Caspase-1介导细胞焦亡与炎症反应

Caspase 1介导的细胞焦亡与炎症反应 内容 细胞死亡类型简介焦亡的分子机制焦亡在HIV感染中的作用 细胞死亡类型简介 细胞死亡类型 过去将细胞死亡简单分为 坏死 necrosis 与凋亡 apotosis 坏死 necrosis 一种细胞死亡类型 由于缺血等造成细胞产生ATP减少 导致的细胞死亡 主要特点是细胞肿胀坏死还可指细胞死亡后在组织学层面上的病理改变 为避免歧义用胀亡 oncosis 作为坏死 necrosis 的替代词 细胞死亡类型 凋亡 Apoptosis Apoptosis来源于希腊语 意思是像树叶或花的自然凋落由基因控制的细胞自主的有序的死亡 细胞为适应生存环境而主动发生的一种死亡过程过去曾把凋亡等同于细胞程序性死亡 后来又发现还有其它的细胞程序性死亡方式 细胞死亡类型 其他细胞程序性死亡方式 autophagiccelldeath 自噬 necroptosis 坏死性凋亡 NETosis 中性粒细胞清除病原体的一种方式 mitoticcatastrophe 有丝分裂障碍 lysosomalmembranepermeabilization 溶酶体膜透化作用 Pyroptosis 焦亡 细胞死亡类型 细胞焦亡 焦亡 Pyroptosis 一种新的程序性细胞死亡方式 其特征为依赖于半胱天冬酶 1 caspase 1 并伴有大量促炎症因子的释放1992巴斯德研究所首次观察到细胞焦亡焦亡现象2001年由华盛顿大学学者命名 pyro来源于希腊语 意为 火 借指这种细胞死亡方式能促进炎症反应 细胞死亡类型 细胞焦亡 细胞焦亡的形态学特征 发生及调控机制等均不同于凋亡 坏死等其他细胞死亡方式 细胞死亡类型 细胞焦亡 焦亡与凋亡DNA损伤 二者都有染色质凝聚Pyroptosis 无核破裂apotosis 核破裂DNAladdering都可以用annexinv染色Pyroptosis 7 AAD PIapotosis 7 AAD PI不能染色细胞膜出泡电镜下形态相似 但形成机制不同 细胞焦亡的生物学特征是依赖于caspase 1 caspase 1对细胞焦亡起决定性作用 Caspase 1裂解IL 1 和IL 18前体成为具有活性的IL 1 和IL 18 IL 1 和IL 18能募集 激活其他免疫细胞 诱导其它炎症细胞因子 如IL 6 趋化因子 黏附分子等的合成 放大局部和全身炎症反应 细胞死亡类型 细胞焦亡 细胞焦亡的分子机制 Caspase 1激活与调节 Caspase 1以无活性的酶原形式存在于胞质中Casepase 1通过自剪接激活激活炎性小体调节caspase 1活性 细胞受到病原体攻击或者其他危险信号刺激可形成炎性小体 炎性小体可招募pro caspase 1 Caspase 1激活与调节 炎性小体 炎性小体 Inflammasome 是由多种蛋白质组成的复合体一般含有 含CARD的凋亡相关斑点样蛋白 apoptosis associatedspeck likeproteincontainingCARD ASC caspase蛋白酶及病原识别受体 Pathogenrecognitionreceptors PRRs 病原识别受体PRRs参与构成炎性小体 Caspase 1激活与调节 炎性小体 病原识别受体的构成及细胞分布 Toll样受体 Toll likereceptors TLRs 位于包膜和核内体 主要识别LPS 核酸 肽聚糖 细菌鞭毛和真菌细胞壁的组件 活化后促进I型干扰素和炎性细胞因子表达核苷酸寡聚化域样受体 NOD likereceptors NLR 位于胞浆中 主要识别病毒 细菌成分 毒素及一些晶体结构维A酸诱导基因 样受体 RIG I likereceptors RLR 位于胞浆中 主要识别细胞质RNA黑色素缺乏因子 2样受体 AIM 2 likereceptors ALR AIM 2和IFI 6 位于胞浆和细胞核中 主要通过PYD或HIN200识别dsDNA 炎性小体分类NLR家族 NLRP1 NLRP3 NLRP6 NLRP12 NLRC4RIG I家族 RIG IALR家族 AIM 2和IFI 6 Caspase 1激活与调节 炎性小体 炎性小体通过病原识别受体识别不同刺激 炎性小体识别外来刺激之后 可通过其ASC结构招募pro caspase 1Caspase 1通过自剪接激活 激活后可启动焦亡级联反应 并可裂解IL 1 前体和将IL 18前体成为具有活性的IL 1 和IL 18 Caspase 1激活与调节 炎性小体 NLRC4 CASPASE 1 CARD CARDNLRP3 ASC CASPASE 1 Pyrin Pyrin CARDAIM2 ASC CASPASE 1 HIN200 Pyrin CARD Caspase 1激活与调节 炎性小体 焦亡是重要的先天免疫因素 能够清除胞内病原体细胞崩解 入侵病原暴露于胞外环境 被中性粒细胞吞噬吸收后通过ROS信号途径清除破坏了病原菌赖以生存繁殖的微环境 清除受感染的细胞 焦亡在细菌感染疾病中的作用 焦亡在HIV感染中的作用 GiladDoitshd等体外培养人扁桃体组织 结果显示 95 死亡细胞不是有效感染细胞 这些 旁观者 的死亡是由HIV流产感染造成的GiladDoitshd进一步研究认为通过caspase 3介导的凋亡途径死亡的细胞只占很小一部分 大多数是通过caspase 1介导的细胞焦亡途径死亡GiladDoitshd进一步研究认为DNA识别受体IFI16识别非完全逆转录产物启动了焦亡程序 焦亡在HIV感染中的作用 小结 细胞程序性死亡 PCD 是个体生长发育及维持组织稳态的必要组成部分Pyroptosis和apotosis都属于细胞程序性死亡