ADR监测与合理用药

药品不良反应监测与合理用药 甘方良主任药师 Dr Osler曾告诫人们 像用劣质枪打靶那样用药 虽然有时可以击中病灶 但有时无意之中却伤害了病人 100年后 Dr Osler的告诫没能提醒人们警惕药品不良反应 ADR 也没能阻止不合理用药对人体造成的伤害 1998年 一位年轻的肝病专科医生 在自身用药的过程中出现了肝脏的不良反应却全然不知 最后死于药源性肝衰竭 这是一个可悲的故事 然而更可悲的是居然发生在20世纪90年代一位肝病专科医生身上 Proface 20世纪80年代以来 治疗药品日新月异 新药不良反应不断发生 各国政府纷纷加强了对新药开发的管理力度 并经常发布对上市药品的监管措施 我国自1984年开始ADR监测报告工作 1989年我国成立了国家药品不良反应监测中心 1998年3月正式加入WHO国际药品监测合作中心 成为成员国 1999年11月25日国家药品监督管理局 卫生部联合颁布试行 药品不良反应监测管理办法 Proface 主要内容 3 我国药品不良反应监测工作与职责 5 1 2 4 药品不良反应 药品不良反应监测基本知识 合理用药 药品不良反应监测方法 1 药品不良反应 一 药品不良反应基本知识 二 药品不良反应发生原因 三 药品不良反应发病机理 一 药品不良反应基本知识药品不良反应的定义 根据WHO的定义 我国将药品不良反应 AdverseDrugReaction ADR 定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应 包括副作用 毒性作用 后遗效应 过敏反应 继发反应 特异性遗传素质等 ADR 药品质量问题 伪劣药品 ADR 医疗事故或医疗差错ADR 药品滥用 吸毒 ADR 超量误用 副作用 Sideeffect 是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不适反应 毒性作用 Toxiceffect 由于病人的个体差异 病理状态或合用其他药品引起敏感性增加 在治疗量时出现的毒性反应 因服用剂量过大而发生的毒性作用 不属于药品的不良反应 后遗反应 Aftereffect 指停药后血药浓度已降至有效浓度以下 但生物效应仍存在 变态反应 Allergiceffect 药品刺激机体而发生的不正常的免疫反应 根据其变态反应发生速度不同 分为速发型 型 和迟发型 型 两类 继发反应 Secondaryeffect 由于药品的治疗作用所引起的不良后果 如二重感染 菌群失调 特异性遗传素质反应 Idionsyncraticreaction 指少数病人用药后 发生与药品本身药理作用无关的反应 如葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血症 三致作用 致癌 致畸和致突变 二 药品不良反应发生原因由于药品种类多 给药途径不同 人的体质各异 因此药品不良反应发生的原因是很复杂的 归纳起来有以下三个方面 即药品方面 机体方面和给药方法的影响 药品方面 药品杂质 如胶囊的染料常引起固定性药疹 药品的污染 污染药可引起严重的ADR 药品的剂量 用量过大发生中毒反应 甚至死亡 剂型的影响 同种药品不同剂型吸收不同 引起反应不同 药品的质量问题 不同厂家技术差别 药质不同 反应不同 药理作用 长期用激素 出现类肾上腺皮质功能亢进症 机体方面 种族差别 异丁苯酸在英国多发肝损伤 在日本少见 性别 药物性皮炎男女比率为3 2 年龄 60岁以下发生ADR为6 3 60岁以上者为15 4 个体差异 巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡 但个别产生兴奋 病理状态 肝 肾功能减退时 药品蓄积中毒的多 血型 口服避孕药引起血栓症A型较O型高 营养状态 叶酸缺乏者 硫喷妥钠麻醉作用增强 给药方法影响 误用 滥用 配伍不当 滥用发生不良反应 给药途径 口服药引起消化道反应 用药持续时间 长期用药易造成药品蓄积中毒 减药或停药 激素停药发生的反跳现象 药品相互作用 联合用药品种越多不良反应发生率越高 见下表 用药种类与ADR发生率 三 药品不良反应发病机理药品不良反应的发病机理比较复杂 归纳起来可分为A B C三型 A型不良反应 量变型异常 的发病机理 药品的吸收 如脂溶性药口服后在小肠吸收多 非脂溶性药吸收的不完全 药品的分布 血流丰富的部位药品的分布和消除较快 药品与血浆蛋白结合 药与血浆蛋白的结合减少时 血中游离药浓度高 药效增加 药品与组织结合 药品与组织结合是引起A型ADR的原因之一 肾脏排泄 肾功差者 主要经肾排泄的药品易产生ADR 药品的生物转化 由于遗传基因 个体差异而使药品在肝内氧化 还原或水解受阻而发生ADR a 药代动力学方面的原因 b 