食物和吸收营养成分 帮助血液凝结 清除血液中的废物和毒物 帮助机体对抗感染 当肝脏发生严重疾患时 肝内的物质代谢就会出现障碍 身体多种功能也会受到影响 甚至危及生命 急性肝炎 消化道传播 慢性肝炎 血液 体液传播 甲型肝炎HAV 乙型肝炎HBV 丙型肝炎HCV 丁型肝炎HDV 戊型肝炎HEV 慢性乙型肝炎是由HBV引起的一种肝脏疾病 全世界无症状乙肝病毒携带者超过2 8亿 我国约占1 3亿 多数无症状 其中1 3出现肝损害的临床表现 目前我国有乙肝患者3000万 本病主要通过血液 母婴和性接触进行传播 慢性乙型肝炎 乙型肝炎病毒 HBV 属于DNA病毒科 完整的HBV是一个只有鸡蛋百万分之一大小的颗粒 由外科和核心两部分组成 复制传染的标志 HBV的结构 HBV感染发病机制 HBV在肝细胞内复制和表达病毒抗原 其本身不会直接造成肝细胞损伤 而是机体对病毒抗原产生识别 激活攻击带有病毒的肝细胞造成免疫性肝损伤 细胞因子 干扰素 肿瘤坏死因子 树突状细胞 识别 T细胞识别 HBV 非特异性免疫 巨噬细胞 中性粒细胞 辅助性T淋巴细胞 特异T淋巴细胞 IL 12 IL 12 清除HBV NK NKT 自然杀伤细胞 活化 产生大量 干扰素 细胞因子炎症因子 炎性坏死肝纤维化 肝细胞凋亡 分泌 对入侵的HBV不识别 不攻击 忍耐 接受 了HBV 这一时期HBV复制活跃 血清HBsAg和HBeAg阳性 HBVDNA滴度较高 但血清转氨酶水平正常 肝组织无明显异常 人体免疫系统觉醒 机体开始识别并清除HBV 此期HBVDNA滴度仍然较高 血清转氨酶持续或间歇升高 肝组织学有坏死炎症 这时HBeAg阴性 抗 HBe阳性 HBVDNA阴性 血清转氨酶水平正常 肝脏组织学无明显炎症 部分患者残余HBV基因变异 编译后HBV再度活跃 表现为HBeAg阴性乙型肝炎 乙型肝炎的自然病程 自然病程长达30 50年 其中每个阶段约为10 20年 乙型肝炎的疾病转归 乙型肝炎的症状 急性乙型肝炎 慢性乙型肝炎 肝硬化 携带者 急性乙型肝炎指近期出现食欲减退 恶心 厌油等消化道症状 并伴有全身乏力 肝区不适 肝肿大等体征 检测血清ALT升高 乙肝表面抗原阳性 抗HBcIgM高滴度 乙型肝炎的临床诊断 急性乙型肝炎 慢性乙型肝炎 肝硬化 携带者 慢性乙型肝炎1 HBeAg阳性 血清HBsAg HBVDNA和HBeAg阳性 抗 HBe阴性 血清ALT持续或反复升高 或肝组织学检查有肝炎病变 2 HBeAg阴性 血清HBsAg和HBVDNA阳性 HBeAg持续阴性 抗 HBe阳性或阴性 血清ALT持续或反复异常 或肝脏组织学有炎症病变 以上两种慢乙肝还可根据检查结果分为轻度 中度 重度 乙型肝炎的临床诊断 乙型肝炎的临床诊断 急性乙型肝炎 慢性乙型肝炎 肝硬化 携带者 乙肝肝炎肝硬化1 代偿期 一般属于Child PughA级 可有轻度乏力 食欲减退或腹胀症状 ALT和AST可异常 但无明显肝功能失代偿表现 2 失代偿期 一般属于Child PughB C级 患者常发生食管胃底静脉曲张破裂出血 感性脑病 腹水等严重多发症 多有明显肝功能失代偿 如血清白蛋白 35g L 胆红素 35 mol L ALT和AST不同程度升高 凝血酶原活动度 60 乙型肝炎的临床诊断 急性乙型肝炎 慢性乙型肝炎 肝硬化 携带者 携带者1 慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBVDNA阳性 HBeAg或抗 HBe阳性 但1年内连续随访三次以上 血清ALT AST均在正常范围 肝组织学检查一般无明显异常 对血清HBVDNA阳性者应动员其做肝穿刺检查 进一步确诊和进行相应治疗 2 非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性 HBeAg阴性 