COPD相关研究--Susie

信必可COPD 仅供医药专业人士参考 详细使用方法请参考信必可产品说明书RE 1302 SY 00352014年1月 目录 Szafranski和Calverley研究SPEED研究CLIMB研究CODEX研究PACO研究COPD肺炎 Szafranski研究和Calverley研究 信必可都保在COPD治疗中的价值两个为期12个月的安慰剂对照研究 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 研究目的与研究终点 主要研究目的 有效性主要研究终点需要医学干预的急性加重第一秒用力呼气容积 FEV1 次要研究终点健康相关生活质量 HRQL 肺活量 VC 日记卡上的数据 包括COPD症状 夜间憋醒 呼气峰流速 PEF 缓解药物使用以及轻度急性加重a次要研究目的 安全性 a仅需要增加缓解药物的使用 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 研究设计 筛选期 随机 3 月 12 治疗 布地奈德 福莫特罗 信必可都保 2x160 4 5 gbid 所有患者接受特布他林 博利康尼都保 0 5mg作为缓解药物 布地奈德 普米克都保 2x200 gbid 福莫特罗 奥克斯都保 2x4 5 gbid 安慰剂 0 5 0 1 2 6 9 1 2 3 4 5 6 7 8 访视 停止预防性用药 Szafranski 或 口服强的松龙30mgqd 福莫特罗2x4 5 gbid Calverley 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 FEV1 A B C 0 2周 时间 安慰剂 治疗增强 a在2周的筛选期前 患者接受规律的处方用药 2周a 0 时间 治疗撤退 A B C 安慰剂 FEV1 两个研究存在的差异以及筛选期治疗的预期效果 停药Szafranski 治疗增强Calverley SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 主要入选标准 年龄 40岁 COPD GOLDIII IV级 a病史 2年吸烟史 10包年使用支气管扩张剂前的FEV1 VC 70 使用支气管扩张剂前的FEV1 50 正常预计值在筛选期中至少有7天的症状评分 2分 Szafranski 有记录的使用吸入支气管扩张剂作为缓解药物入组前2 12个月有 1次需要医学干预的COPD急性加重 a慢性阻塞性肺病全球倡议 GOLD 美国国立卫生研究院 NIH 2001 2003修订 NIH出版号 2701 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 有效性评估 1 主要研究终点 需要医学干预的急性加重至首次急性加重时间 以风险率HR表示 Calverley 平均急性加重次数 每年每人 Szafranski FEV1临床访视时测定的平均值 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 有效性评估 2 次要研究终点 需要医学干预的急性加重急性加重次数 Calverley 与急性加重相关的口服激素治疗HRQL使用圣乔治呼吸问卷 SGRQ 进行评定临床访视时测定的VC值 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 有效性评估 3 次要研究终点 日记卡中记录的数据早晨及晚间的PEFCOPD症状评分气短咳嗽胸闷夜间憋醒缓解药物使用轻度急性加重a a仅需要增加缓解药物使用 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 急性加重定义 需要医学干预由于呼吸系统症状 需要使用口服糖皮质激素和 或抗生素和 或住院轻度每天缓解药物的吸入次数比筛选期的平均吸入次数增加 4次 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 患者基线特征 1 75 79 男性 39 10 240 44 10 210 平均吸烟包年数 范围 34 66 34 66 吸烟史目前 过去吸烟者占患者的百分比 48 840 26 850 使用吸入皮质激素的患者百分比 平均日使用剂量 g 6 5 诊断后的中位病程 年 64 41 86 64 40 92 平均年龄 岁 范围 1022 812 随机患者的例数 Calverley Szafranski SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 患者基线特征 2 43 5 42 5 平均FEV1 VC 28 30 0 99 0 99 肺功能平均FEV1 L 6 0 6 0 平均可逆性 占正常预计值的百分比 36 1 36 1 平均FEV1 占正常预计值的百分比 Calverley Szafranski 可逆性 15 且 200mL的患者所占的百分比 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 患者流程图 随机患者812人 信必可组208人 布地奈德组198人 福莫特罗组201人 安慰剂组205人 退出研究59人 COPD急性加重20人 退出研究62人 COPD急性加重23人 退出研究64人 COPD急性加重29人 退出研究90人 COPD急性加重43人 信必可组149人 布地奈德组136人 福莫特罗组137人 安慰剂组115人 完成研究537人 Szafranski 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 患者流程图 随机患者1022人 信必可组254人 布地奈德组257人 