由于靶器官敏感性改变以上因素造成药品的药理作用增强所至A型ADR A型反应可以预测 通常与剂量有关 停药或减量后症状很快减轻或消失 此型ADR发生率高 但死亡率低 通常包括副作用 毒性作用 后遗效应和继发反应等 B型不良反应 质变型异常 的发病机理a 药品因素 药品有效成分的分解产物 杂质等b 病人因素 特异性遗传因素B型ADR使一种与正常药理作用安全无关的异常反应 一般很难预测 常规毒理学筛选不能发现 发生率低 但死亡率高 大多数药品过敏反应 包括 型 过敏性休克型 型 溶细胞型或细胞毒型 型 局部炎症或坏死反应 型 迟缓型细胞反应 C型不良反应这类不良反应一般在长期用药后出现 潜伏期长 没有明确的时间关系 由于药品作用使人体免疫能力和综合抗病能力降低 使人类原有疾病的患病率增加 或者药品引起癌症 畸胎 染色体畸变等 C型不良反应的发病机理有些与癌症 畸胎的发病机理有关 有些尚在深入探讨中 三类药品不良反应的区别 项目A型B型C型剂量有关无关正常潜伏期短不定长重现性能能不能遗传性无关显著可能体质无关有关可能有关家族性无关显著可能有关种族 民族 性无关有关无关毒理筛选易难不定愈后一般良好不定不定 2 药品不良反应监测基本知识 一 药品不良反应监测背景 二 药品上市后不良反应监测必要性 三 我国ADR报告范围 这些伤害事件会给大家带来什么样的思考 事件 沙利度胺事件 药物性耳聋 苯甲醇 臀肌挛缩症 一 ADR监测背景 重大药害事件 药物性耳聋 增长 2 4万人 年 1990年的一项统计表明 在我国的180万聋哑儿童中有60 约100万人是由于用药导致的 主要是抗生素致聋 其中氨基糖苷类抗生素 常见药品有链霉素 卡那霉素 庆大霉素 丁胺卡那霉素等等 占80 Descriptionofthecontents 还在以每年2 4万人的速度递增 药物性耳聋 千手观音21位演员中18人因药致聋 苯甲醇 臀肌挛缩症 原因 苯甲醇具有局部麻醉作用 能减轻肌肉注射时的疼痛感 上世纪70 80年代被临床普遍使用 反复使用苯甲醇作为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩 苯甲醇 臀肌挛缩症 跛行 八字腿 蛙形腿 难翘 二郎腿 下蹲受限 皮肤凹陷 表现 苯甲醇 臀肌挛缩症 2004年 在湖北省鹤峰县发现有495人 2 29岁 患有臀肌挛缩症 苯甲醇 臀肌挛缩症 手术费3000元 人 一个乡148 5万元治愈后会留下清晰的疤痕 沙利度胺事件 沙利度胺在西德上市 能有效地改善妊娠呕吐反应 上述国家突然发现许多新生儿的上肢 下肢特别短小 甚至没有臂部和腿部 手脚直接连在身体上 其形状酷似 海豹 1961 1960 迅速流行于欧洲 亚洲 以日本为主 北美 拉丁美洲的17个国家 沙利度胺被禁用 沙利度胺事件 被称为20世纪最大的药品 灾难 二 药品上市后监测必要性 动物实验的局限性临床试验的局限性 上市前临床试验的缺陷主要表现 试验对象少 时间短 因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应 大多数临床试验有选择性 病人病情不是很复杂 试验限制在特定人群 各国建立ADR监测制度简介 1877年英国医学协会正式报告氯仿可因抑制呼吸而导致死亡 1960年美国实行ADR监测制度 WHO于1963年提出报告要求 1963年日本开始实行ADR监测制度 1970年WHO正式设立国际药物监测合作中心 由世界医学组织联合会 CIMOS 组织 我国此工作起步晚 1984年由上医大在上海9所医院开始试点 1988年由卫生部主持在上海 北京两地正式试点 1989年进行了扩大试点 同年11月在北京正式成立国家ADR监测中心 对上市5年以内的药品和列国家重点监测的药品须报告其引起的所有可疑不良反应 对上市5年以上的药品主要报告引起的严重 罕见和新的不良反应 WHO监测中心要求医务人员和药品生产与供应人员报告药品不良反应 应监测的范围主要为 未知的 严重的 罕见的 异乎寻常的 不可预测的 医生认为值得报告的 对新药则要求全面报告 不论该反应是否已在说明书中注明 三 我国ADR报告范围 3 药品不良反应监测方法 一 自发呈报系统 Spontaneousreportingsystem 二 医院集中监测系统 Intensivehospitalmonitoringsystem 三 病例对照研究 Casecontrolstudy 四 队列研究 Cohortstudy 五 记录联接 Recordedlinkage 例如 牛津记录联接处方事件监测 一 自发呈报系统 Spontaneousreportingsystem 自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式 至今仍是最重要的方法之一 ADR报告表张XX 男 69岁盐酸利多卡因 