抗 HBe阳性或阴性 HBVDNA检测不到或低于最低检测限 1年内3次随访以上 ALT均在正常范围 肝组织检查显示 Knodell肝炎活动指数 HAI 4 乙型肝炎的实验室诊断 乙型肝炎的实验室诊断 肝纤维化血清检测 肝功能检查 乙肝病毒血清标志物检测 HBVDNA检测 乙型肝炎的实验室诊断 乙肝病毒血清标志物检测 HBV M 俗称 两对半 乙型肝炎的实验室诊断 HBVDNA检测血清HBVDNA是病毒复制 传染的直接标志 对于血清HBVDNA检测 目前实验室多采用实时定量PCR技术 其敏感范围为103 109拷贝 毫升 103拷贝 毫升为阴性 大于103拷贝 毫升为阳性 107拷贝为病毒高载量 意义 1 直接反应HBV复制水平 用于乙肝早期诊断 传染判断 抗病毒治疗的选择标准和疗效考核 2 能提示有HBV的基因变异 尤其是隐匿性慢性乙型肝炎有重要意义 乙型肝炎的实验室诊断 乙型肝炎的实验室诊断 肝纤维化血清检测肝纤维化血清学检查对肝纤维化诊断具有一定的参考价值 检测项目 透明质酸 HA HA 110微克 升 早期诊断敏感性强 型前胶原氨基端肽 P P P P 120微克 升 型胶原 C C 80微克 升层粘蛋白 LN LN 150微克 升 乙型肝炎的影像学诊断 正常肝脏B超检查声像图见 1 肝脏大小 肝右叶斜径 1 3cm2 形态 包膜光整 无特殊形变3 实质 回声大小相似 辉度相近 光点细小暗淡 分布均匀4 管道 门静脉 肝动脉 胆道等走向正常 血管清晰5 门静脉内径 1 2 1 3cm 脾静脉内径 0 8cm 乙型肝炎的影像学诊断 乙型肝炎的病理学检查 乙型肝炎的治疗目标 乙型肝炎的治疗目标分级 19911998 122002 092005 052005 03200619921998 122005 032005 052005 112006 IFN 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 PegIFN 2a FDA SFDA 1996发现耐药 1998RFLPInnoLipa 1998体外耐药试验 2001基因耐药表型耐药 2006耐药通路耐药预测线路图 乙型肝炎的治疗发展史 病因学 其中 肥胖 2型糖尿病 酗酒是当前脂肪肝的主要病因 脂肪肝的临床表现 脂肪肝的临床表现多样 轻度脂肪肝有的仅有疲乏感 而多数脂肪肝患者较胖 故更难发现轻微的自觉症状 中重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现 可有食欲不振 疲倦乏力 恶心 呕吐 体重减轻 肝区或右上腹隐痛等 脂肪肝的病人多无自觉症状 或仅有轻度的疲乏 食欲不振 腹胀 嗳气 肝区胀满等感觉 由于患者转氨酶常有持续或反复升高 又有肝脏肿大 易误诊为肝炎 应特别注意鉴别 B超CT均有较高的诊断符合率 但确诊仍有赖于肝穿活检 临床检查 75 的患者肝脏轻度肿大 少数病人可出现脾肿大 蜘蛛痣和肝掌 脂肪肝的疾病过程 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 概念非酒精性脂肪肝病 nonalcoholicfattyliverdisease NAFLD 又称非酒精性脂肪肝 nonalcoholicfattyliv er NAFL 是一种无过量饮酒史 以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征 NAFLD已成为常见肝病之一 疾病谱随病程的进展表现不一 主要包括单纯性脂肪肝 脂肪性肝炎 nonalcoholicsteatohepatitis NASH 脂肪性肝纤维化和肝硬化 NAFLD的有效防治可阻止慢性肝病进展并改善患者预后 NAFLD的发病机制 二次打击学说 肥胖 糖尿病等因素 初次打击 游离脂肪酸增加 