福莫特罗组255人 安慰剂组256人 退出研究74人 COPD急性加重28人 退出研究102人 COPD急性加重46人 退出研究111人 COPD急性加重59人 退出研究106人 COPD急性加重60人 信必可组180人 布地奈德组155人 福莫特罗组144人 安慰剂组150人 完成研究629人 Calverley 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 退出患者的Kaplan Meier曲线 Szafranski 未退出患者的比例 p 0 001信必可与安慰剂比 p 0 01福莫特罗与安慰剂比 p 0 05布地奈德与安慰剂比 随机后的时间 月 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Calverley p 0 037信必可与布地奈德比 p 0 001信必可与福莫特罗比 p 0 001信必可与安慰剂比 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 随机后的时间 月 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 0 0 信必可延缓至首次需要医学干预的急性加重的时间 至首次急性加重的中位天数 Calverley 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 至首次需要医学干预的急性加重的时间Kaplan Meier曲线 p 0 05信必可与其他各组比 研究时间 天 信必可 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 0 40 80 120 160 200 240 280 320 360 400 研究期间病情无急性加重的患者比例 Calverley 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可降低首次需医学干预的急性加重风险 Calverley 信必可 布地奈德 福莫特罗 0 65 0 70 0 75 0 80 0 85 0 90 0 95 1 00 1 05 0 715 0 925 1 015 至首次急性加重时间的风险比 与安慰剂相比 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可降低首次需医学干预的急性加重风险 信必可 布地奈德 福莫特罗 35 30 25 20 15 10 5 0 5 28 5 7 5 1 5 Calverley 至首次急性加重时间的风险比 与安慰剂比 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可减少需医学干预的急性加重次数 平均急性加重次数 人 年 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 1 4 1 6 1 8 1 9 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 1 4 1 6 1 8 1 9 Calverley Szafranski 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可减少需医学干预的急性加重次数 3 信必可 布地奈德 福莫特罗 p 0 05与安慰剂比 30 25 20 15 10 5 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 15 2 p 0 043信必可与福莫特罗比 24 24 12 30 25 20 15 10 5 p 0 015信必可与福莫特罗比 p 0 05与安慰剂比 Calverley Szafranski 5 与安慰剂比较的急性加重减少 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 0 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可减少口服激素使用 42 14 13 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 Calverley 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 p 0 05与安慰剂比 29 26 18 Szafranski 至首次口服激素时间的风险比 与安慰剂比较 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可减少需口服激素治疗的事件数 45 23 20 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 p 0 012信必可与福莫特罗比 p 0 001 p 0 05与安慰剂比 p 0 020信必可与布地奈德比 Calverley 与安慰剂比 需口服激素治疗的事件数的降低率 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 31 29 3 p 0 05与安慰剂比 p 0 039信必可与福莫特罗比 Szafranski 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可减少口服激素使用天数 Szafranski Calverley p 0 02与安慰剂比 p 0 001与安慰剂比 p 0 022信必可与布地奈德比 p 0 007信必可与福莫特罗比 0 2 4 6 8 10 12 14 口服激素的平均使用天数 人 年 信必可 n 177 布地奈德 n 