黄卡系统 Yellowcardsystem 英国1964年由药物安全委员会 Thecommitteeonthesafetyofmedicine CSM 负责成立药物不良反应登记处 印有统一表格给医生 如发现可疑的药物不良反应就填写呈报 此即 黄卡系统 蓝卡系统 Bluecardsystem 澳大利亚药物评价委员会 AustralianDrugEvaluationCommittee ADEC 于1963年成立 对药物的安全性和有效性进行评价 1964年要求医生报告可疑的药物不良反应 其统一表格为蓝色即 蓝卡系统 我国药品不良反应报告表 自发呈报的基本作用 自发呈报的基本作用是发现ADR信号 尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断 但基于这样一种假设 如果某药品确实会产生某ADR 只要可疑即报 则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告 当报告累计多了到一定程度 则强烈提示该药物会引起该ADR 其一一对应之因果关系自然明了 优点 监测范围广 参与人员多不受时间 空间限制是ADR的主要信息源 缺点 自发呈报最大的缺陷是漏报不能计算ADR的发生报告的随意性易导致资料偏差 自发呈报的优缺点 自发呈报在ADR监测中的地位 自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号 形成假说 使药物不良反应得到早期警告 对于罕见ADR的发现 自发呈报是唯一可行的方式 因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的 新的发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式 在药物不良反应监测中占有极其重要的地位 在今后相当长的时期里 仍将是ADR监测的主要方式 当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感 二 医院集中监测系统 Hospitalintensivemonitoring 医院集中监测是指在一定的时间 数月或数年 一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录 以探讨ADR的发生规律 既可是病源性或药源性的集中监测 也可是专科性集中监测 医院集中监测的优缺点 优点 可计算ADR的发生率并探讨其危险因素资料详尽 数据准确可靠缺点 数据代表性较差 缺乏连续性费用较高 其应用受到一定限制 三 病例对照研究 CaseControlStudies 病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究 其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异 即在人群中患有拟研究的疾病 患者组 病例组 同没有患那种疾病的人群 对照组 相比较 研究前者是否拥有假说因素的比例更高 在药物不良反应监测中 拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应 假说因素则是可疑药物 可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较 如果两者在统计学上有意义说明它们相关 母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系 即是Herbst等通过病例对照研究发现的 阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女 但是在1966 1967年美国的VincentMemorialHospital竟发现有7例阴道腺癌发生于15 22岁的女性 因此引起了注意并进行了病例对照研究 除该医院发现的7例外 另加其他医院1例共8例 每个病例选4个对照 举例 母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系 在收集资料时 考虑到许多可疑因素 如母亲的年龄 是否吸烟 孕期子宫出血 是否有流产史 哺乳 孕期X线接触史 是否服用雌激素等 结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚 而32例对照中无1例使用 检验结果有非常显著的差异性 另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析 也都与服用己烯雌酚有关 而其他方面差异均无显著性 这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了 