肝内脂肪蓄积 炎症 坏死纤维化 氧应激损伤脂质过氧化损伤 单纯性脂肪肝 胰岛素 形成 第二次打击 NAFLD的临床分型 1 单纯性脂肪肝凡具备下列第1 2项和第3或第4项任一项者即可诊断 具备临床诊断标准1 4项 肝功能检查基本正常 影像学表现符合轻 中度脂肪肝 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝 无明显肝内炎症和纤维化 2 非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1 2项和第3或第4项任一项者即可诊断 具备临床诊断标准1 4项 血清ALT和 或 GGT高于正常值上限的1 5倍 持续时间大于4周 有影像学诊断依据 肝脏组织学诊断证实 3 脂肪性肝纤维化和 或 肝硬化凡具备下列第1 2项和第3或第4项任一项者即可诊断 具备临床诊断标准1 4项 肝功能和血清肝纤维化标志可正常或异常 影像学提示脂肪肝伴肝纤维化或肝硬化 肝脏组织学诊断证实 NAFLD的临床治疗 酒精性肝病 ALD 概念酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病 初期通常表现为脂肪肝 进而可发展成酒精性肝炎 酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化 严重酗酒是可诱发广泛肝细胞坏死或肝功能衰竭 流行病学酒精对肝脏有明显的毒性作用 中度饮酒者中有90 100 有一定程度的脂肪肝 10 35 可发展为酒精性肝炎 8 20 将发展为肝硬化 ALD的发病机制 ALD的临床分型诊断 1 轻型 亚临床型 酒精性肝病 肝脏生物化学 影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常 2 酒精性脂肪肝 影像学诊断符合脂肪肝标准 血清ALT AST可轻微异常 3 酒精性肝炎 血清ALT AST或GGT升高 可有血清总胆红素增高 重度酒精性肝炎是指酒精性肝炎中 合并肝昏迷 肺炎 急性肾功能衰竭 上消化道出血 可伴有内毒素血症 4 酒精性肝纤维化 症状及影像学无特殊 未做病理时 应结合饮酒史 血清纤维化标志 GGT AST ALT 胆固醇 载脂蛋白 Al 总胆红素 巨球蛋白 铁蛋白 胰岛素抵抗等改变 5 酒精性肝硬化 有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变 ALD的临床治疗 分型与临床表现 致病常见药物 致病机制 临床诊断 定义与流行病学 药性肝损的治疗 定义与流行病学 定义 流行病学 药物性肝损伤 DILI 是指由药物或其代谢产物引起的肝损害 ALT AST TBIL ALP等升高至正常值2倍以上 药物性肝损伤已成为发病率仅次于病毒性肝炎 脂肪性肝病的疾病 在全球药物不良反应中发生率为3 9 在我国其发病率占黄疸住院患者的2 5 占急性肝衰竭患者的15 30 占非病毒性慢性肝炎的20 50 ALP 碱性磷脂酸酶 药物性肝损伤的分型 混合型 ALT或ALP均 2倍正常值上限且R介于2 5之间约占10 25 乙肝实质损害为主 伴有不同程度的於胆 胆汁淤积型 ALP 2倍正常值上限或R 2主要是肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物破坏 形成肝内淤胆 肝细胞损伤型 ALT 2倍正常值上限或R 5约占50 70 慢性药物性肝损伤 指肝功能异常持续超过3个月 可有慢性药物性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 脂肪肝 血管损害性肝病和肝脏肿瘤 急性药物性肝损伤 指肝功异常时间不超过3个月 R ALT为正常上线倍数 ALP为正常上限倍数 