182 福莫特罗 n 175 安慰剂 n 165 8 24 8 04 0 2 4 6 8 10 12 14 11 22 12 17 信必可 n 177 布地奈德 n 182 福莫特罗 n 175 安慰剂 n 165 6 52 9 06 9 69 11 08 口服激素的平均使用天数 人 年 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 信必可减少轻度急性加重发生率 70 70 60 50 40 30 20 10 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 62 41 55 60 50 40 30 20 10 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 4 32 45 Calverley Szafranski a仅增加缓解药物的使用 与安慰剂比 轻度急性加重a发生率的变化 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 临床访视时测定的FEV1改善 p 0 001信必可与安慰剂和布地奈德比 p 0 001福莫特罗与安慰剂比 p 0 005布地奈德与安慰剂比 p 0 001信必可与安慰剂和布地奈德比 p 0 002信必可与福莫特罗比 p 0 001福莫特罗与安慰剂比 FEV1与基线值比较的平均值 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 90 95 100 105 110 115 随机后时间 月 Szafranski 0 5 随机后时间 月 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 104 信必可 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 Calverley 0 5 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 0 0 信必可改善晨间PEF p 0 001与安慰剂比 p 0 05与安慰剂比 p 0 001信必可与布地奈德比 信必可与福莫特罗比 p 0 001与安慰剂比 p 0 001信必可与布地奈德比 p 0 007信必可与福莫特罗比 晨间PEF相对于基线的改变值 L min 随机后时间 月 5 0 5 10 15 20 25 30 0 2 4 6 8 10 12 1 3 5 7 11 9 随机后时间 月 信必可 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 20 15 5 0 5 0 2 4 6 8 10 12 7 9 11 1 3 5 25 Calverley Szafranski 10 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可改善晚间PEF 晚间PEF相对于基线的改变值 L min 5 0 5 10 15 20 25 30 0 2 4 6 8 10 12 7 9 11 1 3 5 随机后时间 月 随机后时间 月 信必可 布地奈德 福莫特罗 安慰剂 20 15 10 5 5 0 2 4 6 8 10 12 7 9 11 1 3 5 0 25 Calverley Szafranski 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可改善HRQL SGRQ总分 7 5 p 0 001信必可与布地奈德比 p 0 014信必可与福莫特罗比 临床上与患者有关的重要差异 8 7 6 5 4 3 2 1 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 3 9 1 9 3 5 p 0 01与安慰剂比 p 0 05与安慰剂比 信必可 布地奈德 福莫特罗 p 0 01与安慰剂比 p 0 05与安慰剂比 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3 0 4 1 p 0 001与安慰剂比 Calverley Szafranski 与安慰剂比 SGRQ总分的平均变化值 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可改善HRQL SGRQ总分 12 随机后时间 月 Szafranski 安慰剂 布地奈德 福莫特罗 Calverley 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 SGRQ总分的平均变化值 4 3 2 1 0 0 5 0 2 4 6 8 10 改善 5 随机后时间 月 3 1 1 3 4 6 0 2 5 0 2 4 6 8 10 12 0 5 6 2 从基线到治疗结束SGRQ总分改变 4分的患者 安慰剂 福莫特罗 布地奈德 信必可 治疗 59 27 7 95 44 6 Calverley 改善n 恶化n 60 28 0 63 30 0 62 29 2 89 41 6 85 40 5 109 51 4 49 26 9 83 45 6 Szafranski 改善n 恶化n 75 42 1 61 34 3 75 42 9 58 33 1 67 39 9 65 38 7 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可减少总症状评分 0 16 p 0 001与安慰剂比 p 0 001与安慰剂比 p 0 01与安慰剂比 p 0 001信必可与布地奈德比 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 