四 队列研究 CohortStudy 队列研究是将样本分为两个组 一组为暴露于某药物的患者 另一组为不暴露于该药物的患者 进行观察 验证其结果的差异 即不良事件的发生率或疗效 一般分为前瞻性调查和回顾性调查 前者在药物不良反应监测中较常用 前瞻性调查是从现在时点起 对固定人群的观察 英国西咪替丁的上市后监测是个典型的例子 该药1976年在英国上市 1978年开始进行上市后监测 在英国4个地区共有9928个使用西咪替丁病人和9351个对照者的资料 大多数对象都能被随访一年以上 在此期间 住院或死亡都有记录 这不仅能对西咪替丁不良反应概貌有所了解 又能对迟发性药物不良反应进行研究 通过分析结果 不支持西咪替丁治疗能诱发胃癌 也不认为西咪替丁本身能使患者的死亡率增加 五 记录联接 Recordedlinkage 人的一生中 发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方 例如出生 死亡 婚姻 住院情况和处方等 通过这一独特方式把各种信息联接起来 可能会发现与药物有关的事件 即记录联接 记录联接是药物不良反应监测的一种比较好方法 计算机的应用更有利于记录联接的实施 1 牛津记录联接研究开始于1962年 参加的人群4万多人 从1974年起 用于药物不良反应监测 通过分析 揭示许多药物与疾病间的关系在统计学上有显著差异 以此形成假说 为进一步研究提供重要依据 记录联接的典型实例 2 处方事件监测 Prescriptioneventmonitoring PEM 英国实行全民公费医疗 病人凭医生处方去药房取药 药房把处方交给政府的 处方计价局 Prescriptionpricingauthority PPA 由PPA向药房付款 同时PPA根据药物安全小组 Drugsurveillanceresearchunit DSRU 的要求 挑出有关的处方复印后交给DSRU储存 如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时 就向开过该药处方的医生发出调查 绿卡 询问病人用过该药后的情况 红色报警卡 Redalertcard 由DSRU发给开业医生 如果发现严重的或威胁生命的可疑ADR时 应立即填表 PEM在药物不良反应法监测中的地位 在英国 PEM是上市后药物监测 PMS 的一重大进展 是黄卡系统的有益补充 尤其是在1988年后 通过一系列改进 使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短 从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少 在今后相当长一段时间内 PEM仍是对新药最行之有效的监测方法之一 欧盟目前正考虑将PEM推广至整个欧盟成员国家 PEM监测的操作流程 新药获准上市 通知PPA 挑出此药的全部处方 用药的病人及处方医生的详细资料被送到DSRU 资料输入到计算机 绿卡返回到DSRU 4 我国药品不良反应监测工作机构与职责 我国1999年11月25日颁布实施 药品不良反应监测管理办法 规定 1 国家药品监督管理局主管全国药品不良反应监测工作 2 各省 市 自治区建立药品不良反应监测工作专业机构 并主管辖区内药品不良反应监测工作 3 建立全国性药品不良反应监测网络系统 4 国家药品监督管理局会同卫生部负责制订药品不良反应监测规章 标准 工作方针 政策和管理制度 并监督实施 药品不良反应监测专业机构负责药品不良反应监测技术工作 其主要任务是 1 承担药品不良反应资料的收集 管理 上报工作 对下级专业机构进行业务指导 2 承办药品不良反应监测信息网络的建设 运转和维护工作 3 组织药品不良反应咨询工作 4 组织药品不良反应教育 培训工作 5 组织药品不良反应的技术交流工作 6 组织药品不良反应监测方法的研究工作 7 承担国家药品监督管理局委托的其他工作 我国药品不良反应报告程序和要求 1 对药品不良反应报告实行逐级 定期报告制度 严重和罕见的药品不良反应须随时报告 必要时可越级报告 2 药品生产经营企业和医疗保健机构必须严格监测本单位生产 经营 使用的药品不良反应发生情况 一经发现可疑不良反应 需进行详细记录 调查 按要求填写报表并按规定报告 3 防疫药品 普查普治用药品 预防用生物制品出现的不良反应群体或个体病例 须随时向所在地卫生局 厅 药品监督管理局 药品不良反应监测专业机构报告 4 报告时限 略 5 合理用药 一 合理用药的概念 二 不合理用药现状 原因 三 促进合理用药的措施 用药 druguse medication 是一个过程 完整的表达应是用药过程 medicationprocess 包括 诊断疾病 确定治疗方案 开具处方或医嘱 调配 患者遵医嘱接受药疗 