药物性肝损伤的临床表现 轻者无明显自觉症状 生化检查表现为转氨酶升高为主 可出现乏力 食欲减退 恶心 呕吐 上腹不适及尿色加深 少数患者也可出现黄疸 皮疹或关节痛 重者发病后病情迅速进展 恶化 表现为极度乏力 厌食 频繁呕吐 高度腹痛 肝脏进行性缩小 黄疸进行性加重 甚至出现出血倾向 腹水 肝性脑病和肝肾综合征 1687起药物性肝病的药品分类 致病药物 抗结核药 抗结核药物致肝损伤的治疗 抗结核药物引起肝损伤的发生率 抗结核药物引起肝损伤的发生率为21 2 单用异烟肼或利福平 肝功能异常的发生率是10 25 及2 10 两者联用时发生率为35 停药并积极保肝治疗停药标准 转氨酶达到5倍 转氨酶升高 肝脏炎症 BIL升高 肝功能异常伴发热 皮疹 关节炎 嗜酸性细胞增多等过敏反应 致病药物 肿瘤化疗药 发病机理 大部分化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会对肝细胞产生细胞毒性 引起肝细胞损伤 变性 甚至坏死及胆汁淤积等改变 使患者不能按时 足量接受应有治疗 导致复发或病情恶化 发生率 有临床报到 恶性肿瘤化疗引起的肝损害因素中 与明显肝损害药物有关占37 3 肿瘤化疗药物的肝毒性 化疗药物无论单独使用或联合使用都有可能引起肝毒性 表现为肝功能改变 肝功能改变进一步导致药物的代谢异常 引起其他肝脏以外的毒性 致病药物 肿瘤化疗药 药物性肝损伤发病机制 中毒性肝损伤 免疫介导性肝损伤 主要是药物的直接毒性所致 与药物过量或体内蓄积中毒有关 具有剂量依赖性 可预测性 潜伏期短的药物反应特点 如 环磷酰胺 四氯化碳等所致的中毒性肝损伤 是机体对药物的反应 而不是给药剂量或药物及其代谢的化学结构 具有非剂量依赖性 不可预测性等特异质性药物反应过程 药性肝损伤的临床诊断标准 诊疗标准 排除标准 1由于药物治疗与症状出现的时间规律性 2有停药后肝脏生化指标迅速改善的病理过程 3必须排除其他原因或疾病的肝损伤 4再次用药反应阳性 再次用药后迅速激发肝损伤 肝酶活水平升高至少大于正常范围上限2倍以上 1不符合药物治疗与症状出现时间相一致的规律性 2停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复 3有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据 药物性肝损伤的治疗 急性肝功能衰竭治疗 人工肝支持治疗 肝移植 停用致病药物 早期清除和排泄体内药物 一般治疗加强治疗 休息 监控 使用保肝治疗特殊解毒剂和防止肝损伤药物 围手术期肝损伤概述 围手术期肝损伤是指发生在手术前 手术中及手术后所出现的肝损伤 围手术期一般指术前5 7天至术后7 12天 血清ALT或总胆红素 TBIL 升高至正常上限2倍以上 或AST ALP 碱性磷酸酶 和TBIL同时升高 且其中至少1项升高至正常上限2倍以上 肝细胞损伤型 ALT 2倍以上正常值上限或R 5 胆汁淤积型 ALP 2倍正常值上限或R 2 混合型 ALT或ALP均 正常值上限且R介于2 5之间 R ALT为正常上限的倍数 ALP为正常上限的倍数 围手术期肝损伤分类 手术药物导致肝损伤机制 麻醉药抗生素 诱发炎症物质产生 脂质过氧化导致肝损伤 造成药物性肝炎 巯基增加 例如 在对肝脏有损害的药物中 抗生素类占24 26 大环内酯类 红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 还有奇霉素 克拉霉素等 容易引起胆汁淤滞性肝炎 头孢菌素类 头孢噻吩 头孢噻啶 青霉素中的苯唑西林 羧苄西林 氨苄西林 以升高转氨酶为主 缺血再灌注导致肝损伤机制 缺血再灌注 炎症扩大 肝细胞损伤 蛋白质与脂质过氧化 肝脏功能结构损伤 氧自由基爆发 炎症因子激活炎症信号扩增 例