0 77 0 07 0 50 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 0 56 0 30 0 54 Calverley Szafranski 平均症状评分 与安慰剂比 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 信必可增加无夜间憋醒天数 p 0 001与安慰剂比 p 0 033信必可与布地奈德比 p 0 001与安慰剂比 p 0 034信必可与福莫特罗比 p 0 003信必可与布地奈德比 与筛选期相比的平均差异 与安慰剂比 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 信必可 布地奈德 福莫特罗 9 2 3 7 3 7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 信必可 布地奈德 福莫特罗 14 3 4 7 10 3 Calverley Szafranski SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 信必可降低缓解药物使用量 每天缓解药物使用量与筛选期比的平均差异 与安慰剂比 p 0 032信必可与福莫特罗比 1 5 1 0 5 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 p 0 001与安慰剂 1 3 0 6 1 2 1 5 1 0 5 0 信必可 布地奈德 福莫特罗 0 8 0 4 0 0 p 0 001信必可与布地奈德比 p 0 001与安慰剂比 p 0 01与安慰剂比 p 0 001信必可与布地奈德比 Calverley Szafranski 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 COPD患者能很好地耐受信必可治疗 安慰剂 福莫特罗 布地奈德 信必可 安慰剂 福莫特罗 布地奈德 信必可 11 4 20 8 21 8 20 8 17 8 12 6 13 7 16 8 除COPD急性加重外的DAE数 60 23 59 23 46 18 28 11 43 21 29 14 23 12 20 10 因COPD急性加重导致的DAE数 52 20 74 29 61 24 48 19 42 20 39 19 35 18 46 22 发生SAE的患者例数 1 1 1 5 1 4 0 9 0 9 0 7 0 7 0 8 SAE数 1000个治疗日 66 85 88 65 37 37 35 43 除死亡外的SAE数 5 13 6 5 9 6 5 6 死亡例数 256 255 257 254 205 201 198 208 患者例数 Calverley Szafranski SAE 严重不良事件 DAE 由于不良事件导致退出研究 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 结论 信必可优于布地奈德 福莫特罗和安慰剂治疗 急性加重 布地奈德 Calverley Safranski 福莫特罗 Safranski Calverley 安慰剂 Safranski Calverley a仅需要增加缓解药物的使用 注 奥克斯在中国尚无COPD治疗适应症 SzafranskiW etal EurRespirJ2003 21 74 81CalverleyPM etal EurRespirJ2003 22 912 919 SPEED研究 信必可与沙美特罗 氟替卡松对COPD患者肺功能及晨间活动的影响 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 研究目的 对适合ICS LABA联合治疗的COPD患者 比较信必可320 9 g每天两次与沙美特罗 氟替卡松50 500 g每天两次在以下方面的疗效 总体临床疗效晨间症状和活动耐受性 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 147 157 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 研究设计 入组 n 706随机 n 442 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 主要研究终点 晨间给药后5分钟呼气峰流速 PEF 家中使用PIKo电子峰流速仪测定 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 次要研究终点 晨间给药前及给药后5分钟及15分钟PEF和FEV1 家中使用PIKo电子峰流速仪测定 给药前和给药后5分钟和60分钟的FEV1 给药前和给药后60分钟的用力肺活量 FVC 和深吸气量 IC 临床访视时肺功能测定 全球胸部症状问卷 GCSQ GlobalChestSymptomsQuestionnaire 和晨间日常活动能力 CDLM CapacityofDailyLivingduringtheMorning 问卷临床COPD问卷 CCQ 和圣 乔治呼吸问卷SGRQ C耐受性 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 主要入选 排除标准 主要入选标准年龄 40岁具有COPD症状 临床诊断COPD至少2年目前或以前吸烟 吸烟史 10包年吸入支气管扩张剂前FEV1 50 预计值吸入支气管扩张剂前FEV1 VC 70 主要排除标准目前存在呼吸道感染40岁之前有哮喘或季节性变应性鼻炎史访视2之前的4周内使用全身糖皮质激素或急性加重访视2之前的2周内吸入糖皮质激素服用非心脏选择性 