药效及安全性监测 治疗结束或修改治疗方案 开始新一轮的药疗 参与者 医师 药师 患者及其监护人 护士及相关的医务人员 合理用药的概念 WHOl997年制定的合理用药的生物医学标准 用药指证适宜 药品正确无误 剂量 用法 疗程妥当 疗效 安全性 价格适宜 用药对象适宜 无禁忌症 不良反应小 调配无误 患者依从性良好 合理用药 rationalusedrugs RUD 三个目标 安全 有效 经济 医疗不良事件约半数是用药事件医疗处方有50 以上被错误使用因药物不良事件入院者占所有入院者的10 2000年2月美国政府在 增进病人安全 减少医疗错误及其影响的政府行动 报告中 列举近30年美国医疗不安全的严重情况 不合理用药现状 医院的致残事件有1 5左右是用药所致 其中45 为用药错误 是可以预防的美国住院病人死于药物不良反应的人数 平均值为106万 年 仅次于中风 心梗 癌症的死亡人数 而居社会人口死因的第4位 美国科学院医学研究所研究认为 整个美国存在严重及普遍的医疗质量问题 其表现形式为 有效方法使用不足无效方法使用过度常规方法使用失误 欧洲所有住院病人中15 是因药物不良事件 选药不当 剂量错误 劣药 而入院英国内科住院者约有11 发生药物不良事件 使住院日平均延长8 5d 每年总开支上升11亿英磅 我国有资料表明 药源性死亡占住院死亡总数的5 17 上述国内外资料均表明 不合理用药导致了严重的经济资源浪费和健康损害 使用药物没有适应症 上呼吸道病毒感染使用抗菌药物在需要药物治疗时使用错误的类别 例如 仅需使用口服补液盐的儿童腹泻使用抗生素在需要使用某类药物时选择错误 如止血药 手术切口预防用药 护肝药 不合理用药的表现 给药途径 剂量 速度 疗程错误 如鼻饲使用的石蜡油错误地静脉给药等使用了具有个体禁忌症的药物 如孕妇使用利巴韦林 肝 肾损害的患者联用具有不良相互作用的药物 如氨基糖苷类与林可霉素联用 监测疗效和安全性的过程中出现错误 如不能区分洋地黄的毒性反应与心衰本身的病情进展 药物热与感染性发热的鉴别对不良反应的处理不及时 未及时的停药 对症及采取有拮抗作用的药物超说明书用药 用药交待错误 使用过期或保存条件不适宜药品 医师 诊断错误诊断正确但是治疗方案错误选药错误医嘱中药物用法用量 疗程错误医嘱中有配伍禁忌有禁忌症 不合理用药的环节 医师 滥用药物 抗菌药 肿瘤辅助药 抑酸药 营养支持药等 未及时发现疗效和安全性问题未及时调整用药方案未采取正确的防治不良反应的措施 护士 转抄医嘱出现错误执行医嘱中出现错误使用了过期失效的药品注射药物配制方法有误未及时发现和报告用药过程中的不良反应 药师 审核处方时未发现医师的错误分发调配药品时有误 药名 剂型 规格 交待患者用药方法有误交待注意事项时有误临床药师在协助临床制订和调整用药方案方面未起到应有的作用 患者或其监护人 未按医嘱用药自我药疗中的错误用药 目前医院不合理用药的主要原因 知识更新 社会发展 科技进步 新药层出不穷 全球处方药已超万种 医 药 护 患对药物知识了解不足 医疗管理 政府管理部门 医疗机构对临床合理用药的监管落不到实处 对医师用药处方行为缺乏强有力的技术支持 社会因素 政府对医院的财政投入 社会大环境 药品购销不正之风医师的自律 不合理用药后果 医疗质量 医疗水平 医疗安全 医疗成本 促进合理用药的措施 政府 监管 抗菌药物为例学会 协会 制定指导原则 技术指南医疗机构 宣传培训 信息化管理与指导 医疗指标 督导检查 奖惩措施各环节人员 医 药 护 管理 1993年WH0组织编写了主要适用于第三世界的 医疗单位合理用药调研方法与评价指标 SDUIs SDUIs为医疗机构门诊药品的合理使用制定了系列调研指标 对评价和促进各国的合理利用卫生资源 控制医药费用过度增长有很大帮助 这些指标涉及处方行为 管理措施以及处方消费金额等方面内容 WH0倡导推行的一系列促进合理用药策略 1 处方指标 每次就诊的处方药物平均品种数处方药物使用非专利名 通用名称 的比例 每百例次就诊使用抗菌药物的比例 每百例次就诊使用针剂的比例 每百种处方用药中 基本药物或处方集药物的比例 2 患者关怀指标每例患者接触处方者 医生 的平均时间每例患者接触发药者 药师 的平均时间每百种处方药物中 患者实得药物的数额 药袋标示 姓名 药名 用法 完整的百分率患者正确了解全部处方药物用法的百分率 3 行政管理指标有无基本药物目录或处方集有无临床治疗指南 4 补充指标处方与临床指南符合的百分率应诊而不使用药物治疗的百分率每次就诊平均药费抗菌药物占全部药费的百分率针剂占全部药费的百分率患者离开就诊单位后 对全部医疗照顾总体上表示满意的百分率能获得非商业性药物信息的医疗单位比例 5 附加指标并用2种或2种以上抗菌药物的病例数使用麻醉性止痛药的病例数用药医嘱完整的百分率用药记录完整的百分率医嘱用药兑现率采用标