EGFR基因突变阳性患者治疗基石

EGFR基因突变阳性患者的治疗基石 EGFR TKI 2008年IPASS研究开启了肺癌治疗新时代 MoketalESMOLBA2 2008 风险比 1显示M 组较M 组进展风险更低 目前 EGFR基因突变阳性患者是一类完全独立的肺癌分型 对于这类人群的治疗方案完全不同于其他类型 八项随机研究奠定了EGFR TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 RosellLancetOncol2012 YangJCetalASCO2012 WuYLetalASCO2013 对于EGFR基因突变阳性患者 对于EGFR突变阳性患者 TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗 TKI治疗是突变患者不容错过的选择 MitsudomiT etal 2012ASCOAbstract7521 对于EGFR突变阳性患者 TKI是否使用会直接影响患者总生存 吉非替尼上市后EGFR突变患者的总生存延长至27个月 较上市前显著延长1倍 TakanoT etal JClinOncol2008 26 5589 5595 对于EGFR突变阳性患者 TKI是否使用将直接影响患者OS 那么 TKI早用晚用是否也会影响患者OS呢 2010年NEJ002研究OS结果 NEnglJMed2010 362 2380 8 2010年NEJ002研究的初始OS数据提示 对于EGFR基因突变阳性患者 一线使用TKI较一线化疗患者OS可能有延长的趋势 2011年NEJ002研究OS结果更新 InoueA etal 2011ASCOAbstract7519 NEJ002研究的后续治疗情况分析 InoueA etal 2011ASCOAbstract7519 比较阿法替尼与化疗治疗EGFR常见突变 Del19 L858R 晚期NSCLC患者的OS 来自两项大型开放III期临床研究LUX Lung3 LUX Lung6的汇总分析 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 研究设计 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 LUX Lung3 LUX Lung6后续治疗均衡 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 包括研究性药物 单克隆抗体 不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等 合并OS分析 常见突变 n 631 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 合并OS分析 突变分类 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 结论 两项大型III期临床研究 LUX Lung3 6 及其汇总分析的数据显示 EGFRDel19突变患者一线TKI治疗较化疗显著延长OSLUX LUNG3 6 中位OS31 7vs 20 7个月 HR 0 59 p 0 0001LUX LUNG3 中位OS33 3vs 21 1个月 HR 0 54 p 0 0015LUX LUNG6 中位OS31 4vs 18 4个月 HR 0 64 p 0 0229EGFRDel19突变患者一线TKI应作为标准治疗探索性汇总分析中常见EGFR突变患者TKI组生存获益基于不同的人群特点 在未来研究中Del19和L858R患者可分开分析 YangJCH etal 2014ASCOAbstract8004 对于EGFR基因突变阳性患者 吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗 NEJ002研究 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 肿瘤负荷对TKI在EGFR敏感突变或ALK重排阳性晚期NSCLC患者疗效的影响 LeducC etal 2014ASCOAbstracte19021 研究设计与结果 中位PFS 8 5个月 95 CI7 3 11 中位OS 25个月 95 CI16 2 28 7 肿瘤大小与PFS显著相关 与OS无相关性多变量分析中转移灶数量与PFS和OS相关 LeducC etal 2014ASCOAbstracte19021 依据CT评估肿瘤大小 研究结果 研究结论 肿瘤大小与PFS显著相关 瘤块越大 PFS越短 但OS不受影响转移灶数量是一个强有力的生存预测因子在确诊或肿瘤细胞减灭治疗如化疗后 EGFR敏感突变或ALK重排阳性的晚期NSCLC患者应尽快使用TKI LeducC etal 