受体阻断剂规律氧疗 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 研究结果患者特征 患者基线特征 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 患者入组前的药物使用情况 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 单一制剂或复合制剂除特别注明外 数据均以平均值 范围 表示 研究结果晨间肺功能 整个研究期平均晨间PEF 于晨间吸入药物后5分钟测定 P 0 603 0 135 140 145 150 155 160 筛选期 洗脱期 治疗周 PEF L min PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 晨间测定的FEV1 P 0 090 P 0 05 FEV1 L 0 0 85 0 90 0 95 1 00 1 05 1 10 筛选期 洗脱期 吸入药物后5分钟 吸入药物后15分钟 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 起效速度 晨间吸入药物后PEF和FEV1的增加 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 起效速度 在临床访视时吸入首剂药物后FEV1的增加 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 研究结果晨间症状和活动 治疗后晨间症状的改善 采用方差分析 经校正周期和基线后得出的相对于治疗前的变化均值 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 采用方差分析 对治疗顺序进行校正 与筛选期比 CDLM问卷评分的变化 0 0 05 0 10 0 15 0 20 0 25 0 30 总分 自己洗漱 自己擦干 穿衣 吃早餐 用药后短时间内家里走动 信必可320 9 gbid 沙美特罗 氟替卡松50 500 gbid 晨间活动改善 CDLM 晨间日常活动能力 晨间晚些时候的家里走动 PartridgeMR etal TherAdvRespirDis2009 3 4 1 11 临床COPD问卷 采用方差分析 对治疗顺序进行校正 不同治疗对CCQ问卷中各种参数的影响 Dataonfile 研究结果不良事件总结 不良事件总结 有多次相同不良事件的患者在进行此类不良事件统计时只计数一次 由于不良事件导致的发药 研究中断 对每个病人每类不良事件来说 具有相同优先项的多次事件只计数一次 由研究者进行评估 Dataonfile 研究结果总结 治疗期平均用药后5分钟PEF无显著差异信必可治疗使晨间吸入药物后15分钟测定的FEV1显著增加信必可治疗的起效时间快于沙美特罗 氟替卡松 吸入药物后5和15分钟 与吸药前比 PEF和FEV1改善更显著信必可在改善患者晨间活动方面优于沙美特罗 氟替卡松 CLIMB研究 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 布地奈德 福莫特罗联合噻托溴铵治疗COPD患者的有效性和安全性 概要 研究背景研究目的研究方法研究结果主要研究终点 给药前FEV1 其它肺功能晨间症状控制急性加重和总体控制其它分析安全性和耐受性研究结论 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 研究背景 COPD已经成为人类健康第五大杀手 预测到2020年会成为三大致死疾病之一1噻托溴铵和福莫特罗是两种作用机制不同的长效支气管扩张剂 LABA ICS LABA联合噻托溴铵可以增加疗效2CLIMB研究是第一个观察噻托溴铵联合信必可治疗COPD临床疗效的研究3 1 LungStatsandFacts COPD BritishLungFounda噻托溴铵n20092 AaronSD etal AnnInternMed2007 146 545 5553 WelteTetal AmJRespirCrit CareMed2009 180 741 750 研究目的 研究目的评价信必可320 9 gbid联合噻托溴铵18 gqd与噻托溴铵18 gqd单独使用相比在COPD治疗上的临床总体疗效 晨间症状和活动 急性加重以及安全性 主要研究终点通过从随机入组到研究观察结束的3次访视中 第1 6和12周 肺功能的测定 比较两组间晨间用药前FEV1改善情况 次要研究终点晨间用药前后肺功能的测定 用药前FVC和IC 用药后FEV1 FVC和IC 晨间PEFGSSQSGRQ C CDLM问卷COPD症状问卷缓解药使用急性加重分析耐受性 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 信必可320 9 g在中国大陆尚未获批 CLIMB研究设计为期12周随机 双盲 对照研究 噻托溴铵18 gqd 信必可320 9 gbid n 329 噻托溴铵18 gqd 安慰剂 n 331 噻托溴铵18 gqd 入组 筛选期 治疗期 随机分组 第一次访视前停止ICS 特布他林0 5mg 次作为缓解药物 访视 1 2 3 4 5 6 研究周 2 2 0 1 6 12 第二次访视前停止LABA WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 主要入选标准 年龄 40岁 临床诊断为COPD并且症状持续至少两年 在第2次访视前12个月内至少有一次需要口服激素和 或抗生素治疗的急性加重 目前或之既往 10包 年吸烟史 支气管扩张前FEV1 50 预计值支气管扩张前FEV1 VC 70 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 主要排除标准 过敏性鼻炎史和 或40岁前有哮喘史在筛选期或者在访视2前4周内有COPD急性加重随机入组前6周内使用过全身激素和 或入组前4周内使用过ICS有明显的或者不稳定的缺血性心脏病 心律失常 心肌病 心力衰竭 肾衰竭 未控制的高血压或任何心血管相关的疾病 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 患者基线特征 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 研究结果 肺功能 主要研究终点信必可联合噻托溴铵对给药前FEV1改善更显著 B 研究周 给药前FEV1 L 3 0 3 6 9 12 15 研究周 3 0 3 6 9 12 15 A 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 p 0 001信必可 噻托溴铵vs安慰剂 噻托溴铵 改变值 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 1 16 1 14 1 12 1 10 1 08 1 06 1 04 1 02 0 6 4 2 2 4 6 0 信必可联合噻托溴铵和单用噻托溴铵相比给药前后FEV1改善更显著 研究周 晨间平均FEV1 mL 变化值信必可 噻托溴铵vs安慰剂 噻托溴铵 250 200 150 100 50 0 1 12 A 家中测定 1 12 250 200 150 100 50 0 FEV1 mL 平均变化值 信必可 噻托溴铵vs安慰剂 噻托溴铵 B 临床测定 用药前 用药后5分钟 用药后15分钟 用药后60分钟 p 0 001信必可 噻托溴铵vis安慰剂 噻托溴铵 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 研究周 信必可 噻托溴铵与单用噻托溴铵相比给药前后FEV1 FVC和IC改善更显著 IC 12 噻托溴铵 信必可vs单用噻托溴铵提高的百分比 p 0 001 用药前 用药后5分钟 用药后60分钟 10 8 6 4 2 0 p 0 001 p 0 021 p 0 020 p 0 001 N A FVC FEV1 p值 噻托溴铵 信必可vs噻托溴铵 安慰剂 p 0 001 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 研究结果 晨间症状控制 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比晨间给药后起效更快 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 用药后时间 分钟 p 0 001信必可 噻托溴铵vs噻托溴铵 安慰剂PEF和FEV1在家中床旁测定 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 晨间PEF L min 162 1 4 9 14 19 190 186 182 178 174 170 166 158 154 150 0 1 4 9 14 19 改变值 0 22 0 18 0 14 0 10 0 06 0 02 0 06 0 10 0 02 0 00 1 4 9 14 19 改变值 22 18 14 10 6 2 2 6 0 1 4 9 14 19 晨间FEV1 L 1 30 1 26 1 22 1 18 1 14 1 10 1 06 1 02 0 98 0 94 0 00 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 Q1 Q2 Q1 Q2 均值 Q1 Q2 Q1 Q2 均值 Q1 Q2 Q1 Q2 均值 用药前晨间症状 用药5分钟后晨间症状 用药15分钟后晨间症状 p 0 006 p 0 001 p 0 051 p 0 011 p 0 005 p 0 042 p 0 001 p 0 001 p 0 014 Q1 气促Q2 胸闷 研究最后一周和筛选期相比平均变化值 晨间症状评分采用GCSQp值 信必可 噻托溴铵vs安慰剂 噻托溴铵 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比减少气促和胸闷症状更显著 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 治疗第一周和研究随机入组时的数据比较 n治疗最后一周和随机入组时数据比较 0 35 0 30 0 20 0 15 0 10 0 05 0 CDLM总体评分自基线期改变值评分 0 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 p 0 027 p 0 001 Weeks 0 25 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比改善了总体晨间活动评分 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 研究结果 急性加重和总体控制 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比急性加重降低了62 Cox 风险比 0 38 95 CI0 25 0 57 p 0 001 0 4 0 2 0 1 0 0 平均急性加重次数 患者 0 15 30 45 60 75 90 0 3 随机分组后天数 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比住院 急诊发生率降低65 住院 