2014ASCOAbstracte19021 当考虑到性别和肝转移时 P值不具有统计学意义 WJTOG3405研究最终OS结果分析 5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂 多西他赛组中 8例患者 9 在其治疗过程中从未接受EGFR TKI治疗 而吉非替尼组31例 36 的患者从未接受化疗 两组的生存期分别为13 5和44 5个月 YoshiokaH etal 2014ASCOAbstract8117 对于突变阳性患者 错失TKI治疗才是最可怕的问题 对于明确的EGFR基因突变阳性患者 TKI是唯一首选的基石治疗 对于EGFR基因突变阳性患者 在TKI为基石治疗的同时 是否可以与其他治疗联合 EGFR TKI联合化疗 培美曲塞 吉非替尼维持对照吉非替尼单药治疗的NSCLC晚期一线随机对照III期临床研究 JamesY etal2013WCLCMO06 04 ITT及EGFR不同状态人群的PFS JamesY etal2013WCLCMO06 04 在全组人群和EGFR突变人群中 化疗联合吉非替尼维持组与吉非替尼单药组疗效相似 无统计学差异 EGFR野生型亚组联合组优于单药组 治疗相关的安全性分析 JamesY etal2013WCLCMO06 04 安全性分析显示 化疗联合吉非替尼组血液学毒性明显高于吉非替尼单药组 尤其是中性粒细下降方面差异显著 在神经毒性方面也显著高于吉非替尼单药治疗 研究结论 对于明确EGFR基因突变阳性的患者 TKI单药治疗效果与化疗后TKI维持相当 但副作用更小 成本效益比更高 同期vs 序贯吉非替尼和化疗一线治疗EGFR突变敏感NSCLC的II期随机研究 NEJ005 TCOG0902 OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 研究设计 主要终点 PFS次要终点 OS ORR 安全性分层因素 性别 临床分期 OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 研究结果 1 PFS和OS OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 HR 0 80P 0 20 研究结果 2 肿瘤变化瀑布图 OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 结论 同期方案在PFS OS及缓解率方面可能更具优势 仍待进一步评估 同期方案已经选择作为吉非替尼单药的对照用于NEJ009研究 OizumiS etal 2014ASCOAbstract8016 NEJ009 研究设计 InoueA etal 2014ASCOAbstractTPS8131 对于初治EGFR基因突变阳性患者 TKI单药或以TKI为基础的同步联合化疗 相比化疗后的TKI维持或序贯治疗可能是更好的选择 EGFR TKI联合抗血管生成治疗 随机开放JO25567研究 厄洛替尼 贝伐珠单抗vs 厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性非鳞NSCLC KatoT etal 2014ASCOAbstract8005 研究设计 主要终点 PFS RECISTv1 1 独立审查 次要终点 OS 肿瘤缓解 QoL 安全性探索性终点 生物标记物评估分层因素 性别 吸烟史 临床分期 EGFR突变类型 EB联合 厄洛替尼150mgqd 贝伐珠单抗15mg kgq3w n 75 E单药 厄洛替尼150mgqd n 75 未接受过化疗IIIB IV期或术后复发非鳞状NSCLCEGFR突变外显子19缺失外显子21L858R突变 20岁PS0 1无脑转移 R PD PD KatoT etal 2014ASCOAbstract8005 主要终点 PFS EB n 75 中位PFS 16 0个月E n 77 中位PFS 9 7个月HR 0 54 95 CI 0 36 0 79 P 0 0015 时间 月 PFS 9 7 16 0 KatoT etal 2014ASCOAbstract8005 客观肿瘤缓解 KatoT etal 2014ASCOAbstract8005 中位缓解持续时间 EB组13 3个月vs E组9 3个月 总结与结论 JO25567是首个研究厄洛替尼 贝伐珠单抗一线治疗EGFR阳性NSCLC患者的前瞻性随机研究在厄洛替尼治疗中增加贝伐珠单抗可显著延长中位PFS至16 0个月 vs 厄洛替尼单药9 7个月 联合用药组的ORR为69 DCR为99 未发现新的安全性问题增加贝伐珠单抗治疗并未显著影响QoLOS数据仍未成熟 KatoT etal 2014ASCOAbstract8005 总结 EGFR TKI是EGFR基因突变阳性患者的治疗基石多