急诊事件 患者 0 4 0 2 0 1 0 0 0 15 30 45 60 75 90 0 3 随机分组后天数 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 Kaplan Meier 比值比 0 35 95 CI0 16 0 78 p 0 011 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比显著提高患者生活质量 研究最后一次访视和基线期相比 生活质量提高 63 62 61 60 59 58 57 3 0 3 6 9 12 15 研究周 SGRQ总分 SGRQ C总体评分 平均SCRQ C评分改变值 3 8 1 5 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 0 6 5 4 3 2 1 0 p 0 001 p 0 001 p 0 001 p 0 001 0 130 0 135 0 140 0 145 0 150 0 155 0 160 0 165 气促 胸闷 咳嗽 夜间憋醒 症状评分平均改变值 p值 信必可 噻托溴铵vs安慰剂 噻托溴铵 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比可以显著降低COPD症状评分 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 0 研究结果 其它分析 0 130 0 135 0 140 0 145 0 150 0 155 0 160 0 165 筛选期 第12周 筛选期 夜间 缓解药平均吸入次数 白天 第12周 在筛选期和研究最后一周缓解药使用比较 p 0 001 缓解药使用改变值在两组间有显著性差异 信必可 噻托溴铵vs安慰剂 噻托溴铵 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比显著减少缓解药使用 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 0 信必可联合噻托溴铵与单用噻托溴铵相比使用抗生素治疗更少 0 5 10 15 20 COPD急性加重 COPD相关 其它 患者 信必可 噻托溴铵 安慰剂 噻托溴铵 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 两组患者对药物均有良好的耐受性 总体不良事件发生率在两组间没有差异 各种不良事件的发生率所有不良事件致死性不良事件其它严重不良事件因为不良事件退出研究其它明显的不良事件 信必可 噻托溴铵81 25 1 0 5 9 3 8 2 0 噻托溴铵 安慰剂82 25 014 4 10 3 0 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 CLIMB研究结论 不论在临床还是家中 信必可联合噻托溴铵和单用噻托溴铵相比均能快速持久地改善患者肺功能 信必可联合噻托溴铵能够更好地改善患者晨间状况包括 快速改善晨间FEV1改善晨间活动改善晨间症状减少晨间缓解药的使用次数信必可联合噻托溴铵治疗COPD急性加重的未来风险显著降低 WelteTetal AmJRespirCritCareMed2009 180 741 750 词汇简表 词汇简表 CDLM CapacityofDailyLivingduringtheMorningquestionnaireCOPDsymptomcontrol theimpactonbreathing cough chesttightnessandnight timeawakeningsduetoCOPDsymptomswasrecordedGCSQ globalchestsymptomsquestionnaire breathlessnessandchesttightness SGRQ C StGeorge sRespiratoryQuestionnaireforCOPDpatients CODEX研究 信必可在提高COPD患者活动耐力方面的疗效 WorthH etal RespirMedi2010 104 1450 1459 CODEX研究背景 在COPD患者中ICS联合LABA与两种成分单用相比在减少急性加重 提高肺功能和生活质量方面更有效1中度COPD患者几乎每天都会遇到气促和活动耐力不断丧失的问题 尤其在晨间2福莫特罗和沙美特罗以及噻托溴铵相比有快速起效的作用3 4 并且可以显著提高COPD患者活动耐力5 6研究发现信必可可以和福莫特罗一样快速起效7 同时能够快速持久改善深吸气量 IC 8信必可在改善COPD活动耐力方面还没有相关研究报道 1 Calverley PMetal EurRespirJ2003 22 912 919 2 PartridgeMR etal Thorax2008 63 SupplVII A74 3 DiMarcoF etal RespirMed2006 100 1925 1932 4 RichterK etal Respiration2006 73 414 419 5 FusoL etal CurrTherRes2003 64 317 326 6 NederJA etal RespirMed2007 101 2056 2064 7 CazzolaM etal PulmPharmacolTher2004 17 121 125 8 LindbergA etal Respirology2007 12 732 739 WorthH etal RespirMedi2010 104 1450 1459 CODEX研究目的 在COPD患者中 比较信必可320 9 gbid和福莫特罗9 gbid以及安慰剂分别在以下方面的临床疗效 活动耐受时间 E